Tasonermine

Tasonermine is recombinante humane tumornecrosefactor alfa-1a (TNFα-1a), geproduceerd in E. coli. Bij geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP) bereikt het hoge en vrij stabiele concentraties in het ledemaat met de tumor. De antitumorwerking berust vermoedelijk op directe en indirecte effecten op tumorcellen, op de bloedvaten van de tumor en op het immuunsysteem.

Werkingsmechanisme

• Direct effect op tumorcellen: tasonermine is in vitro cytotoxisch of cytostatisch voor een groot aantal tumorcellijnen. Het directe cytotoxische effect verloopt via tumornecrosefactorreceptor 1 en de doodsreceptorroute, die eindigt in apoptose.
• Effect op de bloedvaten van de tumor: het verandert de vorm van endotheelcellen en vermindert hun proliferatie, en verandert de expressie van adhesiemoleculen, eiwitten die de stolling moduleren, interleukines en hematopoëtische groeifactoren. Dit leidt tot een procoagulante toestand met microvasculaire trombose, en leukocyten hechten zich vast en migreren de tumor in, die geïnfiltreerd raakt door lymfocyten, monocyten en granulocyten. Tumorvaten zijn veel gevoeliger dan normale vaten; de reden is niet bekend.
• Immuunmodulatie: het versterkt de proliferatie van geactiveerde B- en T-lymfocyten en de ontwikkeling van cytotoxische T-cellen en immunoglobulinesecernerende cellen, activeert monocyten en macrofagen om tumorcellen te doden, en maakt granulocyten fagocytairder, met respiratory burst, degranulatie en adhesie aan endotheel. Het induceert ook cytokinen en mediatoren met een laag molecuulgewicht (prostaglandinen, bloedplaatjesactiverende factor). De antitumorwerking is veel zwakker bij immuundeficiënte dieren, wat erop wijst dat deze immuuneffecten van belang zijn.
• Resultaat: de gecombineerde veranderingen leiden tot hemorragische necrose van de tumor.

Farmacokinetiek

• Systemische farmacokinetiek: de informatie is schaars. De klaring daalt en de halfwaardetijd stijgt naarmate de dosis toeneemt. De terminale halfwaardetijd bij de maximaal verdraagbare intraveneuze dosis (150 µg/m²) bedroeg 15–30 minuten. DrugBank geeft een verdelingsvolume van 55 l en 17 l, en een klaring van 2 l/min en 0,5 l/min, na intraveneuze doses van 35 en 150 µg/m².
• Tijdens geïsoleerde ledemaatperfusie: bij 51 patiënten werden de maximale concentraties in het perfusiecircuit 30 minuten na het begin van de ILP bereikt en lagen tussen 3.000 en 4.000 ng/ml. Bij systemische lekkage van minder dan 2% (38 van de 51 patiënten) werd de maximale systemische concentratie 5 minuten na het begin bereikt en was ongeveer 200 keer lager dan in het circuit. Bij lekkage van meer dan 2% (13 van de 51 patiënten) was de maximale systemische concentratie nog steeds minstens tien keer lager dan in het circuit.
• Absorptie, metabolisme en eliminatie: er is geen orale vorm en er zijn geen gegevens beschikbaar over absorptie, metabolisme, eiwitbinding of eliminatieroute. Aangenomen wordt dat tasonermine wordt afgebroken zoals andere circulerende eiwitten.
• Speciale populaties: de SmPC geeft geen farmacokinetische gegevens voor speciale populaties.

• Wekedelensarcoom van de ledematen: bij volwassenen, in combinatie met melfalan via milde hyperthermische geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP), als aanvulling op chirurgie voor het vervolgens verwijderen van de tumor om amputatie te voorkomen of uit te stellen, of in de palliatieve situatie, bij irresectabel wekedelensarcoom van de ledematen.

De SmPC vermeldt contra-indicaties voor elk onderdeel van de procedure.

• Contra-indicaties voor Beromun:
  • overgevoeligheid voor tasonermine of voor een van de hulpstoffen;
  • significante cardiovasculaire aandoening, bijvoorbeeld congestief hartfalen (NYHA-klasse II, III of IV), ernstige angina pectoris, hartritmestoornissen, myocardinfarct in de voorgaande 3 maanden, veneuze trombose, perifere arteriële occlusieve aandoening of recente longembolie;
  • ernstige longfunctiestoornis;
  • een recente voorgeschiedenis van of een actief peptisch ulcus;
  • ernstige ascites;
  • significante hematologische functiestoornis, bijvoorbeeld leukocyten onder 2,5 × 10⁹/l, hemoglobine onder 9 g/dl, bloedplaatjes onder 60 × 10⁹/l, hemorragische diathese of een actieve bloedingsstoornis;
  • significante nierfunctiestoornis, bijvoorbeeld nefrotisch syndroom, serumcreatinine boven 150 µmol/l of creatinineklaring onder 50 ml/min;
  • significante leverfunctiestoornis, bijvoorbeeld ASAT, ALAT of alkalische fosfatase boven 2 keer de bovengrens van normaal, of bilirubine boven 1,25 keer de bovengrens van normaal;
  • hypercalciëmie boven 12 mg/dl (2,99 mmol/l);
  • contra-indicaties voor vasopressieve stoffen of voor anticoagulantia;
  • gelijktijdige behandeling met cardiotoxische stoffen (bijvoorbeeld antracyclinen);
  • zwangerschap en borstvoeding.
• Contra-indicaties voor melfalan: zie de SmPC van melfalan.
• Contra-indicaties voor de ILP-procedure: ernstige ascites; ernstig lymfoedeem van het ledemaat; contra-indicaties voor vasopressieve middelen, voor anticoagulantia, voor bewaking met radioactieve tracer of voor hyperthermie van het ledemaat; vermoeden dat de bloedtoevoer naar de extremiteit voorbij de tumor sterk afhankelijk is van aan de tumor gerelateerde vaten (dit kan worden opgehelderd met een arteriogram); zwangerschap en borstvoeding.

Ongewenste effecten kunnen verband houden met Beromun, met melfalan, met de ILP-procedure en bijbehorende maatregelen, of met een combinatie hiervan. De meest voorkomende reacties in klinische studies waren koorts, misselijkheid, braken, vermoeidheid, aritmie, koude rillingen, pijn, wondinfectie en huidreactie. De reacties zijn ofwel lokaal, in het met ILP behandelde ledemaat, ofwel systemisch; systemische reacties omvatten milde constitutionele reacties en toxische effecten op verschillende orgaansystemen.

Zeer vaak (≥1/10): aritmie; misselijkheid, braken; hepatotoxiciteit; huidreactie; koorts, koude rillingen, pijn, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie, wondinfectie; leukopenie, trombocytopenie; overgevoeligheidsreactie; zenuwletsel, perifere neurotoxiciteit, veranderd bewustzijn, hoofdpijn; hartfalen; veneuze trombose, arteriële trombose, shock, hypotensie; acuut respiratoir distress syndroom bij volwassenen; diarree, obstipatie; huidnecrose, perifeer oedeem; compartimentsyndroom, myalgie; proteïnurie; nachtzweten; necrose van de extremiteit die ernstig genoeg is om amputatie te rechtvaardigen.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): sepsis; perifere arteriële occlusieve aandoening; longoedeem; pijn in de bovenbuik, erosieve gastritis; onychomadese (verlies van nagels); acuut nierfalen; verhoogd creatinine in het bloed.

Necrose van de extremiteit en compartimentsyndroom kunnen ernstig genoeg zijn om amputatie te rechtvaardigen. Laat optredende perifere arteriële occlusieve aandoening van de onderste ledematen is enkele jaren na ILP gemeld, meestal bij patiënten met bestaande cardiovasculaire risicofactoren of bij wie het behandelde ledemaat aanvullend was bestraald.

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.

• Interferon gamma: het is samen met tasonermine gegeven bij ILP zonder aangetoonde meerwaarde, en klinische gegevens wijzen erop dat de totale incidentie van bijwerkingen hoger is wanneer patiënten aan beide worden blootgesteld.
• Cardiotoxische stoffen (bijvoorbeeld antracyclinen): vermijden, omdat tasonermine de cardiotoxiciteit zou kunnen versterken, zoals gezien in preklinische toxiciteitsstudies van 13 weken. Gelijktijdige behandeling is een contra-indicatie.
• Geneesmiddelen die waarschijnlijk significante hypotensie veroorzaken: gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen.
• Routinematige perioperatieve geneesmiddelen: standaardanesthetica, analgetica, antipyretica, intraveneuze vloeistoffen, anticoagulantia en vasopressieve middelen worden bij ILP routinematig gebruikt. Er is geen bewijs dat zij de effecten van tasonermine tegengaan en tot nu toe zijn geen significante interacties gezien, maar voorzichtigheid is geboden.
• Melfalan: zie de SmPC ervan voor de interacties.

Beromun wordt alleen toegediend als onderdeel van een milde hyperthermische geïsoleerde ledemaatperfusie (ILP), in gespecialiseerde centra door chirurgische teams met ervaring in de behandeling van ledemaatsarcomen en de ILP-procedure, met een direct beschikbare intensivecareafdeling en voorzieningen voor voortdurende bewaking van lekkage van het geneesmiddel naar de systemische circulatie. Het mag niet systemisch worden toegediend. De SmPC van melfalan moet worden geraadpleegd voordat een ILP wordt gestart.

Aanbevolen dosis

• Beromun: totale dosis van 3 mg via ILP voor een bovenste ledemaat; totale dosis van 4 mg via ILP voor een onderste ledemaat.
• Melfalan: dosis berekend volgens de litervolumemethode van Wieberdink, tot maximaal 150 mg: 13 mg per liter volume van het geperfundeerde bovenste ledemaat en 10 mg per liter volume van het geperfundeerde onderste ledemaat.

Perfusieprocedure

• Hanteren: handschoenen worden aanbevolen bij het bereiden en hanteren van Beromun-oplossingen; als het poeder of de gereconstitueerde oplossing in contact komt met huid of slijmvliezen, grondig met water afspoelen. Instructies voor reconstitutie staan in rubriek 6.6 van de SmPC.
• Circuit: het perfusiecircuit (rollerpomp, oxygenator met geïntegreerd reservoir, warmtewisselaar, verbindingsslangen) wordt vóór de operatie voorbereid en gevuld met 700 tot 800 ml perfusaat met een hematocriet van 0,25 tot 0,30. Het perfusieniveau wordt zo gekozen dat het aangedane weefsel wordt bestreken (externe iliacale, gemeenschappelijke femorale, femoro-popliteale, popliteale, axillaire en brachiale routes worden geaccepteerd) en er worden katheters ingebracht. Warmteverlies wordt voorkomen met thermische dekens, de temperatuur van het ledemaat wordt continu bewaakt met thermistorsondes in het subcutane weefsel en de spier, een niet aangedane hand of voet wordt beschermd met Esmarch-banden en er wordt een tourniquet om het proximale deel van het ledemaat aangelegd.
• Lekkagecontrole: zodra het ledemaat op het geïsoleerde circuit is aangesloten, wordt het debiet ingesteld op 35 tot 40 ml per liter ledemaatvolume per minuut en wordt de lekkage naar de systemische circulatie gecontroleerd met een radioactieve tracer. Debiet en tourniquet worden aangepast tot de lekkage stabiel is en niet hoger is dan 10%. Beromun wordt alleen gegeven als de lekkage lager is dan 10%.
• Toediening van Beromun: zodra de temperatuur in het distale subcutane weefsel van het ledemaat hoger is dan 38 °C (maar niet hoger dan 39 °C) en de pH van het perfusaat tussen 7,2 en 7,35 ligt, wordt Beromun als bolus in de arteriële lijn van het circuit gespoten.
• Melfalan: na 30 minuten perfusie met Beromun alleen wordt melfalan als bolus aan het reservoir toegevoegd of langzaam in de arteriële lijn gegeven. De temperatuur wordt vervolgens verhoogd tot boven 39 °C (maar niet hoger dan 40 °C) op twee meetpunten in het tumorgebied. De perfusie inclusief melfalan duurt 60 minuten, zodat de totale perfusie 90 minuten duurt.
• Uitwassen: aan het einde wordt het perfusaat in het reservoir opgevangen terwijl spoelvloeistof met hetzelfde debiet aan het circuit wordt toegevoegd, tot het perfusaat helder, roze en transparant is. Er wordt altijd een standaarduitwassing uitgevoerd met een intraveneuze infusie van dextran 70 of een vergelijkbare vloeistof: 3 tot 6 liter na perfusie van een onderste ledemaat en 1 tot 2 liter na perfusie van een bovenste ledemaat; bij popliteale en brachiale perfusies is mogelijk niet meer dan 1 liter nodig. Perioden van onderbroken zuurstoftoevoer naar het ledemaat moeten zo kort mogelijk zijn (maximaal 20 minuten).

Lekkagegrenzen

• Het perfusiedebiet mag niet hoger zijn dan 40 ml per liter ledemaatvolume per minuut. De lekkage wordt gemeten met radioactief gemerkt albumine of erytrocyten die in het circuit worden gespoten, met voortdurende bewaking van de radioactiviteit in de systemische circulatie.
• De perfusie wordt beëindigd als de cumulatieve lekkage naar de systemische circulatie hoger is dan 10%; daarna volgt een standaarduitwassing met ten minste 2 liter intraveneuze dextran 70-infusie of een vergelijkbare vloeistof.

Herhaalde perfusie

Chirurgische resectie van het tumorrestant moet worden uitgevoerd wanneer dat mogelijk is. Indien nodig kan een tweede ILP worden overwogen 6 tot 8 weken na de eerste, rekening houdend met het lekkagepercentage van de eerste ILP.

Speciale populaties

• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij personen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.
• Nier- en leverfunctie: significante nier- of leverfunctiestoornis is een contra-indicatie (zie Contra-indicaties).

Gespecialiseerd centrum en systemische lekkage

ILP moet worden uitgevoerd in gespecialiseerde centra door chirurgische teams met ervaring in ledemaatsarcomen en de ILP-procedure, met een direct beschikbare intensivecareafdeling en voortdurende bewaking op lekkage. Beromun mag niet systemisch worden toegediend. De maximaal verdraagbare dosis tasonermine voor ILP is 4 mg, wat 10 keer de systemische maximaal verdraagbare dosis is, zodat bij elke significante systemische lekkage ernstige ongewenste effecten te verwachten zijn.

Anesthesie, bewaking en shockprofylaxe

• Algehele anesthesie en mechanische beademing volgen standaardmethoden. Een constant anesthesieniveau is belangrijk om grote schommelingen in de systemische bloeddruk te voorkomen, die de lekkage tussen de systemische circulatie en het perfusiecircuit kunnen beïnvloeden.
• Bewaking van de centraalveneuze en arteriële druk tijdens de ILP wordt sterk aanbevolen. Bloeddruk, urineproductie en elektrocardiogram worden de eerste 24 tot 48 uur daarna routinematig bewaakt, of langer indien aangewezen; een Swan-Ganz-katheter kan worden overwogen.
• Koorts, koude rillingen en andere griepachtige symptomen kunnen worden voorkomen en behandeld door vóór de ILP paracetamol (oraal of als zetpil) of een ander analgeticum of antipyreticum te geven.
• Om shock te voorkomen worden patiënten vóór, tijdens en na de perfusie maximaal gehydrateerd, wat ook zorgt voor een hoge urineproductie om resterende tasonermine te klaren. Reanimatievloeistoffen (kristalloïde en colloïdale oplossingen) worden gereedgehouden; colloïden en hydroxyethylzetmeel hebben de voorkeur omdat zij het vaatstelsel minder snel verlaten. Een vasopressor zoals dopamine kan tijdens en na de ILP worden overwogen. Bij ernstige shock vóór het einde van de ILP wordt de perfusie gestaakt en wordt passende behandeling gegeven.

Systemische toxiciteit

Als er tekenen van systemische toxiciteit optreden, bijvoorbeeld koorts, hartritmestoornissen, shock of hypotensie, of acuut respiratoir distress syndroom bij volwassenen, worden algemene ondersteunende maatregelen genomen en wordt de patiënt onmiddellijk overgebracht naar een intensivecareafdeling. Volumevervangers en vasopressoren worden aanbevolen, en kunstmatige beademing kan nodig zijn. De nier- en leverfunctie worden nauwlettend bewaakt, en hematologische stoornissen, met name leukopenie, trombocytopenie en stollingsstoornissen, kunnen worden verwacht.

Compartimentsyndroom

Compartimentsyndroom (pijn, zwelling en neurologische symptomen) en spierbeschadiging in het geperfundeerde ledemaat zijn bij enkele patiënten gezien, zodat patiënten de eerste drie dagen na de ILP worden bewaakt. Indien het wordt vastgesteld, kan als behandeling een fasciotomie van alle spiercompartimenten van het aangedane ledemaat worden overwogen en, als spierbeschadiging het myoglobine in plasma en urine verhoogt, geforceerde diurese met alkalisering van de urine.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens over het gebruik bij zwangere vrouwen, dierstudies zijn onvoldoende en het potentiële risico voor de mens is onbekend. Beromun is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.
• Borstvoeding: het is niet bekend of tasonermine in de moedermelk terechtkomt. Borstvoeding is gecontra-indiceerd binnen 7 dagen na de ILP.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens over effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

Natrium en latex

Een injectieflacon bevat 20,12 mg (0,87 mmol) natrium, en 37,82 mg (1,64 mmol) na reconstitutie in 0,9% natriumchlorideoplossing. Het gereconstitueerde product bevat tot 151,27 mg (6,58 mmol) natrium per aanbevolen dosis, waarmee patiënten op een natriumbeperkt dieet rekening moeten houden. De verpakking bevat latexrubber, dat ernstige allergische reacties kan veroorzaken.

Invloed op de rijvaardigheid

De SmPC vermeldt dat de invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen niet relevant is.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Beromun wordt geleverd als een verpakking met 4 injectieflacons poeder (injectieflacon van type I-glas met chloorbutylrubber stop en aluminium afscheurdop) en wordt tot de reconstitutie onder koudeketenomstandigheden gehanteerd. Bewaring na reconstitutie wordt beschreven onder Houdbaarheid.

Ongeopende injectieflacons: 4 jaar. Gereconstitueerde oplossing: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende maximaal 48 uur bij 25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het gereconstitueerde product onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden die normaal niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift. Beromun wordt alleen gebruikt voor geïsoleerde ledemaatperfusie in gespecialiseerde centra, door chirurgische teams met ervaring in ledemaatsarcomen en de ILP-procedure, met een intensivecareafdeling beschikbaar. Het wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, onder gekoelde (2–8 °C) koudeketenhantering.