Tebentafusp

Tebentafusp lenkt T-Zellen gegen das Uveamelanom um. Es ist ein lösliches Protein auf Basis eines T-Zell-Rezeptors: Ein Ende bindet ein Peptid von gp100 (einem in Melanomzellen stark exprimierten Protein), das von HLA-A*02:01 auf der Tumoroberfläche präsentiert wird, und das andere Ende bindet CD3 auf T-Zellen. Da es auf der Präsentation durch HLA-A*02:01 beruht, wirkt es nur bei Patienten, die diesen HLA-Typ tragen.

Wirkmechanismus

• Zielerkennungsdomäne: Das T-Zell-Rezeptor-Ende bindet mit hoher Affinität ein gp100-Peptid, das von HLA-A*02:01 auf der Oberfläche von Uveamelanomzellen präsentiert wird.
• Effektordomäne: Das Anti-CD3-Antikörperfragment bindet CD3 auf polyklonalen T-Zellen. Seine Affinität ist geringer, sodass T-Zellen nicht stimuliert werden, solange Tebentafusp nicht gp100 auf einer Tumorzelle gefunden hat.
• Immunsynapse: Die Bindung an die Tumorzelle und an eine T-Zelle bildet eine Immunsynapse, die polyklonale T-Zellen unabhängig von der Spezifität ihres nativen Rezeptors umlenkt und aktiviert. Die aktivierten T-Zellen setzen entzündungsfördernde Zytokine und zytolytische Proteine frei, die die Tumorzellen direkt lysieren.
• gp100 im normalen Gewebe: gp100 wird in Melanomzellen stark und in normalen Melanozyten schwach exprimiert. Die Fachinformation bringt akute Hautreaktionen mit der gp100-Expression in normalen Melanozyten der Haut in Verbindung.
• Pharmakodynamische Wirkungen: Die Lymphozytenzahl sinkt am Tag nach jeder der ersten drei Dosen vorübergehend und ohne klinische Bedeutung und kehrt vor späteren Dosen auf den Ausgangswert zurück. Proinflammatorische Zytokine und Chemokine steigen nach den ersten drei Dosen vorübergehend an, erreichen ihren Höchstwert 8 bis 24 Stunden nach der Behandlung und kehren vor späteren Dosen auf den Ausgangswert zurück.

Pharmakokinetik

• Absorption und Exposition: intravenös gegeben. Die Pharmakokinetik erscheint zwischen 20 und 68 Mikrogramm linear und dosisproportional. Nach wöchentlichen Infusionen beim metastasierten Uveamelanom wurden am Ende der Infusion (0,5 Stunden) Spitzenkonzentrationen von 4,2–13,7 ng/ml erreicht, und bei wöchentlicher Gabe der Zieldosen kam es zu keiner Akkumulation.
• Verteilung: Tebentafusp verteilt sich nicht umfangreich; sein Verteilungsvolumen (5,25 l) ist mit dem Blutvolumen vergleichbar.
• Metabolismus: Der Stoffwechselweg wurde nicht charakterisiert; wie andere therapeutische Proteine wird es voraussichtlich zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.
• Elimination: Die Ausscheidung ist nicht vollständig charakterisiert. Seine Größe liegt nahe der glomerulären Filtrationsschwelle, sodass geringe Mengen im Urin ausgeschieden werden können. Die terminale Halbwertszeit beträgt 6 bis 8 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Körpergewicht (43–163 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter (23–91 Jahre) haben keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance. Es gibt keine formalen Studien bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung. Eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–89 ml/min) hatte keinen Einfluss auf Sicherheit oder Wirksamkeit, die Daten bei mittelschwerer Funktionsstörung sind begrenzt (unter 5 % der Patienten), und für eine schwere Funktionsstörung (unter 30 ml/min) liegen keine Informationen vor. Erhöhte ALT oder AST zu Beginn oder unter der Behandlung beeinflussten die Pharmakokinetik nicht.

• Uveamelanom: als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit humanem Leukozytenantigen (HLA)-A*02:01-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Uveamelanom. Der HLA-A*02:01-Genotyp des Patienten muss mit einem validierten HLA-Genotypisierungstest bestimmt werden.

• Überempfindlichkeit gegen Tebentafusp oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheitsdaten stammen von 378 Patienten mit metastasiertem Uveamelanom aus zwei klinischen Studien (IMCgp100-102 und IMCgp100-202), die das empfohlene Behandlungsschema erhielten. Die häufigsten Reaktionen waren Zytokinfreisetzungssyndrom (88 %), Ausschlag (85 %), Pyrexie (79 %), Pruritus (72 %), Fatigue (66 %), Übelkeit (56 %), Schüttelfrost (55 %), Bauchschmerzen (49 %), Ödem (49 %), Hypo-/Hyperpigmentierung (48 %), Hypotonie (43 %), trockene Haut (35 %), Erbrechen (34 %) und Kopfschmerzen (32 %). Nebenwirkungen führten bei 4 % der Patienten zum dauerhaften Abbruch, am häufigsten wegen des Zytokinfreisetzungssyndroms.

Sehr häufig (≥1/10): Zytokinfreisetzungssyndrom; verminderter Appetit, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie; Schlaflosigkeit; Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Parästhesie; Tachykardie; Hypotonie, Erröten, Hypertonie; Husten, Dyspnoe; Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Obstipation, Dyspepsie; Ausschlag, Pruritus, trockene Haut, Hypo-/Hyperpigmentierung (einschließlich Vitiligo und Veränderungen der Haut- oder Haarfarbe), Erythem; Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität; Pyrexie, Fatigue (einschließlich Asthenie), Schüttelfrost, Ödem (einschließlich Augenlidschwellung, periorbitaler Schwellung und Gesichtsschwellung), grippeähnliche Erkrankung; Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Lipase erhöht, Anämie, Lymphozytenzahl vermindert, Phosphat im Blut vermindert, Kreatinin im Blut erhöht.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Nasopharyngitis; Angst; Geschmacksstörung; Arrhythmie, Vorhofflimmern; oropharyngeale Schmerzen, Hypoxie; Alopezie, Nachtschweiß; Muskelspasmen; Amylase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leukozytenzahl erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Glucose im Blut erhöht.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Tumorlysesyndrom; Angina pectoris, Herzinsuffizienz; QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.

Einige Ereignisse, wie Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie, Hypoxie, Übelkeit, Erbrechen, Pyrexie und Schüttelfrost, können mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom assoziiert sein oder isoliert berichtet werden. Akute Hautreaktionen und kardiale Ereignisse (Sinustachykardie, Arrhythmie, QT-Verlängerung) sind die weiteren wichtigen Reaktionen (siehe Besondere Hinweise).

Es wurden keine formalen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.

• CYP450-Substrate: Der Beginn der Behandlung mit Tebentafusp führt zu einer vorübergehenden Freisetzung von Zytokinen, die CYP450-Enzyme unterdrücken kann. Das höchste Risiko besteht in den ersten 24 Stunden nach jeder der ersten drei Dosen bei Patienten, die CYP450-Substrate einnehmen, insbesondere solche mit enger therapeutischer Breite. Diese Patienten sollten auf Toxizität (zum Beispiel bei Warfarin) oder auf Arzneimittelkonzentrationen (zum Beispiel bei Ciclosporin) überwacht werden, und die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels sollte bei Bedarf angepasst werden.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Tebentafusp sollte bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Besondere Hinweise).
• Systemische Kortikosteroide: Bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz unter Kortikosteroid-Erhaltungstherapie sollte eine Anpassung der Kortikosteroiddosis erwogen werden, um das Risiko einer Hypotonie zu beherrschen.

Kimmtrak wird unter der Leitung und Aufsicht eines in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arztes verabreicht, der bereit ist, ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) in einer Umgebung zu behandeln, in der vollständige Reanimationsmöglichkeiten unmittelbar verfügbar sind. Eine Hospitalisierung wird für mindestens die ersten drei Infusionen empfohlen. Der HLA-A*02:01-Genotyp des Patienten muss vor der Behandlung mit einem validierten HLA-Genotypisierungstest bestimmt werden.

Empfohlene Dosis

• Dosissteigerung: 20 Mikrogramm an Tag 1, 30 Mikrogramm an Tag 8 und 68 Mikrogramm an Tag 15, danach einmal wöchentlich 68 Mikrogramm.
• Dauer: solange der Patient einen klinischen Nutzen hat und keine inakzeptable Toxizität auftritt.
• Infusion: Das Konzentrat wird in Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %), die humanes Albumin enthält, verdünnt und über 15 bis 20 Minuten intravenös infundiert. Jede Durchstechflasche ist zur einmaligen Anwendung bestimmt, und die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Hinweise zur Verdünnung finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.
• Prämedikation: Vor Beginn der Infusion werden je nach klinischer Beurteilung und Volumenstatus des Patienten intravenöse Flüssigkeiten gegeben, um das mit dem CRS verbundene Hypotonierisiko zu verringern. Bei Patienten mit bestehender Nebenniereninsuffizienz unter systemischer Kortikosteroid-Erhaltungstherapie sollte eine Anpassung der Kortikosteroiddosis erwogen werden.

Überwachung nach der Infusion

• Erste drei Dosen: im Krankenhaus mit Überwachung über Nacht auf Anzeichen und Symptome eines CRS für mindestens 16 Stunden. Die Vitalzeichen werden vor der Dosis und mindestens alle 4 Stunden kontrolliert, bis die Symptome abgeklungen sind; die Überwachung erfolgt häufiger oder der Krankenhausaufenthalt ist länger, wenn dies klinisch angezeigt ist. Tritt bei einer der ersten drei Infusionen eine Hypotonie vom Grad 3 oder 4 auf, folgt auf die nächsten drei Infusionen eine stündliche Überwachung von mindestens 4 Stunden im ambulanten Rahmen.
• Spätere Dosen: Sobald die 68-Mikrogramm-Dosis vertragen wird (keine Hypotonie vom Grad 2 oder höher, die eine medizinische Intervention erfordert), können die Dosen in einer geeigneten ambulanten Versorgungseinrichtung gegeben werden, mit Beobachtung für mindestens 60 Minuten nach jeder Infusion. Bei Patienten, die seit mindestens 3 Monaten ohne Unterbrechungen von mehr als 2 Wochen ambulant behandelt werden, kann die Überwachung nach der Infusion auf mindestens 30 Minuten verkürzt werden.

Dosisanpassungen

Es werden keine Dosisreduktionen empfohlen; Kimmtrak wird zur Behandlung von Nebenwirkungen ausgesetzt oder abgesetzt.

• CRS Grad 1 (Temperatur ≥38 °C, keine Hypotonie oder Hypoxie): Behandlung mit symptomatischer Unterstützung fortsetzen und auf eine Verschlechterung überwachen.
• CRS Grad 2 (Hypotonie, die auf Flüssigkeit anspricht, oder Sauerstoff über eine Low-Flow-Nasenkanüle oder per Blow-by): Behandlung fortsetzen, bei Bedarf intravenöse Flüssigkeit als Bolus und Sauerstoff geben. Wenn sich Hypotonie und Hypoxie innerhalb von 3 Stunden nicht bessern oder sich das CRS verschlechtert, ein hochdosiertes intravenöses Kortikosteroid geben (zum Beispiel Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag oder Äquivalent). Bei anhaltendem oder wiederkehrendem CRS Grad 2 mindestens 30 Minuten vor der nächsten Dosis eine Kortikosteroid-Prämedikation geben (zum Beispiel Dexamethason 4 mg oder Äquivalent).
• CRS Grad 3 (Vasopressor erforderlich oder High-Flow-Sauerstoff, Gesichtsmaske oder Ähnliches): aussetzen, bis das CRS und seine Folgen abgeklungen sind; ein hochdosiertes intravenöses Kortikosteroid und bei Bedarf Tocilizumab geben (nach Körpergewicht dosiert, siehe Fachinformation). Mit derselben Dosisstufe fortfahren, ohne zu steigern, wenn das CRS Grad 3 während der anfänglichen Dosissteigerung aufgetreten ist, und mindestens 30 Minuten vor der nächsten Dosis eine Kortikosteroid-Prämedikation geben (zum Beispiel Dexamethason 4 mg oder Äquivalent).
• CRS Grad 4 (mehrere Vasopressoren oder Überdruckbeatmung): dauerhaft absetzen und ein intravenöses Kortikosteroid geben (zum Beispiel Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag oder Äquivalent).
• Akute Hautreaktionen, Grad 2: aussetzen, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist; ein Schema gegen den Juckreiz geben (zum Beispiel ein nicht sedierendes, lang wirksames Antihistaminikum), bei symptomatischem Ausschlag ohne Ansprechen ein topisches Kortikosteroid und bei anhaltenden Symptomen systemische Steroide. Die Dosissteigerung fortsetzen, wenn die aktuelle Dosis unter 68 Mikrogramm liegt, oder mit derselben Dosis fortfahren, wenn die Steigerung abgeschlossen ist.
• Akute Hautreaktionen, Grad 3: aussetzen, bis Grad 1 oder der Ausgangswert erreicht ist; topische und orale Kortikosteroide geben und ein intravenöses Kortikosteroid erwägen, wenn orale Steroide nicht wirken. Mit derselben Dosisstufe fortfahren, ohne zu steigern, wenn die Reaktion vom Grad 3 während der anfänglichen Dosissteigerung aufgetreten ist.
• Akute Hautreaktionen, Grad 4: dauerhaft absetzen und ein intravenöses Kortikosteroid geben.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung (65 Jahre und älter).
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung. Für eine schwere Funktionsstörung kann wegen fehlender pharmakokinetischer Daten keine Dosisempfehlung gegeben werden, daher sollte die Dosierung mit Vorsicht und sorgfältiger Überwachung erfolgen.
• Leberfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung auf Grundlage der ALT- oder AST-Werte wird nicht empfohlen.
• Herzerkrankung in der Vorgeschichte: Kimmtrak wurde bei Patienten mit signifikanter Herzerkrankung in der Vorgeschichte nicht untersucht; Patienten mit Herzerkrankung, QT-Verlängerung oder Risikofaktoren für Herzinsuffizienz sollten sorgfältig überwacht werden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Anforderung an den HLA-A*02:01-Genotyp

Tebentafusp wirkt nur bei Patienten, die HLA-A*02:01-positiv sind. Bei jedem Patienten muss vor der Behandlung der HLA-A*02:01-Genotyp mit einem validierten HLA-Genotypisierungstest bestimmt werden.

Rückverfolgbarkeit

Name und Chargenbezeichnung des angewendeten biologischen Arzneimittels sollten eindeutig dokumentiert werden.

Zytokinfreisetzungssyndrom

Die meisten Patienten hatten nach Tebentafusp-Infusionen ein CRS. Es wurde am häufigsten anhand von Pyrexie diagnostiziert, gefolgt von Hypotonie und, selten, Hypoxie; Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Fatigue und Kopfschmerzen waren ebenfalls häufig. Das CRS wurde mit Organfunktionsstörungen in Verbindung gebracht, darunter Funktionsstörungen von Leber, Nieren, Pankreas, Herz und Lunge. Es begann in der Regel am Tag der Infusion und klang nach im Median 2 Tagen ab; der Temperaturanstieg trat im Allgemeinen innerhalb von 8 Stunden nach der Infusion auf. Das CRS führte bei 1,2 % der Patienten zum Abbruch. Die Patienten werden nach den ersten drei Infusionen im Krankenhaus mindestens 16 Stunden lang überwacht, mit sofortigem Zugang zu Arzneimitteln und Reanimationsausrüstung. Tritt ein CRS auf, wird umgehend mit unterstützender Behandlung (Antipyretika, intravenöse Flüssigkeiten, Tocilizumab oder Kortikosteroide) begonnen und die Überwachung bis zum Abklingen fortgesetzt. Patienten mit Begleiterkrankungen, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankungen, haben möglicherweise ein höheres Risiko für dessen Folgen, und die Behandlung wird je nach Dauer und Schweregrad ausgesetzt oder abgebrochen.

Akute Hautreaktionen

Akute Hautreaktionen (hauptsächlich Ausschlag, Pruritus, Erythem und kutanes Ödem) können mit dem Wirkmechanismus und der gp100-Expression in normalen Melanozyten zusammenhängen. Sie traten typischerweise nach jeder der ersten drei Infusionen auf und wurden im Laufe der Zeit weniger schwer und seltener; die meisten klangen ohne systemische Kortikosteroide oder Langzeitfolgen ab. Sie werden mit Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt, wobei bei anhaltenden oder schweren Symptomen systemische Steroide erwogen werden, und können eine vorübergehende Verzögerung späterer Infusionen erforderlich machen.

Herzerkrankung und QT-Verlängerung

Es wurden Sinustachykardie und Arrhythmie beobachtet, und Patienten mit bereits bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen sollten sorgfältig überwacht werden. Jeder Patient mit Anzeichen oder Symptomen eines kardialen Ereignisses wird umgehend untersucht und behandelt, einschließlich der Behandlung eines etwaigen zugrunde liegenden CRS. Es wurden Fälle von QT-Verlängerung berichtet, daher wird Tebentafusp bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder einer Veranlagung dazu oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, mit Vorsicht angewendet. In den ersten 3 Wochen wird vor und nach der Behandlung ein Elektrokardiogramm durchgeführt, danach nach klinischer Indikation. Überschreitet die QTcF 500 ms oder steigt sie gegenüber dem Ausgangswert um 60 ms oder mehr an, wird die Behandlung ausgesetzt und werden alle auslösenden Faktoren, einschließlich Elektrolytstörungen, behandelt; sie wird wieder aufgenommen, sobald die QTcF unter 500 ms liegt oder weniger als 60 ms über dem Ausgangswert.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption und Schwangerschaftsstatus: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden, und der Schwangerschaftsstatus sollte vor Behandlungsbeginn überprüft werden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten von schwangeren Frauen und keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien vor. Tebentafusp wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es liegen unzureichende Informationen über die Ausscheidung in die Muttermilch vor, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte das Stillen während der Behandlung abgebrochen werden.
• Fertilität: Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt; die Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität ist unbekannt.

Sonstige Bestandteile

Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h., es ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Tebentafusp hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Gekühlt bei 2–8 °C lagern und transportieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Kimmtrak wird bis zur Verdünnung unter Kühlkettenbedingungen gehandhabt; die Lagerung nach der Verdünnung ist unter Haltbarkeit beschrieben.

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach dem Öffnen sofort verdünnt und infundiert werden. Nach der Zubereitung der Infusionslösung wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen; aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung. Kimmtrak wird unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arztes verabreicht, der ein Zytokinfreisetzungssyndrom bei unmittelbar verfügbaren vollständigen Reanimationsmöglichkeiten behandeln kann, und eine Hospitalisierung wird für mindestens die ersten drei Infusionen empfohlen. Es wird nur bei Patienten angewendet, deren HLA-A*02:01-Genotyp durch einen validierten Test bestätigt wurde. Es wird als intravenöse Infusion gegeben, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, unter gekühlter (2–8 °C) Kühlkettenhandhabung.