Тебентафусп

Тебентафусп перенаправляет Т-клетки против увеальной меланомы. Это растворимый белок, построенный на основе Т-клеточного рецептора: один его конец связывает пептид gp100 (белок, в большом количестве экспрессируемый клетками меланомы), представленный молекулой HLA-A*02:01 на поверхности опухоли, а другой конец связывает CD3 на Т-клетках. Поскольку действие препарата зависит от представления молекулой HLA-A*02:01, он действует только у пациентов, имеющих этот тип HLA.

Механизм действия

• Нацеливающий домен: конец Т-клеточного рецептора с высоким сродством связывает пептид gp100, представленный молекулой HLA-A*02:01 на поверхности клеток увеальной меланомы.
• Эффекторный домен: фрагмент анти-CD3-антитела связывает CD3 на поликлональных Т-клетках. Его сродство ниже, поэтому Т-клетки не стимулируются, пока тебентафусп не обнаружит gp100 на опухолевой клетке.
• Иммунологический синапс: связывание с опухолевой клеткой и с Т-клеткой формирует иммунологический синапс, который перенаправляет и активирует поликлональные Т-клетки независимо от специфичности их собственного рецептора. Активированные Т-клетки высвобождают воспалительные цитокины и цитолитические белки, которые непосредственно лизируют опухолевые клетки.
• gp100 в нормальных тканях: gp100 в большом количестве экспрессируется в клетках меланомы и слабо — в нормальных меланоцитах. В SmPC острые кожные реакции связывают с экспрессией gp100 в нормальных меланоцитах кожи.
• Фармакодинамические эффекты: количество лимфоцитов временно снижается, без клинического значения, на следующий день после каждой из первых трёх доз и возвращается к исходному уровню до введения последующих доз. Провоспалительные цитокины и хемокины временно повышаются после первых трёх доз, достигая максимума через 8–24 часа после лечения и возвращаясь к исходному уровню до введения последующих доз.

Фармакокинетика

• Всасывание и экспозиция: вводится внутривенно. Фармакокинетика, по-видимому, линейна и пропорциональна дозе в диапазоне от 20 до 68 мкг. После еженедельных инфузий при метастатической увеальной меланоме максимальные концентрации 4,2–13,7 нг/мл достигались в конце инфузии (0,5 часа), а при еженедельном введении целевых доз кумуляции не наблюдалось.
• Распределение: тебентафусп не распределяется широко; его объём распределения (5,25 л) сопоставим с объёмом крови.
• Метаболизм: путь метаболизма не изучен; как и другие белковые лекарственные средства, он, как ожидается, расщепляется до малых пептидов и аминокислот.
• Выведение: выведение изучено не полностью. Его размер близок к порогу клубочковой фильтрации, поэтому небольшие количества могут выводиться с мочой. Терминальный период полувыведения составляет от 6 до 8 часов.
• Особые группы пациентов: масса тела (43–163 кг), пол, раса и возраст (23–91 год) не оказывают значимого влияния на клиренс. Формальных исследований при нарушении функции почек или печени не проводилось. Лёгкое и умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина 30–89 мл/мин) не влияло на безопасность и эффективность, данные при умеренном нарушении ограничены (менее 5 % пациентов), а сведений о тяжёлом нарушении (менее 30 мл/мин) нет. Повышенные АЛТ или АСТ исходно или на фоне лечения не влияли на фармакокинетику.

• Увеальная меланома: в качестве монотерапии у взрослых пациентов, положительных по человеческому лейкоцитарному антигену (HLA)-A*02:01, с неоперабельной или метастатической увеальной меланомой. Генотип HLA-A*02:01 пациента должен быть определён валидированным тестом генотипирования HLA.

• Гиперчувствительность к тебентафуспу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные по безопасности получены у 378 пациентов с метастатической увеальной меланомой в двух клинических исследованиях (IMCgp100-102 и IMCgp100-202), получавших рекомендуемую схему. Наиболее частыми реакциями были синдром высвобождения цитокинов (88 %), сыпь (85 %), лихорадка (79 %), зуд (72 %), утомляемость (66 %), тошнота (56 %), озноб (55 %), боль в животе (49 %), отёки (49 %), гипо-/гиперпигментация (48 %), артериальная гипотензия (43 %), сухость кожи (35 %), рвота (34 %) и головная боль (32 %). Нежелательные реакции привели к окончательному прекращению лечения у 4 % пациентов, чаще всего из-за синдрома высвобождения цитокинов.

Очень частые (≥1/10): синдром высвобождения цитокинов; снижение аппетита, гипомагниемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипокалиемия; бессонница; головная боль, головокружение, парестезия; тахикардия; артериальная гипотензия, приливы, артериальная гипертензия; кашель, одышка; тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор, диспепсия; сыпь, зуд, сухость кожи, гипо-/гиперпигментация (включая витилиго и изменения цвета кожи или волос), эритема; артралгия, боль в спине, миалгия, боль в конечности; лихорадка, утомляемость (включая астению), озноб, отёки (включая отёк века, периорбитальный отёк и отёк лица), гриппоподобное заболевание; повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня липазы, анемия, снижение числа лимфоцитов, снижение уровня фосфата в крови, повышение уровня креатинина в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): назофарингит; тревога; нарушение вкуса; аритмия, фибрилляция предсердий; боль в ротоглотке, гипоксия; алопеция, ночная потливость; мышечные спазмы; повышение уровня амилазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение числа лейкоцитов, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня глюкозы в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): синдром лизиса опухоли; стенокардия, сердечная недостаточность; удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Некоторые явления, такие как головная боль, тахикардия, артериальная гипотензия, гипоксия, тошнота, рвота, лихорадка и озноб, могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов или регистрироваться изолированно. Острые кожные реакции и сердечные явления (синусовая тахикардия, аритмия, удлинение интервала QT) — другие важные реакции (см. Особые указания).

Формальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

• Субстраты CYP450: начало терапии тебентафуспом вызывает временное высвобождение цитокинов, которое может подавлять ферменты CYP450. Наибольший риск существует в течение первых 24 часов после каждой из первых трёх доз у пациентов, принимающих субстраты CYP450, особенно с узким терапевтическим индексом. За такими пациентами следует наблюдать для выявления токсичности (например, при приёме варфарина) или контролировать концентрации лекарственного средства (например, циклоспорина), а дозу сопутствующего препарата корректировать по мере необходимости.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: тебентафусп следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих лекарственные препараты, о которых известно, что они удлиняют интервал QT (см. Особые указания).
• Системные кортикостероиды: у пациентов с надпочечниковой недостаточностью, получающих поддерживающую терапию кортикостероидами, следует рассмотреть коррекцию дозы кортикостероида для снижения риска артериальной гипотензии.

Препарат Kimmtrak применяют под руководством и наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых препаратов и готового купировать синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) в условиях, где немедленно доступно полное реанимационное оборудование. Рекомендуется госпитализация как минимум на время первых трёх инфузий. Генотип HLA-A*02:01 пациента необходимо определить валидированным тестом генотипирования HLA до начала лечения.

Рекомендуемая доза

• Ступенчатое повышение дозы: 20 мкг в день 1, 30 мкг в день 8 и 68 мкг в день 15, затем 68 мкг один раз в неделю.
• Продолжительность: пока пациент получает клиническую пользу и нет неприемлемой токсичности.
• Инфузия: концентрат разводят в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %), содержащем человеческий альбумин, и вводят внутривенно в течение 15–20 минут. Каждый флакон предназначен для однократного применения, флакон нельзя встряхивать. Инструкции по разведению приведены в разделе 6.6 SmPC.
• Премедикация: перед началом инфузии вводят внутривенные жидкости — в соответствии с клинической оценкой и объёмным статусом пациента, — чтобы снизить риск артериальной гипотензии, связанной с СВЦ. У пациентов с имеющейся надпочечниковой недостаточностью, получающих поддерживающую терапию системными кортикостероидами, следует рассмотреть коррекцию дозы кортикостероида.

Наблюдение после инфузии

• Первые три дозы: вводятся в стационаре с наблюдением в течение ночи для выявления признаков и симптомов СВЦ не менее 16 часов. Жизненно важные показатели проверяют перед введением дозы и не реже чем каждые 4 часа до разрешения симптомов; наблюдение проводят чаще или госпитализацию продлевают, если это клинически показано. Если во время любой из первых трёх инфузий развивается артериальная гипотензия 3-й или 4-й степени, то после следующих трёх инфузий проводят ежечасное наблюдение не менее 4 часов в амбулаторных условиях.
• Последующие дозы: после того как доза 68 мкг переносится (нет артериальной гипотензии 2-й или более высокой степени, требующей медицинского вмешательства), дозы можно вводить в соответствующих амбулаторных условиях с наблюдением не менее 60 минут после каждой инфузии. У пациентов, получающих лечение амбулаторно не менее 3 месяцев без перерывов более 2 недель, наблюдение после инфузии можно сократить до минимума в 30 минут.

Коррекция дозы

Снижение дозы не рекомендуется; для устранения нежелательных реакций введение Kimmtrak приостанавливают или препарат отменяют.

• СВЦ 1-й степени (температура ≥38 °C, без артериальной гипотензии и гипоксии): продолжить лечение с симптоматической поддержкой и наблюдать за возможным нарастанием степени тяжести.
• СВЦ 2-й степени (артериальная гипотензия, отвечающая на введение жидкости, либо потребность в кислороде через низкопоточную носовую канюлю или методом blow-by): продолжить лечение, при необходимости вводить болюсно внутривенные жидкости и кислород. Если артериальная гипотензия и гипоксия не улучшаются в течение 3 часов или СВЦ усиливается, ввести внутривенно кортикостероид в высокой дозе (например, метилпреднизолон 2 мг/кг/сут или эквивалент). При стойком или рецидивирующем СВЦ 2-й степени провести премедикацию кортикостероидом (например, дексаметазон 4 мг или эквивалент) не менее чем за 30 минут до следующей дозы.
• СВЦ 3-й степени (требуется вазопрессор либо кислород высокого потока, лицевая маска или аналогичное): приостановить введение до разрешения СВЦ и его последствий; ввести внутривенно кортикостероид в высокой дозе и при необходимости тоцилизумаб (дозировка по массе тела, см. SmPC). Возобновить введение в той же дозе, без повышения, если СВЦ 3-й степени развился во время начального повышения дозы, и провести премедикацию кортикостероидом (например, дексаметазон 4 мг или эквивалент) не менее чем за 30 минут до следующей дозы.
• СВЦ 4-й степени (несколько вазопрессоров или вентиляция с положительным давлением): окончательно прекратить лечение и ввести внутривенно кортикостероид (например, метилпреднизолон 2 мг/кг/сут или эквивалент).
• Острые кожные реакции 2-й степени: приостановить введение до 1-й степени или исходного уровня; назначить противозудную терапию (например, неседативный антигистаминный препарат длительного действия), местный кортикостероид при симптоматической сыпи, не отвечающей на лечение, и системные стероиды при сохраняющихся симптомах. Возобновить повышение дозы, если текущая доза ниже 68 мкг, или возобновить введение в прежней дозе, если повышение дозы завершено.
• Острые кожные реакции 3-й степени: приостановить введение до 1-й степени или исходного уровня; назначить местные и пероральные кортикостероиды и рассмотреть внутривенный кортикостероид, если пероральные стероиды не помогают. Возобновить введение в той же дозе, без повышения, если реакция 3-й степени развилась во время начального повышения дозы.
• Острые кожные реакции 4-й степени: окончательно прекратить лечение и ввести внутривенно кортикостероид.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы не требуется (65 лет и старше).
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком и умеренном нарушении. Рекомендацию по дозе при тяжёлом нарушении дать нельзя из-за отсутствия фармакокинетических данных, поэтому дозирование следует проводить с осторожностью и тщательным наблюдением.
• Нарушение функции печени: коррекция дозы на основании уровней АЛТ или АСТ не рекомендуется.
• Сердечные заболевания в анамнезе: Kimmtrak не изучался у пациентов со значимыми сердечными заболеваниями в анамнезе; за пациентами с сердечным заболеванием, удлинением интервала QT или факторами риска сердечной недостаточности следует тщательно наблюдать.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данных нет.

Требование к генотипу HLA-A*02:01

Тебентафусп действует только у пациентов, положительных по HLA-A*02:01. У каждого пациента перед лечением необходимо определить генотип HLA-A*02:01 валидированным тестом генотипирования HLA.

Прослеживаемость

Название и номер серии введённого биологического лекарственного препарата следует чётко регистрировать.

Синдром высвобождения цитокинов

У большинства пациентов после инфузий тебентафуспа развивался СВЦ. Чаще всего его диагностировали по лихорадке, затем по артериальной гипотензии и, нечасто, по гипоксии; озноб, тошнота, рвота, утомляемость и головная боль также были частыми. СВЦ ассоциировался с органной дисфункцией, включая дисфункцию печени, почек, поджелудочной железы, сердца и лёгких. Обычно он начинался в день инфузии и разрешался через 2 дня (медиана); повышение температуры, как правило, происходило в течение 8 часов после инфузии. СВЦ привёл к прекращению лечения у 1,2 % пациентов. За пациентами наблюдают не менее 16 часов после первых трёх инфузий в стационаре, при немедленном доступе к лекарственным препаратам и реанимационному оборудованию. При развитии СВЦ незамедлительно начинают поддерживающую терапию (жаропонижающие, внутривенные жидкости, тоцилизумаб или кортикостероиды) и продолжают наблюдение до разрешения. У пациентов с сопутствующими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые, может быть более высокий риск его последствий, а лечение приостанавливают или прекращают в зависимости от продолжительности и тяжести.

Острые кожные реакции

Острые кожные реакции (в основном сыпь, зуд, эритема и кожный отёк) могут быть связаны с механизмом действия и экспрессией gp100 в нормальных меланоцитах. Как правило, они возникали после каждой из первых трёх инфузий и со временем становились менее тяжёлыми и более редкими; большинство разрешалось без системных кортикостероидов и без отдалённых последствий. Их лечат антигистаминными препаратами и местными кортикостероидами, при стойких или тяжёлых симптомах рассматривают системные стероиды; возможна необходимость во временной отсрочке последующих инфузий.

Сердечные заболевания и удлинение интервала QT

Наблюдались синусовая тахикардия и аритмия; за пациентами с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми нарушениями следует тщательно наблюдать. Любого пациента с признаками или симптомами сердечного явления своевременно обследуют и лечат, включая лечение любого лежащего в основе СВЦ. Сообщалось о случаях удлинения интервала QT, поэтому тебентафусп применяют с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или предрасположенностью к нему, а также у принимающих препараты, о которых известно, что они удлиняют интервал QT. Электрокардиограмму выполняют до и после лечения в течение первых 3 недель, далее — по клиническим показаниям. Если QTcF превышает 500 мс или повышается на 60 мс и более по сравнению с исходным уровнем, лечение приостанавливают и устраняют все провоцирующие факторы, включая нарушения электролитного баланса; лечение возобновляют, когда QTcF становится ниже 500 мс или менее чем на 60 мс выше исходного уровня.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция и статус беременности: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 1 недели после последней дозы, а статус беременности следует проверить до начала лечения.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин и исследований репродуктивной функции на животных нет. Тебентафусп не рекомендуется во время беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: сведений о выделении с грудным молоком недостаточно, и риск для ребёнка исключить нельзя, поэтому на время лечения грудное вскармливание следует прекратить.
• Фертильность: исследований фертильности не проводилось; влияние на мужскую и женскую фертильность неизвестно.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на мл, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Тебентафусп не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить и транспортировать в охлаждённом виде при температуре 2–8 °C. Флакон хранить в картонной пачке для защиты от света. Kimmtrak хранят с соблюдением холодовой цепи до разведения; хранение после разведения описано в разделе Срок годности.

Невскрытый флакон: 3 года. С микробиологической точки зрения после вскрытия лекарственный препарат следует сразу развести и ввести. После приготовления раствора для инфузии химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 24 часов при 2–8 °C; с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно, в противном случае время и условия хранения во время использования находятся в ответственности пользователя.

Только по рецепту (Rx), по рецепту врача с ограничениями. Kimmtrak применяют под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых препаратов и способного купировать синдром высвобождения цитокинов при немедленно доступном полном реанимационном оборудовании, и рекомендуется госпитализация как минимум на время первых трёх инфузий. Его применяют только у пациентов, у которых генотип HLA-A*02:01 подтверждён валидированным тестом. Он вводится в виде внутривенной инфузии, поэтому поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с соблюдением холодовой цепи в охлаждённом виде (2–8 °C).