Tebentafusp

Tebentafusp reindirizza i linfociti T contro il melanoma uveale. È una proteina solubile costruita su un recettore dei linfociti T: un’estremità si lega a un peptide di gp100 (una proteina altamente espressa nelle cellule del melanoma) presentato da HLA-A*02:01 sulla superficie del tumore, e l’altra estremità si lega a CD3 sui linfociti T. Poiché dipende dalla presentazione da parte di HLA-A*02:01, agisce solo nei pazienti che portano quel tipo di HLA.

Meccanismo d’azione

• Dominio di targeting: l’estremità del recettore dei linfociti T si lega con elevata affinità a un peptide di gp100 presentato da HLA-A*02:01 sulla superficie delle cellule del melanoma uveale.
• Dominio effettore: il frammento di anticorpo anti-CD3 si lega a CD3 sui linfociti T policlonali. La sua affinità è inferiore, per cui i linfociti T non vengono stimolati a meno che tebentafusp non abbia trovato gp100 su una cellula tumorale.
• Sinapsi immunologica: il legame alla cellula tumorale e a un linfocita T forma una sinapsi immunologica, che reindirizza e attiva i linfociti T policlonali indipendentemente dalla specificità del loro recettore nativo. I linfociti T attivati rilasciano citochine infiammatorie e proteine citolitiche che lisano direttamente le cellule tumorali.
• gp100 nei tessuti normali: gp100 è altamente espresso nelle cellule del melanoma e debolmente nei melanociti normali. L’RCP collega le reazioni cutanee acute all’espressione di gp100 nei melanociti normali della cute.
• Effetti farmacodinamici: la conta dei linfociti diminuisce transitoriamente, senza rilevanza clinica, il giorno successivo a ciascuna delle prime tre dosi e ritorna al basale prima delle dosi successive. Le citochine e le chemochine pro-infiammatorie aumentano transitoriamente dopo le prime tre dosi, con un picco da 8 a 24 ore dopo il trattamento, e ritornano al basale prima delle dosi successive.

Farmacocinetica

• Assorbimento ed esposizione: somministrato per via endovenosa. La farmacocinetica appare lineare e proporzionale alla dose tra 20 e 68 microgrammi. Dopo infusioni settimanali nel melanoma uveale metastatico, sono state raggiunte concentrazioni di picco di 4,2–13,7 ng/ml alla fine dell’infusione (0,5 ore) e non si è verificato accumulo con la somministrazione settimanale alle dosi target.
• Distribuzione: tebentafusp non si distribuisce ampiamente; il suo volume di distribuzione (5,25 l) è paragonabile al volume ematico.
• Metabolismo: la via metabolica non è stata caratterizzata; come altre proteine terapeutiche, si prevede che venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi.
• Eliminazione: l’escrezione non è completamente caratterizzata. Le sue dimensioni sono prossime alla soglia di filtrazione glomerulare, per cui piccole quantità possono essere escrete nelle urine. L’emivita terminale è da 6 a 8 ore.
• Popolazioni speciali: il peso corporeo (43–163 kg), il sesso, l’etnia e l’età (23–91 anni) non hanno un effetto significativo sulla clearance. Non sono disponibili studi formali nella compromissione renale o epatica. La compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30–89 ml/min) non ha avuto alcun impatto sulla sicurezza o sull’efficacia, i dati nella compromissione moderata sono limitati (meno del 5% dei pazienti) e non vi sono informazioni per la compromissione severa (meno di 30 ml/min). Valori elevati di ALT o AST al basale o durante il trattamento non hanno influenzato la farmacocinetica.

• Melanoma uveale: in monoterapia per adulti positivi all’antigene leucocitario umano (HLA)-A*02:01 con melanoma uveale non resecabile o metastatico. Il genotipo HLA-A*02:01 del paziente deve essere determinato mediante un test di genotipizzazione HLA validato.

• Ipersensibilità a tebentafusp o a uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati di sicurezza provengono da 378 pazienti con melanoma uveale metastatico in due studi clinici (IMCgp100-102 e IMCgp100-202) che hanno ricevuto il regime raccomandato. Le reazioni più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (88%), eruzione cutanea (85%), piressia (79%), prurito (72%), affaticamento (66%), nausea (56%), brividi (55%), dolore addominale (49%), edema (49%), ipo/iperpigmentazione (48%), ipotensione (43%), cute secca (35%), vomito (34%) e cefalea (32%). Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione definitiva nel 4% dei pazienti, più spesso a causa della sindrome da rilascio di citochine.

Molto comuni (≥1/10): sindrome da rilascio di citochine; appetito ridotto, ipomagnesiemia, iponatriemia, ipocalcemia, ipokaliemia; insonnia; cefalea, capogiro, parestesia; tachicardia; ipotensione, rossore, ipertensione; tosse, dispnea; nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, stipsi, dispepsia; eruzione cutanea, prurito, cute secca, ipo/iperpigmentazione (inclusi vitiligine e alterazioni del colore della cute o dei capelli), eritema; artralgia, dolore dorsale, mialgia, dolore a un arto; piressia, affaticamento (inclusa astenia), brividi, edema (inclusi gonfiore palpebrale, periorbitale e del viso), malattia simil-influenzale; aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, lipasi aumentata, anemia, conta linfocitaria diminuita, fosfato ematico diminuito, creatinina ematica aumentata.

Comuni (≥1/100, <1/10): rinofaringite; ansia; disturbo del gusto; aritmia, fibrillazione atriale; dolore orofaringeo, ipossia; alopecia, sudorazione notturna; spasmi muscolari; amilasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, conta dei globuli bianchi aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, glicemia aumentata.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sindrome da lisi tumorale; angina pectoris, insufficienza cardiaca; prolungamento del QT all’elettrocardiogramma.

Alcuni eventi, come cefalea, tachicardia, ipotensione, ipossia, nausea, vomito, piressia e brividi, possono essere associati alla sindrome da rilascio di citochine o segnalati in modo isolato. Le reazioni cutanee acute e gli eventi cardiaci (tachicardia sinusale, aritmia, prolungamento del QT) sono le altre reazioni importanti (vedere Avvertenze speciali).

Non sono stati effettuati studi formali di interazione farmacologica.

• Substrati del CYP450: l’inizio di tebentafusp causa un rilascio transitorio di citochine che può sopprimere gli enzimi del CYP450. Il rischio maggiore si ha nelle prime 24 ore di ciascuna delle prime tre dosi nei pazienti che assumono substrati del CYP450, in particolare quelli con indice terapeutico ristretto. Questi pazienti devono essere monitorati per la tossicità (ad esempio con warfarin) o per le concentrazioni del farmaco (ad esempio con ciclosporina) e la dose del medicinale concomitante deve essere aggiustata secondo necessità.
• Medicinali che prolungano il QT: tebentafusp deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (vedere Avvertenze speciali).
• Corticosteroidi sistemici: nei pazienti con insufficienza surrenalica che assumono corticosteroidi di mantenimento, si deve considerare l’aggiustamento della dose del corticosteroide per gestire il rischio di ipotensione.

Kimmtrak viene somministrato sotto la direzione e la supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti antitumorali, preparato a gestire la sindrome da rilascio di citochine (CRS) in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili strutture complete di rianimazione. Si raccomanda il ricovero ospedaliero per almeno le prime tre infusioni. Il genotipo HLA-A*02:01 del paziente deve essere determinato con un test di genotipizzazione HLA validato prima del trattamento.

Dose raccomandata

• Aumento graduale della dose: 20 microgrammi il giorno 1, 30 microgrammi il giorno 8 e 68 microgrammi il giorno 15, poi 68 microgrammi una volta alla settimana.
• Durata: finché il paziente trae beneficio clinico e non vi è tossicità inaccettabile.
• Infusione: il concentrato viene diluito in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) contenente albumina umana e infuso per via endovenosa in un periodo da 15 a 20 minuti. Ogni flaconcino è monodose e non deve essere agitato. Le istruzioni per la diluizione sono riportate nel paragrafo 6.6 dell’RCP.
• Premedicazione: prima di iniziare l’infusione si somministrano liquidi per via endovenosa, secondo la valutazione clinica e lo stato volemico del paziente, per ridurre il rischio di ipotensione associata alla CRS. Nei pazienti con insufficienza surrenalica preesistente che assumono corticosteroidi sistemici di mantenimento, si deve considerare l’aggiustamento della dose del corticosteroide.

Monitoraggio dopo l’infusione

• Prime tre dosi: somministrate in ospedale con monitoraggio notturno per segni e sintomi di CRS per almeno 16 ore. I segni vitali vengono controllati prima della dose e almeno ogni 4 ore fino alla risoluzione dei sintomi; il monitoraggio è più frequente o il ricovero più lungo se clinicamente indicato. Se si verifica ipotensione di grado 3 o 4 durante una qualsiasi delle prime tre infusioni, le tre infusioni successive sono seguite da un monitoraggio orario per almeno 4 ore in regime ambulatoriale.
• Dosi successive: una volta tollerata la dose da 68 microgrammi (nessuna ipotensione di grado 2 o superiore che richieda intervento medico), le dosi possono essere somministrate in un idoneo contesto di assistenza ambulatoriale, con osservazione per almeno 60 minuti dopo ogni infusione. Nei pazienti trattati in regime ambulatoriale per almeno 3 mesi senza interruzioni superiori a 2 settimane, il monitoraggio dopo l’infusione può essere ridotto a un minimo di 30 minuti.

Aggiustamenti della dose

Non sono raccomandate riduzioni della dose; Kimmtrak viene sospeso o interrotto per gestire le reazioni avverse.

• CRS di grado 1 (temperatura ≥38 °C, senza ipotensione o ipossia): proseguire il trattamento con supporto sintomatico e monitorare l’eventuale peggioramento.
• CRS di grado 2 (ipotensione che risponde ai liquidi, oppure ossigeno tramite cannula nasale a basso flusso o blow-by): proseguire il trattamento, somministrare liquidi per via endovenosa in bolo e ossigeno secondo necessità. Se ipotensione e ipossia non migliorano entro 3 ore o la CRS peggiora, somministrare un corticosteroide per via endovenosa ad alte dosi (ad esempio metilprednisolone 2 mg/kg/die o equivalente). In caso di CRS di grado 2 persistente o ricorrente, somministrare una premedicazione con corticosteroide (ad esempio desametasone 4 mg o equivalente) almeno 30 minuti prima della dose successiva.
• CRS di grado 3 (necessario un vasopressore, oppure ossigeno ad alto flusso, maschera facciale o simili): sospendere finché la CRS e le sue sequele non si sono risolte; somministrare un corticosteroide per via endovenosa ad alte dosi e tocilizumab secondo necessità (dosato in base al peso corporeo, vedere l’RCP). Riprendere allo stesso livello di dose, senza aumentare se la CRS di grado 3 si è verificata durante l’aumento iniziale della dose, e somministrare una premedicazione con corticosteroide (ad esempio desametasone 4 mg o equivalente) almeno 30 minuti prima della dose successiva.
• CRS di grado 4 (più vasopressori o ventilazione a pressione positiva): interrompere definitivamente e somministrare un corticosteroide per via endovenosa (ad esempio metilprednisolone 2 mg/kg/die o equivalente).
• Reazioni cutanee acute, grado 2: sospendere fino al grado 1 o al basale; somministrare un regime antipruriginoso (ad esempio un antistaminico non sedativo a lunga durata d’azione), un corticosteroide topico per l’eruzione sintomatica che non risponde e corticosteroidi sistemici per i sintomi persistenti. Riprendere l’aumento della dose se la dose attuale è inferiore a 68 microgrammi, oppure riprendere alla stessa dose se l’aumento è completato.
• Reazioni cutanee acute, grado 3: sospendere fino al grado 1 o al basale; somministrare corticosteroidi topici e orali e considerare un corticosteroide per via endovenosa se i corticosteroidi orali non funzionano. Riprendere allo stesso livello di dose, senza aumentare se la reazione di grado 3 si è verificata durante l’aumento iniziale della dose.
• Reazioni cutanee acute, grado 4: interrompere definitivamente e somministrare un corticosteroide per via endovenosa.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose (65 anni e oltre).
• Compromissione renale: nessun aggiustamento per la compromissione da lieve a moderata. Non è possibile formulare una raccomandazione sulla dose per la compromissione severa a causa della mancanza di dati farmacocinetici, pertanto il dosaggio deve essere effettuato con cautela e attento monitoraggio.
• Compromissione epatica: non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base ai livelli di ALT o AST.
• Anamnesi di malattia cardiaca: Kimmtrak non è stato studiato in pazienti con anamnesi di malattia cardiaca significativa; i pazienti con malattia cardiaca, prolungamento del QT o fattori di rischio per insufficienza cardiaca devono essere monitorati attentamente.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Requisito del genotipo HLA-A*02:01

Tebentafusp agisce solo nei pazienti HLA-A*02:01 positivi. In ogni paziente deve essere determinato il genotipo HLA-A*02:01 con un test di genotipizzazione HLA validato prima della somministrazione del trattamento.

Tracciabilità

Il nome e il numero di lotto del medicinale biologico somministrato devono essere registrati chiaramente.

Sindrome da rilascio di citochine

La maggior parte dei pazienti ha presentato CRS dopo le infusioni di tebentafusp. È stata diagnosticata più spesso sulla base della piressia, seguita da ipotensione e, di rado, ipossia; anche brividi, nausea, vomito, affaticamento e cefalea sono stati comuni. La CRS è stata associata a disfunzione d’organo, compresa disfunzione epatica, renale, pancreatica, cardiaca e polmonare. In genere è iniziata il giorno dell’infusione e si è risolta dopo una mediana di 2 giorni; l’aumento della temperatura si è verificato generalmente entro 8 ore dall’infusione. La CRS ha portato all’interruzione nell’1,2% dei pazienti. I pazienti vengono monitorati per almeno 16 ore dopo le prime tre infusioni in ospedale, con accesso immediato a farmaci e attrezzature di rianimazione. Se si verifica CRS, viene avviato tempestivamente il trattamento di supporto (antipiretici, liquidi per via endovenosa, tocilizumab o corticosteroidi) e il monitoraggio prosegue fino alla risoluzione. I pazienti con comorbilità, compresi i disturbi cardiovascolari, possono essere a maggior rischio delle sue conseguenze, e il trattamento viene sospeso o interrotto a seconda della persistenza e della gravità.

Reazioni cutanee acute

Le reazioni cutanee acute (principalmente eruzione cutanea, prurito, eritema ed edema cutaneo) possono essere correlate al meccanismo d’azione e all’espressione di gp100 nei melanociti normali. In genere hanno fatto seguito a ciascuna delle prime tre infusioni e sono diventate meno gravi e meno frequenti nel tempo; la maggior parte si è risolta senza corticosteroidi sistemici né sequele a lungo termine. Vengono gestite con antistaminici e corticosteroidi topici, considerando i corticosteroidi sistemici per i sintomi persistenti o gravi, e possono richiedere ritardi temporanei delle infusioni successive.

Malattia cardiaca e prolungamento del QT

Sono state osservate tachicardia sinusale e aritmia, e i pazienti con disturbi cardiovascolari preesistenti devono essere monitorati attentamente. Qualsiasi paziente con segni o sintomi di un evento cardiaco viene valutato e trattato tempestivamente, compreso il trattamento di qualsiasi CRS sottostante. Sono stati segnalati casi di prolungamento del QT, pertanto tebentafusp viene somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi o predisposizione al prolungamento del QT oppure che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT. Un elettrocardiogramma viene eseguito prima e dopo il trattamento durante le prime 3 settimane e successivamente secondo indicazione clinica. Se il QTcF supera 500 ms o aumenta di 60 ms o più rispetto al basale, il trattamento viene sospeso e vengono trattati eventuali fattori precipitanti, comprese le anomalie elettrolitiche; viene ripreso quando il QTcF è inferiore a 500 ms o è meno di 60 ms al di sopra del basale.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione e stato di gravidanza: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose, e lo stato di gravidanza deve essere verificato prima dell’inizio del trattamento.
• Gravidanza: non vi sono dati su donne in gravidanza né studi sulla riproduzione negli animali. Tebentafusp non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.
• Allattamento: non vi sono informazioni sufficienti sull’escrezione nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante, pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sulla fertilità; l’effetto sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

Eccipienti

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, ovvero è essenzialmente privo di sodio.

Effetto sulla guida

Tebentafusp non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare e trasportare in frigorifero a 2–8 °C. Tenere il flaconcino nella scatola esterna per proteggerlo dalla luce. Kimmtrak viene mantenuto in catena del freddo fino alla diluizione, e la conservazione dopo la diluizione è descritta in Durata di conservazione.

Flaconcino non aperto: 3 anni. Da un punto di vista microbiologico, dopo l’apertura il medicinale deve essere diluito e infuso immediatamente. Dopo la preparazione della soluzione per infusione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C; da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, altrimenti i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione medica limitativa. Kimmtrak viene somministrato sotto la supervisione di un medico esperto in agenti antitumorali in grado di gestire la sindrome da rilascio di citochine con strutture complete di rianimazione immediatamente disponibili, e si raccomanda il ricovero ospedaliero per almeno le prime tre infusioni. Viene utilizzato solo nei pazienti il cui genotipo HLA-A*02:01 sia stato confermato da un test validato. Viene somministrato come infusione endovenosa, pertanto è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in catena del freddo refrigerata (2–8 °C).