Tebentafusp

Tebentafusp przekierowuje limfocyty T przeciwko czerniakowi błony naczyniowej oka. Jest rozpuszczalnym białkiem zbudowanym na bazie receptora limfocytów T: jeden jego koniec wiąże peptyd gp100 (białko silnie wykazujące ekspresję w komórkach czerniaka) prezentowany przez HLA-A*02:01 na powierzchni guza, a drugi koniec wiąże CD3 na limfocytach T. Ponieważ działanie zależy od prezentacji przez HLA-A*02:01, lek działa tylko u pacjentów, którzy mają ten typ HLA.

Mechanizm działania

• Domena kierująca: koniec receptora limfocytów T wiąże z dużym powinowactwem peptyd gp100 prezentowany przez HLA-A*02:01 na powierzchni komórek czerniaka błony naczyniowej oka.
• Domena efektorowa: fragment przeciwciała anty-CD3 wiąże CD3 na poliklonalnych limfocytach T. Jego powinowactwo jest mniejsze, dlatego limfocyty T nie są pobudzane, o ile tebentafusp nie znalazł gp100 na komórce nowotworowej.
• Synapsa immunologiczna: wiązanie z komórką nowotworową i z limfocytem T tworzy synapsę immunologiczną, która przekierowuje i aktywuje poliklonalne limfocyty T niezależnie od swoistości ich natywnego receptora. Aktywowane limfocyty T uwalniają prozapalne cytokiny i białka cytolityczne, które bezpośrednio lizują komórki nowotworowe.
• gp100 w prawidłowych tkankach: gp100 wykazuje silną ekspresję w komórkach czerniaka i słabą w prawidłowych melanocytach. W SmPC ostre reakcje skórne wiąże się z ekspresją gp100 w prawidłowych melanocytach skóry.
• Działania farmakodynamiczne: liczba limfocytów przejściowo się zmniejsza, bez znaczenia klinicznego, w dniu następującym po każdej z pierwszych trzech dawek i wraca do wartości wyjściowej przed kolejnymi dawkami. Prozapalne cytokiny i chemokiny przejściowo zwiększają się po pierwszych trzech dawkach, osiągając szczyt 8 do 24 godzin po leczeniu i wracając do wartości wyjściowych przed kolejnymi dawkami.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie i ekspozycja: podawany dożylnie. Farmakokinetyka wydaje się liniowa i proporcjonalna do dawki w zakresie od 20 do 68 mikrogramów. Po cotygodniowych infuzjach w przerzutowym czerniaku błony naczyniowej oka stężenia maksymalne wynoszące 4,2–13,7 ng/ml osiągano pod koniec infuzji (0,5 godziny), a przy cotygodniowym podawaniu dawek docelowych nie występowała kumulacja.
• Dystrybucja: tebentafusp nie ulega szerokiej dystrybucji; jego objętość dystrybucji (5,25 l) jest porównywalna z objętością krwi.
• Metabolizm: szlak metaboliczny nie został scharakteryzowany; podobnie jak inne białka lecznicze, oczekuje się, że ulega rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów.
• Eliminacja: wydalanie nie zostało w pełni scharakteryzowane. Jego rozmiar jest zbliżony do progu filtracji kłębuszkowej, dlatego niewielkie ilości mogą być wydalane z moczem. Końcowy okres półtrwania wynosi od 6 do 8 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: masa ciała (43–163 kg), płeć, rasa i wiek (23–91 lat) nie mają istotnego wpływu na klirens. Nie ma formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30–89 ml/min) nie miały wpływu na bezpieczeństwo ani skuteczność, dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń są ograniczone (poniżej 5% pacjentów), a brak informacji dotyczących ciężkich zaburzeń (poniżej 30 ml/min). Zwiększona aktywność AlAT lub AspAT na początku lub w trakcie leczenia nie wpływała na farmakokinetykę.

• Czerniak błony naczyniowej oka: w monoterapii u dorosłych pacjentów, u których występuje ludzki antygen leukocytarny (HLA)-A*02:01, z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka. Genotyp HLA-A*02:01 pacjenta musi zostać określony za pomocą zwalidowanego testu do genotypowania HLA.

• Nadwrażliwość na tebentafusp lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 378 pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka w dwóch badaniach klinicznych (IMCgp100-102 i IMCgp100-202), którzy otrzymywali zalecany schemat. Najczęstszymi reakcjami były zespół uwalniania cytokin (88%), wysypka (85%), gorączka (79%), świąd (72%), zmęczenie (66%), nudności (56%), dreszcze (55%), ból brzucha (49%), obrzęk (49%), hipo-/hiperpigmentacja (48%), niedociśnienie (43%), suchość skóry (35%), wymioty (34%) i ból głowy (32%). Działania niepożądane doprowadziły do trwałego przerwania leczenia u 4% pacjentów, najczęściej z powodu zespołu uwalniania cytokin.

Bardzo częste (≥1/10): zespół uwalniania cytokin; zmniejszony apetyt, hipomagnezemia, hiponatremia, hipokalcemia, hipokaliemia; bezsenność; ból głowy, zawroty głowy, parestezje; tachykardia; niedociśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie; kaszel, duszność; nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zaparcia, niestrawność; wysypka, świąd, suchość skóry, hipo-/hiperpigmentacja (w tym bielactwo i zmiany barwy skóry lub włosów), rumień; ból stawów, ból pleców, ból mięśni, ból kończyny; gorączka, zmęczenie (w tym astenia), dreszcze, obrzęk (w tym obrzęk powiek, obrzęk okołooczodołowy i obrzęk twarzy), zespół grypopodobny; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność lipazy, niedokrwistość, zmniejszona liczba limfocytów, zmniejszone stężenie fosforanów we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie nosogardła; lęk; zaburzenia smaku; zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków; ból części ustnej gardła, hipoksja; łysienie, poty nocne; skurcze mięśni; zwiększona aktywność amylazy, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zwiększona liczba krwinek białych, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększone stężenie glukozy we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zespół rozpadu guza; dławica piersiowa, niewydolność serca; wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie.

Niektóre zdarzenia, takie jak ból głowy, tachykardia, niedociśnienie, hipoksja, nudności, wymioty, gorączka i dreszcze, mogą być związane z zespołem uwalniania cytokin lub zgłaszane osobno. Ostre reakcje skórne i zdarzenia sercowe (tachykardia zatokowa, zaburzenia rytmu serca, wydłużenie odstępu QT) są pozostałymi ważnymi reakcjami (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji lekowych.

• Substraty CYP450: rozpoczęcie leczenia tebentafuspem powoduje przejściowe uwalnianie cytokin, które może hamować enzymy CYP450. Największe ryzyko występuje w ciągu pierwszych 24 godzin po każdej z pierwszych trzech dawek u pacjentów przyjmujących substraty CYP450, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym. U tych pacjentów należy monitorować objawy toksyczności (na przykład w przypadku warfaryny) lub stężenia leku (na przykład w przypadku cyklosporyny), a dawkę jednocześnie stosowanego leku dostosować w razie potrzeby.
• Leki wydłużające odstęp QT: tebentafusp należy podawać ostrożnie pacjentom przyjmującym produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Ogólnoustrojowe kortykosteroidy: u pacjentów z niewydolnością nadnerczy otrzymujących kortykosteroidy w leczeniu podtrzymującym należy rozważyć dostosowanie dawki kortykosteroidu w celu opanowania ryzyka niedociśnienia.

Kimmtrak jest podawany pod kierunkiem i nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, który jest przygotowany do leczenia zespołu uwalniania cytokin (CRS) w warunkach, w których natychmiast dostępny jest pełny sprzęt do resuscytacji. Zaleca się hospitalizację przez co najmniej pierwsze trzy infuzje. Genotyp HLA-A*02:01 pacjenta musi zostać określony za pomocą zwalidowanego testu do genotypowania HLA przed rozpoczęciem leczenia.

Zalecana dawka

• Zwiększanie dawki: 20 mikrogramów w dniu 1, 30 mikrogramów w dniu 8 i 68 mikrogramów w dniu 15, następnie 68 mikrogramów raz w tygodniu.
• Czas trwania: dopóki pacjent odnosi korzyść kliniczną i nie występuje niedopuszczalna toksyczność.
• Infuzja: koncentrat rozcieńcza się w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) zawierającym albuminę ludzką i podaje dożylnie w infuzji trwającej od 15 do 20 minut. Każda fiolka jest jednodawkowa i nie wolno jej wstrząsać. Instrukcje dotyczące rozcieńczania znajdują się w punkcie 6.6 SmPC.
• Premedykacja: przed rozpoczęciem infuzji podaje się dożylnie płyny, zgodnie z oceną kliniczną i stanem nawodnienia pacjenta, aby zmniejszyć ryzyko niedociśnienia związanego z CRS. U pacjentów z istniejącą niewydolnością nadnerczy otrzymujących ogólnoustrojowe kortykosteroidy w leczeniu podtrzymującym należy rozważyć dostosowanie dawki kortykosteroidu.

Monitorowanie po infuzji

• Pierwsze trzy dawki: podawane w szpitalu z monitorowaniem przez noc w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS przez co najmniej 16 godzin. Parametry życiowe sprawdza się przed dawką i co najmniej co 4 godziny do ustąpienia objawów; monitorowanie jest częstsze lub hospitalizacja dłuższa, jeśli jest to klinicznie wskazane. Jeśli podczas którejkolwiek z pierwszych trzech infuzji wystąpi niedociśnienie stopnia 3 lub 4, po kolejnych trzech infuzjach stosuje się cogodzinne monitorowanie przez co najmniej 4 godziny w warunkach ambulatoryjnych.
• Kolejne dawki: gdy dawka 68 mikrogramów jest tolerowana (brak niedociśnienia stopnia 2 lub wyższego wymagającego interwencji medycznej), dawki można podawać w odpowiednich warunkach ambulatoryjnych, z obserwacją przez co najmniej 60 minut po każdej infuzji. U pacjentów leczonych ambulatoryjnie przez co najmniej 3 miesiące bez przerw dłuższych niż 2 tygodnie monitorowanie po infuzji można skrócić do minimum 30 minut.

Dostosowanie dawki

Nie zaleca się zmniejszania dawek; Kimmtrak jest wstrzymywany lub odstawiany w celu opanowania działań niepożądanych.

• CRS stopnia 1 (temperatura ≥38 °C, bez niedociśnienia ani hipoksji): kontynuować leczenie z objawowym leczeniem wspomagającym i monitorować pod kątem nasilenia.
• CRS stopnia 2 (niedociśnienie reagujące na płyny lub tlen podawany przez kaniulę nosową o niskim przepływie lub metodą blow-by): kontynuować leczenie, podać dożylnie płyny w bolusie i tlen w razie potrzeby. Jeśli niedociśnienie i hipoksja nie ustąpią w ciągu 3 godzin lub CRS się nasili, podać dożylnie kortykosteroid w dużej dawce (na przykład metyloprednizolon 2 mg/kg mc./dobę lub równoważny). W przypadku utrzymującego się lub nawracającego CRS stopnia 2 podać premedykację kortykosteroidem (na przykład deksametazon 4 mg lub równoważny) co najmniej 30 minut przed kolejną dawką.
• CRS stopnia 3 (konieczność zastosowania leku wazopresyjnego lub tlenu o wysokim przepływie, maski twarzowej lub podobnych): wstrzymać do czasu ustąpienia CRS i jego następstw; podać dożylnie kortykosteroid w dużej dawce oraz w razie potrzeby tocilizumab (dawkowany według masy ciała, patrz SmPC). Wznowić na tym samym poziomie dawki, bez zwiększania, jeśli CRS stopnia 3 wystąpił podczas początkowego zwiększania dawki, i podać premedykację kortykosteroidem (na przykład deksametazon 4 mg lub równoważny) co najmniej 30 minut przed kolejną dawką.
• CRS stopnia 4 (kilka leków wazopresyjnych lub wentylacja dodatnim ciśnieniem): odstawić na stałe i podać dożylnie kortykosteroid (na przykład metyloprednizolon 2 mg/kg mc./dobę lub równoważny).
• Ostre reakcje skórne, stopień 2: wstrzymać do czasu uzyskania stopnia 1 lub wartości wyjściowej; zastosować leczenie przeciwświądowe (na przykład niesedatywny lek przeciwhistaminowy o długim działaniu), miejscowy kortykosteroid w przypadku objawowej wysypki niereagującej na leczenie oraz ogólnoustrojowe steroidy w przypadku utrzymujących się objawów. Wznowić zwiększanie dawki, jeśli aktualna dawka jest mniejsza niż 68 mikrogramów, lub wznowić w tej samej dawce, jeśli zwiększanie dawki zostało zakończone.
• Ostre reakcje skórne, stopień 3: wstrzymać do czasu uzyskania stopnia 1 lub wartości wyjściowej; podać miejscowe i doustne kortykosteroidy oraz rozważyć dożylny kortykosteroid, jeśli steroidy doustne nie działają. Wznowić na tym samym poziomie dawki, bez zwiększania, jeśli reakcja stopnia 3 wystąpiła podczas początkowego zwiększania dawki.
• Ostre reakcje skórne, stopień 4: odstawić na stałe i podać dożylnie kortykosteroid.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie ma potrzeby dostosowania dawki (65 lat i więcej).
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach. Nie można sformułować zalecenia dotyczącego dawki w ciężkich zaburzeniach z powodu braku danych farmakokinetycznych, dlatego dawkowanie należy stosować ostrożnie i z uważnym monitorowaniem.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się dostosowania dawki na podstawie aktywności AlAT lub AspAT.
• Choroby serca w wywiadzie: Kimmtrak nie był badany u pacjentów z istotną chorobą serca w wywiadzie; pacjentów z chorobą serca, wydłużeniem odstępu QT lub czynnikami ryzyka niewydolności serca należy uważnie monitorować.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Wymóg dotyczący genotypu HLA-A*02:01

Tebentafusp działa tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem HLA-A*02:01. U każdego pacjenta przed podaniem leczenia musi zostać określony genotyp HLA-A*02:01 za pomocą zwalidowanego testu do genotypowania HLA.

Identyfikowalność

Nazwę i numer serii podanego biologicznego produktu leczniczego należy wyraźnie odnotować.

Zespół uwalniania cytokin

U większości pacjentów po infuzjach tebentafuspu wystąpił CRS. Najczęściej rozpoznawano go na podstawie gorączki, następnie niedociśnienia i, rzadko, hipoksji; dreszcze, nudności, wymioty, zmęczenie i ból głowy również były częste. CRS wiązał się z zaburzeniami czynności narządów, w tym wątroby, nerek, trzustki, serca i płuc. Zwykle rozpoczynał się w dniu infuzji i ustępował po medianie 2 dni; wzrost temperatury występował zazwyczaj w ciągu 8 godzin od infuzji. CRS doprowadził do przerwania leczenia u 1,2% pacjentów. Pacjentów monitoruje się przez co najmniej 16 godzin po pierwszych trzech infuzjach w szpitalu, z natychmiastowym dostępem do leków i sprzętu do resuscytacji. W przypadku wystąpienia CRS niezwłocznie rozpoczyna się leczenie wspomagające (leki przeciwgorączkowe, płyny dożylne, tocilizumab lub kortykosteroidy) i kontynuuje monitorowanie do ustąpienia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi, w tym zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, mogą być narażeni na większe ryzyko jego następstw, a leczenie jest wstrzymywane lub przerywane w zależności od utrzymywania się i nasilenia.

Ostre reakcje skórne

Ostre reakcje skórne (głównie wysypka, świąd, rumień i obrzęk skóry) mogą być związane z mechanizmem działania i ekspresją gp100 w prawidłowych melanocytach. Zwykle występowały po każdej z pierwszych trzech infuzji i z czasem stawały się mniej nasilone i rzadsze; większość ustąpiła bez ogólnoustrojowych kortykosteroidów i bez odległych następstw. Leczy się je lekami przeciwhistaminowymi i miejscowymi kortykosteroidami, rozważając ogólnoustrojowe steroidy w przypadku utrzymujących się lub ciężkich objawów, i mogą wymagać czasowego opóźnienia kolejnych infuzji.

Choroby serca i wydłużenie odstępu QT

Obserwowano tachykardię zatokową i zaburzenia rytmu serca, a pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami sercowo-naczyniowymi należy uważnie monitorować. Każdego pacjenta z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zdarzenia sercowego ocenia się i leczy niezwłocznie, w tym leczy się każdy podstawowy CRS. Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, dlatego tebentafusp podaje się ostrożnie pacjentom z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub predyspozycją do niego albo przyjmującym leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. Elektrokardiogram wykonuje się przed leczeniem i po nim w ciągu pierwszych 3 tygodni, a następnie według wskazań klinicznych. Jeśli QTcF przekracza 500 ms lub zwiększa się o 60 ms lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej, leczenie jest wstrzymywane i leczone są wszelkie czynniki wyzwalające, w tym zaburzenia elektrolitowe; leczenie wznawia się, gdy QTcF jest mniejszy niż 500 ms lub o mniej niż 60 ms wyższy od wartości wyjściowej.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja i stan ciąży: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki, a stan ciąży należy zweryfikować przed rozpoczęciem leczenia.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży oraz badań reprodukcji na zwierzętach. Nie zaleca się stosowania tebentafuspu w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.
• Karmienie piersią: dostępne informacje dotyczące przenikania do mleka ludzkiego są niewystarczające i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka, dlatego w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących płodności; wpływ na płodność mężczyzn i kobiet jest nieznany.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Tebentafusp nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przechowywać i transportować w stanie schłodzonym w temperaturze 2–8 °C. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Kimmtrak jest utrzymywany w łańcuchu chłodniczym do czasu rozcieńczenia, a przechowywanie po rozcieńczeniu opisano w części Okres ważności.

Fiolka nieotwarta: 3 lata. Z mikrobiologicznego punktu widzenia po otwarciu produkt leczniczy należy niezwłocznie rozcieńczyć i podać w infuzji. Po przygotowaniu roztworu do infuzji wykazano jego stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C; z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską. Kimmtrak jest podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, który potrafi leczyć zespół uwalniania cytokin przy natychmiast dostępnym pełnym sprzęcie do resuscytacji, a hospitalizacja jest zalecana przez co najmniej pierwsze trzy infuzje. Jest stosowany wyłącznie u pacjentów, u których genotyp HLA-A*02:01 został potwierdzony zwalidowanym testem. Jest podawany w infuzji dożylnej, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje, w warunkach łańcucha chłodniczego w stanie schłodzonym (2–8 °C).