Tebentafusp

Tebentafusp redirige los linfocitos T contra el melanoma uveal. Es una proteína soluble construida sobre un receptor de linfocitos T: un extremo se une a un péptido de gp100 (una proteína muy expresada en las células del melanoma) presentado por HLA-A*02:01 en la superficie del tumor, y el otro extremo se une a CD3 en los linfocitos T. Como depende de la presentación por HLA-A*02:01, actúa solo en los pacientes que portan ese tipo de HLA.

Mecanismo de acción

• Dominio de direccionamiento: el extremo del receptor de linfocitos T se une con alta afinidad a un péptido de gp100 presentado por HLA-A*02:01 en la superficie de las células del melanoma uveal.
• Dominio efector: el fragmento de anticuerpo anti-CD3 se une a CD3 en los linfocitos T policlonales. Su afinidad es menor, por lo que los linfocitos T no se estimulan a menos que tebentafusp haya encontrado gp100 en una célula tumoral.
• Sinapsis inmunitaria: la unión a la célula tumoral y a un linfocito T forma una sinapsis inmunitaria, que redirige y activa los linfocitos T policlonales con independencia de la especificidad de su receptor nativo. Los linfocitos T activados liberan citocinas inflamatorias y proteínas citolíticas que lisan directamente las células tumorales.
• gp100 en el tejido normal: gp100 se expresa en gran medida en las células del melanoma y débilmente en los melanocitos normales. La ficha técnica vincula las reacciones cutáneas agudas con la expresión de gp100 en los melanocitos normales de la piel.
• Efectos farmacodinámicos: el recuento de linfocitos disminuye de forma transitoria, sin significación clínica, el día posterior a cada una de las tres primeras dosis y vuelve al valor basal antes de las dosis posteriores. Las citocinas y quimiocinas proinflamatorias aumentan de forma transitoria tras las tres primeras dosis, alcanzan su máximo entre 8 y 24 horas después del tratamiento y vuelven al valor basal antes de las dosis posteriores.

Farmacocinética

• Absorción y exposición: se administra por vía intravenosa. La farmacocinética parece lineal y proporcional a la dosis entre 20 y 68 microgramos. Tras perfusiones semanales en el melanoma uveal metastásico, se alcanzaron concentraciones máximas de 4,2–13,7 ng/ml al final de la perfusión (0,5 horas), y no hubo acumulación con la administración semanal de las dosis objetivo.
• Distribución: tebentafusp no se distribuye ampliamente; su volumen de distribución (5,25 l) es comparable al volumen sanguíneo.
• Metabolismo: la vía metabólica no se ha caracterizado; como otras proteínas terapéuticas, se espera que se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos.
• Eliminación: la excreción no está totalmente caracterizada. Su tamaño es cercano al umbral de filtración glomerular, por lo que pueden excretarse pequeñas cantidades en la orina. La semivida terminal es de 6 a 8 horas.
• Poblaciones especiales: el peso corporal (43–163 kg), el sexo, la raza y la edad (23–91 años) no tienen un efecto significativo sobre el aclaramiento. No hay estudios formales en insuficiencia renal o hepática. La insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30–89 ml/min) no tuvo impacto en la seguridad ni en la eficacia, los datos en la insuficiencia moderada son limitados (menos del 5 % de los pacientes) y no hay información para la insuficiencia grave (menos de 30 ml/min). El aumento de ALT o AST basal o durante el tratamiento no afectó a la farmacocinética.

• Melanoma uveal: en monoterapia para adultos positivos para el antígeno leucocitario humano (HLA)-A*02:01 con melanoma uveal irresecable o metastásico. El genotipo HLA-A*02:01 del paciente debe determinarse mediante una prueba de genotipado HLA validada.

• Hipersensibilidad a tebentafusp o a alguno de los excipientes.

Los datos de seguridad proceden de 378 pacientes con melanoma uveal metastásico en dos estudios clínicos (IMCgp100-102 e IMCgp100-202) que recibieron la pauta recomendada. Las reacciones más frecuentes fueron síndrome de liberación de citocinas (88 %), erupción (85 %), pirexia (79 %), prurito (72 %), fatiga (66 %), náuseas (56 %), escalofríos (55 %), dolor abdominal (49 %), edema (49 %), hipo/hiperpigmentación (48 %), hipotensión (43 %), sequedad de la piel (35 %), vómitos (34 %) y cefalea (32 %). Las reacciones adversas condujeron a la interrupción definitiva en el 4 % de los pacientes, con mayor frecuencia por síndrome de liberación de citocinas.

Muy frecuentes (≥1/10): síndrome de liberación de citocinas; disminución del apetito, hipomagnesemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipopotasemia; insomnio; cefalea, mareo, parestesia; taquicardia; hipotensión, rubefacción, hipertensión; tos, disnea; náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia; erupción, prurito, sequedad de la piel, hipo/hiperpigmentación (incluidos vitíligo y cambios del color de la piel o del cabello), eritema; artralgia, dolor de espalda, mialgia, dolor en una extremidad; pirexia, fatiga (incluida astenia), escalofríos, edema (incluida la tumefacción palpebral, periorbitaria y facial), enfermedad pseudogripal; aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la lipasa, anemia, disminución del recuento de linfocitos, disminución del fosfato en sangre, aumento de la creatinina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): nasofaringitis; ansiedad; alteración del gusto; arritmia, fibrilación auricular; dolor orofaríngeo, hipoxia; alopecia, sudores nocturnos; espasmo muscular; aumento de la amilasa, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento del recuento de leucocitos, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la glucosa en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): síndrome de lisis tumoral; angina de pecho, insuficiencia cardíaca; prolongación del QT en el electrocardiograma.

Algunos acontecimientos, como cefalea, taquicardia, hipotensión, hipoxia, náuseas, vómitos, pirexia y escalofríos, pueden asociarse al síndrome de liberación de citocinas o notificarse de forma aislada. Las reacciones cutáneas agudas y los acontecimientos cardíacos (taquicardia sinusal, arritmia, prolongación del QT) son las otras reacciones importantes (véase Precauciones especiales).

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas.

• Sustratos del CYP450: el inicio del tratamiento con tebentafusp provoca una liberación transitoria de citocinas que puede suprimir las enzimas del CYP450. El mayor riesgo se da en las primeras 24 horas de cada una de las tres primeras dosis en los pacientes que toman sustratos del CYP450, en particular los de estrecho margen terapéutico. Estos pacientes deben ser vigilados para detectar toxicidad (por ejemplo, con warfarina) o para controlar las concentraciones del medicamento (por ejemplo, con ciclosporina), y la dosis del medicamento concomitante debe ajustarse según sea necesario.
• Medicamentos que prolongan el QT: tebentafusp debe administrarse con precaución a los pacientes que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (véase Precauciones especiales).
• Corticosteroides sistémicos: en pacientes con insuficiencia suprarrenal que reciben corticosteroides de mantenimiento, debe considerarse el ajuste de la dosis del corticosteroide para controlar el riesgo de hipotensión.

Kimmtrak se administra bajo la dirección y supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer que esté preparado para tratar el síndrome de liberación de citocinas (SLC) en un entorno donde se disponga de inmediato de instalaciones completas de reanimación. Se recomienda la hospitalización durante al menos las tres primeras perfusiones. El genotipo HLA-A*02:01 del paciente debe determinarse con una prueba de genotipado HLA validada antes del tratamiento.

Dosis recomendada

• Escalada de dosis: 20 microgramos el día 1, 30 microgramos el día 8 y 68 microgramos el día 15, y después 68 microgramos una vez por semana.
• Duración: mientras el paciente obtenga beneficio clínico y no haya toxicidad inaceptable.
• Perfusión: el concentrado se diluye en solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %) que contiene albúmina humana y se perfunde por vía intravenosa durante 15 a 20 minutos. Cada vial es de dosis única y no debe agitarse. Las instrucciones de dilución figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.
• Premedicación: se administran líquidos por vía intravenosa antes de iniciar la perfusión, según la evaluación clínica y el estado de volumen del paciente, para reducir el riesgo de hipotensión asociada al SLC. En pacientes con insuficiencia suprarrenal preexistente que reciben corticosteroides sistémicos de mantenimiento, debe considerarse el ajuste de la dosis del corticosteroide.

Vigilancia tras la perfusión

• Primeras tres dosis: se administran en el hospital con vigilancia durante la noche para detectar signos y síntomas de SLC durante al menos 16 horas. Las constantes vitales se controlan antes de la dosis y al menos cada 4 horas hasta que los síntomas se resuelvan; la vigilancia es más frecuente o la hospitalización más prolongada si está clínicamente indicado. Si se produce hipotensión de grado 3 o 4 durante cualquiera de las tres primeras perfusiones, las tres perfusiones siguientes van seguidas de una vigilancia cada hora durante al menos 4 horas en un entorno ambulatorio.
• Dosis posteriores: una vez que se tolera la dosis de 68 microgramos (sin hipotensión de grado 2 o superior que requiera intervención médica), las dosis pueden administrarse en un entorno asistencial ambulatorio adecuado, con observación durante al menos 60 minutos tras cada perfusión. En los pacientes tratados de forma ambulatoria durante al menos 3 meses sin interrupciones superiores a 2 semanas, la vigilancia posterior a la perfusión puede reducirse a un mínimo de 30 minutos.

Ajustes de la dosis

No se recomiendan reducciones de la dosis; Kimmtrak se suspende o se interrumpe para controlar las reacciones adversas.

• SLC de grado 1 (temperatura ≥38 °C, sin hipotensión ni hipoxia): continuar el tratamiento con medidas de soporte sintomático y vigilar la progresión.
• SLC de grado 2 (hipotensión que responde a líquidos, u oxígeno mediante cánula nasal de bajo flujo o blow-by): continuar el tratamiento, administrar líquidos intravenosos en bolo y oxígeno según sea necesario. Si la hipotensión y la hipoxia no mejoran en 3 horas o el SLC empeora, administrar un corticosteroide intravenoso en dosis altas (por ejemplo, metilprednisolona 2 mg/kg/día o equivalente). En caso de SLC de grado 2 persistente o recurrente, administrar premedicación con corticosteroides (por ejemplo, dexametasona 4 mg o equivalente) al menos 30 minutos antes de la siguiente dosis.
• SLC de grado 3 (se necesita un vasopresor, u oxígeno de alto flujo, mascarilla facial o similar): suspender hasta que el SLC y sus secuelas se hayan resuelto; administrar un corticosteroide intravenoso en dosis altas y tocilizumab según sea necesario (dosificado según el peso corporal, véase la ficha técnica). Reanudar con el mismo nivel de dosis, sin escalar si el SLC de grado 3 se produjo durante la escalada inicial de la dosis, y administrar premedicación con corticosteroides (por ejemplo, dexametasona 4 mg o equivalente) al menos 30 minutos antes de la siguiente dosis.
• SLC de grado 4 (varios vasopresores o ventilación con presión positiva): interrumpir de forma permanente y administrar un corticosteroide intravenoso (por ejemplo, metilprednisolona 2 mg/kg/día o equivalente).
• Reacciones cutáneas agudas, grado 2: suspender hasta el grado 1 o el valor basal; administrar una pauta antipruriginosa (por ejemplo, un antihistamínico no sedante de acción prolongada), un corticosteroide tópico para la erupción sintomática que no responda y esteroides sistémicos para los síntomas persistentes. Reanudar la escalada si la dosis actual es inferior a 68 microgramos, o reanudar con la misma dosis si la escalada ya se ha completado.
• Reacciones cutáneas agudas, grado 3: suspender hasta el grado 1 o el valor basal; administrar corticosteroides tópicos y orales, y considerar un corticosteroide intravenoso si los esteroides orales no funcionan. Reanudar con el mismo nivel de dosis, sin escalar si la reacción de grado 3 se produjo durante la escalada inicial de la dosis.
• Reacciones cutáneas agudas, grado 4: interrumpir de forma permanente y administrar un corticosteroide intravenoso.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de la dosis (65 años o más).
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia de leve a moderada. No se puede hacer una recomendación de dosis para la insuficiencia grave por falta de datos farmacocinéticos, por lo que la dosificación debe realizarse con precaución y una vigilancia cuidadosa.
• Insuficiencia hepática: no se recomienda ajustar la dosis en función de los valores de ALT o AST.
• Antecedentes de enfermedad cardíaca: Kimmtrak no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca significativa; los pacientes con enfermedad cardíaca, prolongación del QT o factores de riesgo de insuficiencia cardíaca deben ser vigilados cuidadosamente.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no se dispone de datos.

Requisito del genotipo HLA-A*02:01

Tebentafusp actúa solo en pacientes positivos para HLA-A*02:01. En todos los pacientes debe determinarse el genotipo HLA-A*02:01 con una prueba de genotipado HLA validada antes de administrar el tratamiento.

Trazabilidad

Debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del medicamento biológico administrado.

Síndrome de liberación de citocinas

La mayoría de los pacientes presentaron SLC tras las perfusiones de tebentafusp. Se diagnosticó con mayor frecuencia por pirexia, seguida de hipotensión y, con poca frecuencia, hipoxia; los escalofríos, las náuseas, los vómitos, la fatiga y la cefalea también fueron frecuentes. El SLC se ha asociado con disfunción orgánica, incluida la disfunción hepática, renal, pancreática, cardíaca y pulmonar. Por lo general comenzó el día de la perfusión y se resolvió tras una mediana de 2 días; el aumento de la temperatura se produjo generalmente en las 8 horas siguientes a la perfusión. El SLC condujo a la interrupción en el 1,2 % de los pacientes. Los pacientes se vigilan durante al menos 16 horas tras las tres primeras perfusiones en el hospital, con acceso inmediato a medicamentos y equipo de reanimación. Si se produce SLC, se inicia de inmediato el tratamiento de soporte (antipiréticos, líquidos intravenosos, tocilizumab o corticosteroides) y se continúa la vigilancia hasta su resolución. Los pacientes con comorbilidades, incluidos los trastornos cardiovasculares, pueden tener un mayor riesgo de sus consecuencias, y el tratamiento se suspende o se interrumpe en función de la persistencia y la gravedad.

Reacciones cutáneas agudas

Las reacciones cutáneas agudas (principalmente erupción, prurito, eritema y edema cutáneo) pueden estar relacionadas con el mecanismo de acción y con la expresión de gp100 en los melanocitos normales. Normalmente siguieron a cada una de las tres primeras perfusiones y fueron disminuyendo en gravedad y frecuencia con el tiempo; la mayoría se resolvieron sin corticosteroides sistémicos ni secuelas a largo plazo. Se tratan con antihistamínicos y corticosteroides tópicos, considerándose los esteroides sistémicos para los síntomas persistentes o graves, y pueden requerir retrasos temporales de las perfusiones posteriores.

Enfermedad cardíaca y prolongación del QT

Se han observado taquicardia sinusal y arritmia, y los pacientes con trastornos cardiovasculares preexistentes deben ser vigilados cuidadosamente. Cualquier paciente con signos o síntomas de un acontecimiento cardíaco se evalúa y se trata sin demora, incluido el tratamiento de cualquier SLC subyacente. Se han notificado casos de prolongación del QT, por lo que tebentafusp se administra con precaución a los pacientes con antecedentes de prolongación del QT o predisposición a ella, o que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT. Se realiza un electrocardiograma antes y después del tratamiento durante las 3 primeras semanas y después según esté clínicamente indicado. Si el QTcF supera los 500 ms o aumenta 60 ms o más con respecto al valor basal, se suspende el tratamiento y se tratan los factores desencadenantes, incluidas las alteraciones electrolíticas; se reanuda cuando el QTcF es inferior a 500 ms o menos de 60 ms superior al valor basal.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción y estado de embarazo: las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis, y debe verificarse el estado de embarazo antes de iniciar el tratamiento.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas ni estudios de reproducción en animales. No se recomienda tebentafusp durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: no hay información suficiente sobre la excreción en la leche materna y no se puede excluir un riesgo para el lactante, por lo que debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad; se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina y femenina.

Excipientes

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por ml, por lo que está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Tebentafusp tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar y transportar refrigerado a 2–8 °C. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Kimmtrak se mantiene en cadena de frío hasta que se diluye, y la conservación tras la dilución se describe en Período de validez.

Vial sin abrir: 3 años. Desde el punto de vista microbiológico, una vez abierto, el medicamento debe diluirse y perfundirse inmediatamente. Tras la preparación de la solución para perfusión, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 2–8 °C; desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente y, en caso contrario, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Solo con receta médica (Rx), con prescripción médica restringida. Kimmtrak se administra bajo la supervisión de un médico con experiencia en medicamentos contra el cáncer que pueda tratar el síndrome de liberación de citocinas con instalaciones completas de reanimación disponibles de inmediato, y se recomienda la hospitalización durante al menos las tres primeras perfusiones. Se utiliza únicamente en pacientes cuyo genotipo HLA-A*02:01 se haya confirmado mediante una prueba validada. Se administra en perfusión intravenosa, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con manipulación en cadena de frío refrigerada (2–8 °C).