Tébentafusp

Le tébentafusp redirige les lymphocytes T contre le mélanome uvéal. C’est une protéine soluble construite sur un récepteur des lymphocytes T : une extrémité se lie à un peptide de gp100 (une protéine fortement exprimée dans les cellules de mélanome) présenté par HLA-A*02:01 à la surface de la tumeur, et l’autre extrémité se lie à CD3 sur les lymphocytes T. Comme il dépend de la présentation par HLA-A*02:01, il n’agit que chez les patients porteurs de ce type HLA.

Mécanisme d’action

• Domaine de ciblage : l’extrémité du récepteur des lymphocytes T se lie avec une forte affinité à un peptide de gp100 présenté par HLA-A*02:01 à la surface des cellules du mélanome uvéal.
• Domaine effecteur : le fragment d’anticorps anti-CD3 se lie à CD3 sur les lymphocytes T polyclonaux. Son affinité est plus faible, de sorte que les lymphocytes T ne sont pas stimulés tant que le tébentafusp n’a pas trouvé gp100 sur une cellule tumorale.
• Synapse immunologique : la liaison à la cellule tumorale et à un lymphocyte T forme une synapse immunologique, qui redirige et active les lymphocytes T polyclonaux quelle que soit la spécificité de leur récepteur natif. Les lymphocytes T activés libèrent des cytokines inflammatoires et des protéines cytolytiques qui lysent directement les cellules tumorales.
• gp100 dans les tissus normaux : gp100 est fortement exprimé dans les cellules de mélanome et faiblement dans les mélanocytes normaux. Le RCP relie les réactions cutanées aiguës à l’expression de gp100 dans les mélanocytes normaux de la peau.
• Effets pharmacodynamiques : le nombre de lymphocytes diminue de façon transitoire, sans signification clinique, le lendemain de chacune des trois premières doses et revient à la valeur initiale avant les doses suivantes. Les cytokines et chimiokines pro-inflammatoires augmentent de façon transitoire après les trois premières doses, avec un pic 8 à 24 heures après le traitement, et reviennent à la valeur initiale avant les doses suivantes.

Pharmacocinétique

• Absorption et exposition : administré par voie intraveineuse. La pharmacocinétique semble linéaire et proportionnelle à la dose entre 20 et 68 microgrammes. Après des perfusions hebdomadaires dans le mélanome uvéal métastatique, des concentrations maximales de 4,2–13,7 ng/ml ont été atteintes à la fin de la perfusion (0,5 heure), et il n’y a pas eu d’accumulation avec l’administration hebdomadaire aux doses cibles.
• Distribution : le tébentafusp ne se distribue pas de manière étendue ; son volume de distribution (5,25 l) est comparable au volume sanguin.
• Métabolisme : la voie métabolique n’a pas été caractérisée ; comme les autres protéines thérapeutiques, il devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés.
• Élimination : l’excrétion n’est pas entièrement caractérisée. Sa taille est proche du seuil de filtration glomérulaire, de sorte que de petites quantités peuvent être excrétées dans les urines. La demi-vie terminale est de 6 à 8 heures.
• Populations particulières : le poids corporel (43–163 kg), le sexe, l’origine ethnique et l’âge (23–91 ans) n’ont pas d’effet significatif sur la clairance. Il n’existe pas d’études formelles chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30–89 ml/min) n’a eu aucun impact sur la sécurité ni sur l’efficacité, les données dans l’insuffisance modérée sont limitées (moins de 5 % des patients) et il n’existe aucune information pour l’insuffisance sévère (moins de 30 ml/min). Une élévation des ALAT ou des ASAT à l’inclusion ou sous traitement n’a pas modifié la pharmacocinétique.

• Mélanome uvéal : en monothérapie chez les adultes positifs à l’antigène des leucocytes humains (HLA)-A*02:01 atteints d’un mélanome uvéal non résécable ou métastatique. Le génotype HLA-A*02:01 du patient doit être déterminé par un test de génotypage HLA validé.

• Hypersensibilité au tébentafusp ou à l’un des excipients.

Les données de sécurité proviennent de 378 patients atteints d’un mélanome uvéal métastatique dans deux études cliniques (IMCgp100-102 et IMCgp100-202) ayant reçu le schéma recommandé. Les réactions les plus fréquentes ont été le syndrome de relargage des cytokines (88 %), l’éruption cutanée (85 %), la pyrexie (79 %), le prurit (72 %), la fatigue (66 %), les nausées (56 %), les frissons (55 %), les douleurs abdominales (49 %), les œdèmes (49 %), l’hypo/hyperpigmentation (48 %), l’hypotension (43 %), la sécheresse cutanée (35 %), les vomissements (34 %) et les céphalées (32 %). Les effets indésirables ont entraîné l’arrêt définitif du traitement chez 4 % des patients, le plus souvent en raison du syndrome de relargage des cytokines.

Très fréquents (≥1/10) : syndrome de relargage des cytokines ; diminution de l’appétit, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypokaliémie ; insomnie ; céphalées, sensations vertigineuses, paresthésie ; tachycardie ; hypotension, bouffées vasomotrices, hypertension ; toux, dyspnée ; nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie ; éruption cutanée, prurit, sécheresse cutanée, hypo/hyperpigmentation (y compris vitiligo et modifications de la couleur de la peau ou des cheveux), érythème ; arthralgie, dorsalgie, myalgie, douleur dans un membre ; pyrexie, fatigue (y compris asthénie), frissons, œdème (y compris gonflement des paupières, périorbitaire et facial), syndrome pseudo-grippal ; augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la lipase, anémie, diminution du nombre de lymphocytes, diminution du phosphate sanguin, augmentation de la créatinine sanguine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : rhinopharyngite ; anxiété ; trouble du goût ; arythmie, fibrillation auriculaire ; douleur oropharyngée, hypoxie ; alopécie, sueurs nocturnes ; spasmes musculaires ; augmentation de l’amylase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation du nombre de globules blancs, augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de la glycémie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : syndrome de lyse tumorale ; angor, insuffisance cardiaque ; allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme.

Certains événements, tels que céphalées, tachycardie, hypotension, hypoxie, nausées, vomissements, pyrexie et frissons, peuvent être associés au syndrome de relargage des cytokines ou être rapportés isolément. Les réactions cutanées aiguës et les événements cardiaques (tachycardie sinusale, arythmie, allongement de l’intervalle QT) sont les autres réactions importantes (voir Précautions particulières).

Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée.

• Substrats du CYP450 : l’instauration du tébentafusp provoque une libération transitoire de cytokines susceptible de supprimer les enzymes du CYP450. Le risque est le plus élevé durant les 24 premières heures de chacune des trois premières doses chez les patients prenant des substrats du CYP450, en particulier ceux à marge thérapeutique étroite. Ces patients doivent être surveillés pour détecter une toxicité (par exemple avec la warfarine) ou pour suivre les concentrations du médicament (par exemple avec la ciclosporine), et la dose du médicament concomitant doit être ajustée si nécessaire.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : le tébentafusp doit être administré avec prudence chez les patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (voir Précautions particulières).
• Corticoïdes systémiques : chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne et recevant des corticoïdes en traitement d’entretien, l’ajustement de la dose de corticoïde doit être envisagé afin de gérer le risque d’hypotension.

Kimmtrak est administré sous la direction et la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux et prêt à prendre en charge le syndrome de relargage des cytokines (SRC) dans un environnement où des moyens complets de réanimation sont immédiatement disponibles. Une hospitalisation est recommandée pendant au moins les trois premières perfusions. Le génotype HLA-A*02:01 du patient doit être déterminé au moyen d’un test de génotypage HLA validé avant le traitement.

Dose recommandée

• Escalade de dose : 20 microgrammes au jour 1, 30 microgrammes au jour 8 et 68 microgrammes au jour 15, puis 68 microgrammes une fois par semaine.
• Durée : tant que le patient tire un bénéfice clinique et en l’absence de toxicité inacceptable.
• Perfusion : la solution à diluer est diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant de l’albumine humaine et perfusée par voie intraveineuse sur 15 à 20 minutes. Chaque flacon est à usage unique et ne doit pas être agité. Les instructions de dilution figurent à la rubrique 6.6 du RCP.
• Prémédication : des liquides par voie intraveineuse sont administrés avant le début de la perfusion, selon l’évaluation clinique et le statut volémique du patient, afin de réduire le risque d’hypotension liée au SRC. Chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne préexistante et recevant des corticoïdes systémiques en traitement d’entretien, l’ajustement de la dose de corticoïde doit être envisagé.

Surveillance après la perfusion

• Trois premières doses : administrées à l’hôpital avec une surveillance pendant la nuit à la recherche de signes et symptômes de SRC pendant au moins 16 heures. Les signes vitaux sont contrôlés avant la dose puis au moins toutes les 4 heures jusqu’à la résolution des symptômes ; la surveillance est plus fréquente ou l’hospitalisation plus longue si cela est cliniquement indiqué. Si une hypotension de grade 3 ou 4 survient lors de l’une des trois premières perfusions, les trois perfusions suivantes sont suivies d’une surveillance toutes les heures pendant au moins 4 heures en ambulatoire.
• Doses suivantes : une fois la dose de 68 microgrammes tolérée (absence d’hypotension de grade 2 ou supérieur nécessitant une intervention médicale), les doses peuvent être administrées dans un cadre ambulatoire approprié, avec une observation d’au moins 60 minutes après chaque perfusion. Chez les patients traités en ambulatoire depuis au moins 3 mois sans interruption de plus de 2 semaines, la surveillance après la perfusion peut être réduite à un minimum de 30 minutes.

Ajustements de la dose

Aucune réduction de dose n’est recommandée ; Kimmtrak est suspendu ou arrêté pour prendre en charge les effets indésirables.

• SRC de grade 1 (température ≥38 °C, sans hypotension ni hypoxie) : poursuivre le traitement avec un soutien symptomatique et surveiller toute aggravation.
• SRC de grade 2 (hypotension répondant au remplissage, ou oxygène par canule nasale à bas débit ou par blow-by) : poursuivre le traitement, administrer des liquides par voie intraveineuse en bolus et de l’oxygène selon les besoins. Si l’hypotension et l’hypoxie ne s’améliorent pas dans les 3 heures ou si le SRC s’aggrave, administrer un corticoïde par voie intraveineuse à forte dose (par exemple méthylprednisolone 2 mg/kg/jour ou équivalent). En cas de SRC de grade 2 persistant ou récurrent, administrer une prémédication par corticoïde (par exemple dexaméthasone 4 mg ou équivalent) au moins 30 minutes avant la dose suivante.
• SRC de grade 3 (vasopresseur nécessaire, ou oxygène à haut débit, masque facial ou équivalent) : suspendre jusqu’à la résolution du SRC et de ses séquelles ; administrer un corticoïde par voie intraveineuse à forte dose et du tocilizumab selon les besoins (dosé en fonction du poids corporel, voir le RCP). Reprendre au même niveau de dose, sans escalade si le SRC de grade 3 est survenu pendant l’escalade de dose initiale, et administrer une prémédication par corticoïde (par exemple dexaméthasone 4 mg ou équivalent) au moins 30 minutes avant la dose suivante.
• SRC de grade 4 (plusieurs vasopresseurs ou ventilation en pression positive) : arrêter définitivement et administrer un corticoïde par voie intraveineuse (par exemple méthylprednisolone 2 mg/kg/jour ou équivalent).
• Réactions cutanées aiguës, grade 2 : suspendre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale ; administrer un traitement antiprurigineux (par exemple un antihistaminique non sédatif à action prolongée), un corticoïde topique en cas d’éruption symptomatique ne répondant pas au traitement, et des corticoïdes systémiques en cas de symptômes persistants. Reprendre l’escalade si la dose actuelle est inférieure à 68 microgrammes, ou reprendre à la même dose si l’escalade est terminée.
• Réactions cutanées aiguës, grade 3 : suspendre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale ; administrer des corticoïdes topiques et oraux, et envisager un corticoïde par voie intraveineuse si les corticoïdes oraux sont inefficaces. Reprendre au même niveau de dose, sans escalade si la réaction de grade 3 est survenue pendant l’escalade de dose initiale.
• Réactions cutanées aiguës, grade 4 : arrêter définitivement et administrer un corticoïde par voie intraveineuse.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose (65 ans et plus).
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée. Aucune recommandation posologique ne peut être faite en cas d’insuffisance sévère en raison de l’absence de données pharmacocinétiques ; la posologie doit donc être appliquée avec prudence et sous surveillance attentive.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose n’est recommandé sur la base des taux d’ALAT ou d’ASAT.
• Antécédents de maladie cardiaque : Kimmtrak n’a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative ; les patients atteints d’une maladie cardiaque, d’un allongement de l’intervalle QT ou présentant des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque doivent être surveillés attentivement.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Exigence du génotype HLA-A*02:01

Le tébentafusp n’agit que chez les patients HLA-A*02:01 positifs. Chaque patient doit avoir son génotype HLA-A*02:01 déterminé au moyen d’un test de génotypage HLA validé avant l’administration du traitement.

Traçabilité

Le nom et le numéro de lot du médicament biologique administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage des cytokines

La plupart des patients ont présenté un SRC après les perfusions de tébentafusp. Il a été diagnostiqué le plus souvent sur la pyrexie, suivie de l’hypotension et, rarement, de l’hypoxie ; les frissons, les nausées, les vomissements, la fatigue et les céphalées étaient également fréquents. Le SRC a été associé à un dysfonctionnement d’organes, notamment hépatique, rénal, pancréatique, cardiaque et pulmonaire. Il débutait généralement le jour de la perfusion et se résolvait après une durée médiane de 2 jours ; l’élévation de la température survenait généralement dans les 8 heures suivant la perfusion. Le SRC a conduit à l’arrêt du traitement chez 1,2 % des patients. Les patients sont surveillés pendant au moins 16 heures après les trois premières perfusions à l’hôpital, avec un accès immédiat aux médicaments et au matériel de réanimation. En cas de SRC, un traitement de soutien rapide (antipyrétiques, liquides par voie intraveineuse, tocilizumab ou corticoïdes) est instauré et la surveillance se poursuit jusqu’à la résolution. Les patients présentant des comorbidités, notamment des affections cardiovasculaires, peuvent être exposés à un risque plus élevé de conséquences, et le traitement est suspendu ou arrêté selon la persistance et la sévérité.

Réactions cutanées aiguës

Les réactions cutanées aiguës (principalement éruption cutanée, prurit, érythème et œdème cutané) peuvent être liées au mécanisme d’action et à l’expression de gp100 dans les mélanocytes normaux. Elles suivaient généralement chacune des trois premières perfusions et sont devenues moins sévères et moins fréquentes avec le temps ; la plupart se sont résolues sans corticoïdes systémiques ni séquelles à long terme. Elles sont prises en charge par des antihistaminiques et des corticoïdes topiques, des corticoïdes systémiques étant envisagés en cas de symptômes persistants ou sévères, et peuvent nécessiter des retards temporaires des perfusions suivantes.

Maladie cardiaque et allongement de l’intervalle QT

Une tachycardie sinusale et une arythmie ont été observées, et les patients présentant des affections cardiovasculaires préexistantes doivent être surveillés attentivement. Tout patient présentant des signes ou symptômes d’un événement cardiaque est évalué et traité sans délai, y compris par la prise en charge de tout SRC sous-jacent. Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés ; le tébentafusp est donc administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou y étant prédisposés, ou qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. Un électrocardiogramme est réalisé avant et après le traitement pendant les 3 premières semaines, puis selon l’indication clinique. Si l’intervalle QTcF dépasse 500 ms ou augmente de 60 ms ou plus par rapport à la valeur initiale, le traitement est suspendu et tous les facteurs favorisants, y compris les anomalies électrolytiques, sont pris en charge ; il est repris lorsque l’intervalle QTcF est inférieur à 500 ms ou supérieur de moins de 60 ms à la valeur initiale.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception et statut de grossesse : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose, et le statut de grossesse doit être vérifié avant le début du traitement.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte ni d’études de reproduction chez l’animal. Le tébentafusp n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : les informations sur l’excrétion dans le lait maternel sont insuffisantes et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu ; l’allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été menée ; l’effet sur la fertilité masculine et féminine est inconnu.

Excipients

Le médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le tébentafusp n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver et transporter au réfrigérateur à 2–8 °C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Kimmtrak est maintenu sous chaîne du froid jusqu’à sa dilution, et la conservation après dilution est décrite sous Durée de conservation.

Flacon non ouvert : 3 ans. D’un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement. Après préparation de la solution pour perfusion, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C ; d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, et à défaut les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription médicale restreinte. Kimmtrak est administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, capable de prendre en charge le syndrome de relargage des cytokines avec des moyens complets de réanimation immédiatement disponibles, et une hospitalisation est recommandée pendant au moins les trois premières perfusions. Il n’est utilisé que chez les patients dont le génotype HLA-A*02:01 a été confirmé par un test validé. Il est administré en perfusion intraveineuse ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, sous chaîne du froid réfrigérée (2–8 °C).