Tasonermina

A tasonermina é o fator de necrose tumoral alfa-1a (TNFα-1a) humano recombinante, produzido em E. coli. Na perfusão isolada de membro (PIM) atinge concentrações elevadas e bastante estáveis no membro que contém o tumor. Considera-se que a sua atividade antitumoral assenta em efeitos diretos e indiretos nas células tumorais, nos vasos sanguíneos do tumor e no sistema imunitário.

Mecanismo de ação

• Efeito direto nas células tumorais: a tasonermina é citotóxica ou citostática in vitro para diversas linhas de células tumorais. O seu efeito citotóxico direto é mediado pelo recetor 1 do TNF e pela via dos recetores de morte, que termina em apoptose.
• Efeito nos vasos sanguíneos do tumor: altera a forma das células endoteliais e reduz a sua proliferação, e altera a expressão de moléculas de adesão, de proteínas que modulam a coagulação, de interleucinas e de fatores de crescimento hematopoiéticos. Isto produz um estado pró-coagulante com trombose microvascular, e os leucócitos aderem e migram para o tumor, que fica infiltrado por linfócitos, monócitos e granulócitos. Os vasos tumorais são muito mais sensíveis do que os vasos normais; a razão é desconhecida.
• Imunomodulação: potencia a proliferação dos linfócitos B e T ativados e o desenvolvimento dos linfócitos T citotóxicos e das células secretoras de imunoglobulinas, ativa os monócitos e os macrófagos para destruírem as células tumorais e torna os granulócitos mais fagocíticos, com explosão respiratória, desgranulação e aderência ao endotélio. Induz também citocinas e mediadores de baixo peso molecular (prostaglandinas, fator de ativação das plaquetas). A sua atividade antitumoral é muito mais fraca em animais imunodeficientes, o que sugere que estes efeitos imunitários são importantes.
• Resultado: as alterações combinadas conduzem à necrose hemorrágica do tumor.

Farmacocinética

• Farmacocinética sistémica: a informação é escassa. A depuração diminui e a semivida aumenta à medida que a dose aumenta. A semivida terminal com a dose intravenosa máxima tolerada (150 µg/m²) foi de 15–30 minutos. O DrugBank indica um volume de distribuição de 55 l e 17 l, e uma depuração de 2 l/min e 0,5 l/min, após doses intravenosas de 35 e 150 µg/m².
• Durante a perfusão isolada de membro: em 51 doentes, as concentrações máximas no circuito de perfusão foram atingidas 30 minutos após o início da PIM e situaram-se entre 3000 e 4000 ng/ml. Com uma fuga sistémica inferior a 2% (38 de 51 doentes), a concentração sistémica máxima foi atingida 5 minutos após o início e foi cerca de 200 vezes inferior à do circuito. Com uma fuga superior a 2% (13 de 51 doentes), a concentração sistémica máxima continuou a ser pelo menos dez vezes inferior à do circuito.
• Absorção, metabolismo e eliminação: não existe forma oral e não há dados disponíveis sobre absorção, metabolismo, ligação às proteínas ou via de eliminação. Presume-se que a tasonermina seja degradada como as outras proteínas circulantes.
• Populações especiais: o RCM não apresenta dados farmacocinéticos para populações especiais.

• Sarcoma dos tecidos moles dos membros: em adultos, em associação com melfalano por perfusão isolada de membro (PIM) com hipertermia ligeira, como complemento da cirurgia para a posterior remoção do tumor, de modo a prevenir ou atrasar a amputação, ou na situação paliativa, para o sarcoma dos tecidos moles dos membros irressecável.

O RCM enumera contraindicações para cada componente do procedimento.

• Contraindicações do Beromun:
  • hipersensibilidade à tasonermina ou a qualquer um dos excipientes;
  • doença cardiovascular significativa, por exemplo insuficiência cardíaca congestiva (classe II, III ou IV da NYHA), angina de peito grave, arritmias cardíacas, enfarte do miocárdio nos 3 meses anteriores, trombose venosa, doença arterial periférica oclusiva ou embolia pulmonar recente;
  • disfunção pulmonar grave;
  • antecedentes recentes de úlcera péptica ou úlcera péptica ativa;
  • ascite grave;
  • disfunção hematológica significativa, por exemplo leucócitos abaixo de 2,5 × 10⁹/l, hemoglobina abaixo de 9 g/dl, plaquetas abaixo de 60 × 10⁹/l, diátese hemorrágica ou uma doença hemorrágica ativa;
  • disfunção renal significativa, por exemplo síndrome nefrótico, creatinina sérica acima de 150 µmol/l ou depuração da creatinina abaixo de 50 ml/min;
  • disfunção hepática significativa, por exemplo AST, ALT ou fosfatase alcalina acima de 2 vezes o limite superior do normal, ou bilirrubina acima de 1,25 vezes o limite superior do normal;
  • hipercalcemia acima de 12 mg/dl (2,99 mmol/l);
  • contraindicações às substâncias vasopressoras ou aos anticoagulantes;
  • tratamento simultâneo com substâncias cardiotóxicas (por exemplo, antraciclinas);
  • gravidez e amamentação.
• Contraindicações do melfalano: ver o RCM do melfalano.
• Contraindicações do procedimento de PIM: ascite grave; linfedema grave do membro; contraindicações aos agentes vasopressores, aos anticoagulantes, à monitorização com marcador radioativo ou à hipertermia do membro; suspeita de que o aporte sanguíneo à extremidade para além do tumor dependa em grande medida de vasos associados ao tumor (isto pode ser esclarecido por uma arteriografia); gravidez e amamentação.

Os efeitos indesejáveis podem estar relacionados com o Beromun, com o melfalano, com o procedimento de PIM e as medidas associadas, ou com uma combinação destes. As reações mais frequentes nos ensaios clínicos foram febre, náuseas, vómitos, fadiga, arritmia, arrepios, dor, infeção da ferida e reação cutânea. As reações são locais, no membro tratado com PIM, ou sistémicas; as reações sistémicas incluem reações constitucionais ligeiras e efeitos tóxicos em diferentes sistemas de órgãos.

Muito frequentes (≥1/10): arritmia; náuseas, vómitos; hepatotoxicidade; reação cutânea; febre, arrepios, dor, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção, infeção da ferida; leucopenia, trombocitopenia; reação de hipersensibilidade; lesão nervosa, neurotoxicidade periférica, alteração do estado de consciência, cefaleia; insuficiência cardíaca; trombose venosa, trombose arterial, choque, hipotensão; síndrome de dificuldade respiratória do adulto; diarreia, obstipação; necrose cutânea, edema periférico; síndrome compartimental, mialgia; proteinúria; suores noturnos; necrose da extremidade suficientemente grave para justificar amputação.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis; doença arterial periférica oclusiva; edema pulmonar; dor abdominal superior, gastrite erosiva; onicomadese (perda de unhas); insuficiência renal aguda; aumento da creatinina no sangue.

A necrose da extremidade e a síndrome compartimental podem ser suficientemente graves para justificar amputação. Foi notificada doença arterial periférica oclusiva de início tardio nos membros inferiores vários anos após a PIM, sobretudo em doentes com fatores de risco cardiovascular estabelecidos ou que tinham recebido irradiação adicional do membro tratado.

Não foram realizados estudos de interação.

• Interferão gama: foi administrado em conjunto com a tasonermina na PIM sem valor acrescentado demonstrado, e os dados clínicos indicam que a incidência global de acontecimentos adversos é mais elevada quando os doentes são expostos a ambos.
• Substâncias cardiotóxicas (por exemplo, antraciclinas): evitar, porque a tasonermina poderia potenciar a cardiotoxicidade, como observado em estudos pré-clínicos de toxicidade de 13 semanas. O tratamento simultâneo é uma contraindicação.
• Medicamentos suscetíveis de causar hipotensão significativa: a utilização concomitante não é recomendada.
• Medicamentos perioperatórios habituais: anestésicos padrão, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes e agentes vasopressores são utilizados por rotina durante a PIM. Não existem provas de que contrariem os efeitos da tasonermina e até agora não foram observadas interações significativas, mas aconselha-se precaução.
• Melfalano: ver o seu RCM para as suas interações.

O Beromun é administrado apenas como parte de uma perfusão isolada de membro (PIM) com hipertermia ligeira, em centros especializados, por equipas cirúrgicas com experiência no tratamento de sarcomas dos membros e no procedimento de PIM, com uma unidade de cuidados intensivos imediatamente disponível e meios para a monitorização contínua da fuga do medicamento para a circulação sistémica. Não deve ser administrado por via sistémica. O RCM do melfalano deve ser consultado antes de se iniciar uma PIM.

Dose recomendada

• Beromun: dose total de 3 mg por PIM para um membro superior; dose total de 4 mg por PIM para um membro inferior.
• Melfalano: dose calculada pelo método do volume em litros de Wieberdink, até um máximo de 150 mg: 13 mg por litro de volume do membro superior perfundido e 10 mg por litro de volume do membro inferior perfundido.

Procedimento de perfusão

• Manuseamento: recomenda-se a utilização de luvas na preparação e no manuseamento das soluções de Beromun; se o pó ou a solução reconstituída contactar com a pele ou as mucosas, lavar abundantemente com água. As instruções de reconstituição encontram-se na secção 6.6 do RCM.
• Circuito: o circuito de perfusão (bomba de roletes, oxigenador com reservatório integrado, permutador de calor, tubos de ligação) é preparado antes da cirurgia e preenchido com 700 a 800 ml de perfusato com um hematócrito de 0,25 a 0,30. O nível de perfusão é escolhido de modo a abranger o tecido afetado (são aceites as vias ilíaca externa, femoral comum, fémoro-poplítea, poplítea, axilar e braquial) e são introduzidos cateteres. A perda de calor é evitada com mantas térmicas, a temperatura do membro é monitorizada continuamente por sondas de termístor no tecido subcutâneo e no músculo, uma mão ou um pé não afetado é protegido com ligaduras de Esmarch e é aplicado um garrote na parte proximal do membro.
• Verificação da fuga: depois de o membro estar ligado ao circuito isolado, o débito é regulado para 35 a 40 ml por litro de volume do membro por minuto e a fuga para a circulação sistémica é verificada com um marcador radioativo. O débito e o garrote são ajustados até a fuga ser estável e não exceder 10%. O Beromun só é administrado se a fuga for inferior a 10%.
• Administração do Beromun: quando a temperatura no tecido subcutâneo distal do membro é superior a 38 °C (mas não excede 39 °C) e o pH do perfusato está entre 7,2 e 7,35, o Beromun é injetado em bólus na linha arterial do circuito.
• Melfalano: após 30 minutos de perfusão apenas com Beromun, o melfalano é adicionado em bólus ao reservatório ou lentamente à linha arterial. A temperatura é então elevada para acima de 39 °C (mas não excedendo 40 °C) em dois pontos de medição na área do tumor. A perfusão incluindo o melfalano dura 60 minutos, pelo que a perfusão total dura 90 minutos.
• Lavagem: no final, o perfusato é recolhido no reservatório enquanto o líquido de lavagem é adicionado ao circuito ao mesmo débito, até o perfusato ficar límpido, rosado e transparente. É sempre efetuada uma lavagem padrão com uma perfusão intravenosa de dextrano 70 ou um líquido semelhante: 3 a 6 litros após a perfusão de um membro inferior e 1 a 2 litros após a perfusão de um membro superior; as perfusões poplíteas e braquiais podem não necessitar de mais de 1 litro. Os períodos de interrupção do fornecimento de oxigénio ao membro devem ser o mais breves possível (20 minutos no máximo).

Limites de fuga

• O débito de perfusão não deve exceder 40 ml por litro de volume do membro por minuto. A fuga é medida com albumina ou eritrócitos marcados radioativamente, injetados no circuito, com monitorização contínua da radioatividade na circulação sistémica.
• A perfusão é terminada se a fuga cumulativa para a circulação sistémica exceder 10%; segue-se então uma lavagem padrão com pelo menos 2 litros de perfusão intravenosa de dextrano 70 ou um líquido semelhante.

Perfusão repetida

A resseção cirúrgica do remanescente tumoral deve ser realizada sempre que possível. Quando necessário, pode ser considerada uma segunda PIM 6 a 8 semanas após a primeira, tendo em conta a taxa de fuga da primeira PIM.

Populações especiais

• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.
• Função renal e hepática: a disfunção renal ou hepática significativa é uma contraindicação (ver Contraindicações).

Centro especializado e fuga sistémica

A PIM deve ser realizada em centros especializados, por equipas cirúrgicas com experiência em sarcoma dos membros e no procedimento de PIM, com uma unidade de cuidados intensivos imediatamente disponível e monitorização contínua da fuga. O Beromun não deve ser administrado por via sistémica. A dose máxima tolerada de tasonermina para a PIM é de 4 mg, que é 10 vezes a dose máxima tolerada sistémica, pelo que são de esperar efeitos indesejáveis graves sempre que haja uma fuga sistémica significativa.

Anestesia, monitorização e profilaxia do choque

• A anestesia geral e a ventilação mecânica seguem os métodos habituais. É importante manter um nível constante de anestesia para evitar grandes oscilações da pressão arterial sistémica, que podem afetar a fuga entre a circulação sistémica e o circuito de perfusão.
• Recomenda-se vivamente a monitorização da pressão venosa central e arterial durante a PIM. A pressão arterial, o débito urinário e o eletrocardiograma são monitorizados por rotina nas primeiras 24 a 48 horas seguintes, ou mais tempo se indicado; pode ser considerado um cateter de Swan-Ganz.
• A febre, os arrepios e outros sintomas semelhantes aos da gripe podem ser prevenidos e tratados administrando paracetamol (por via oral ou em supositório) ou outro analgésico ou antipirético antes da PIM.
• Para prevenir o choque, os doentes são hidratados ao máximo antes, durante e depois da perfusão, o que assegura também um elevado débito urinário para eliminar a tasonermina residual. Ficam preparados líquidos de reanimação (soluções cristaloides e coloides); preferem-se os coloides e o hidroxietilamido, por terem menor probabilidade de abandonar o sistema vascular. Pode ser considerado um vasopressor como a dopamina durante e após a PIM. Em caso de choque grave antes do fim da PIM, a perfusão é interrompida e é administrado o tratamento adequado.

Toxicidade sistémica

Se surgirem sinais de toxicidade sistémica, por exemplo febre, arritmias cardíacas, choque ou hipotensão, ou síndrome de dificuldade respiratória do adulto, são aplicadas medidas gerais de suporte e o doente é transferido imediatamente para uma unidade de cuidados intensivos. São recomendados expansores de volume e vasopressores, e pode ser necessária respiração artificial. A função renal e hepática é monitorizada de perto, e são de esperar alterações hematológicas, em particular leucopenia, trombocitopenia e disfunção da coagulação.

Síndrome compartimental

Foram observados em doentes isolados síndrome compartimental (dor, tumefação e sintomas neurológicos) e lesão muscular no membro perfundido, pelo que os doentes são monitorizados durante os primeiros três dias após a PIM. Se for diagnosticada, o tratamento a considerar é a fasciotomia de todos os compartimentos musculares do membro afetado e, se a lesão muscular elevar a mioglobina no plasma e na urina, a diurese forçada com alcalinização da urina.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados adequados sobre a utilização em mulheres grávidas, os estudos em animais são insuficientes e o risco potencial para o ser humano é desconhecido. O Beromun está contraindicado na gravidez.
• Amamentação: não se sabe se a tasonermina passa para o leite humano. A amamentação está contraindicada nos 7 dias seguintes à PIM.
• Fertilidade: não existem dados sobre os efeitos na fertilidade masculina ou feminina.

Sódio e látex

Um frasco para injetáveis contém 20,12 mg (0,87 mmol) de sódio, e 37,82 mg (1,64 mmol) após reconstituição em solução de cloreto de sódio a 0,9%. O produto reconstituído contém até 151,27 mg (6,58 mmol) de sódio por dose recomendada, o que deve ser tido em conta pelos doentes com uma dieta controlada em sódio. O recipiente contém borracha de látex, que pode causar reações alérgicas graves.

Efeito sobre a condução

O RCM indica que o efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas não é relevante.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. O Beromun é fornecido numa embalagem de 4 frascos para injetáveis de pó (frasco para injetáveis de vidro do tipo I com rolha de borracha de clorobutilo e cápsula de alumínio de abertura fácil) e é manuseado em cadeia de frio até à reconstituição. A conservação após reconstituição é descrita em Prazo de validade.

Frascos para injetáveis fechados: 4 anos. Solução reconstituída: foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização durante até 48 horas a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que a reconstituição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita. O Beromun é utilizado apenas para a perfusão isolada de membro em centros especializados, por equipas cirúrgicas com experiência em sarcoma dos membros e no procedimento de PIM, com uma unidade de cuidados intensivos disponível. Por isso, é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em cadeia de frio refrigerada (2–8 °C).