Tasonermina

Tasonermina jest rekombinowanym ludzkim czynnikiem martwicy nowotworów alfa-1a (TNFα-1a), wytwarzanym w E. coli. W izolowanej perfuzji kończyny (ILP) osiąga wysokie i dość stabilne stężenia w kończynie z guzem. Uważa się, że jej działanie przeciwnowotworowe opiera się na bezpośrednim i pośrednim wpływie na komórki nowotworowe, na naczynia krwionośne guza i na układ odpornościowy.

Mechanizm działania

• Bezpośrednie działanie na komórki nowotworowe: tasonermina działa in vitro cytotoksycznie lub cytostatycznie na wiele linii komórek nowotworowych. Jej bezpośrednie działanie cytotoksyczne jest zapośredniczone przez receptor TNF 1 i szlak receptorów śmierci, który kończy się apoptozą.
• Działanie na naczynia krwionośne guza: zmienia kształt komórek śródbłonka i zmniejsza ich proliferację oraz zmienia ekspresję cząsteczek adhezyjnych, białek modulujących krzepnięcie, interleukin i hematopoetycznych czynników wzrostu. Powoduje to stan prokoagulacyjny z zakrzepicą mikronaczyniową, a leukocyty przylegają do guza i przemieszczają się do jego wnętrza, przez co guz zostaje nacieczony przez limfocyty, monocyty i granulocyty. Naczynia guza są znacznie bardziej wrażliwe niż naczynia prawidłowe; przyczyna tego nie jest znana.
• Immunomodulacja: nasila proliferację aktywowanych limfocytów B i T oraz rozwój cytotoksycznych limfocytów T i komórek wydzielających immunoglobuliny, aktywuje monocyty i makrofagi, aby zabijały komórki nowotworowe, oraz zwiększa zdolność granulocytów do fagocytozy, z wybuchem tlenowym, degranulacją i przyleganiem do śródbłonka. Indukuje także cytokiny i mediatory o małej masie cząsteczkowej (prostaglandyny, czynnik aktywujący płytki). Jej działanie przeciwnowotworowe jest znacznie słabsze u zwierząt z niedoborem odporności, co sugeruje, że te skutki immunologiczne mają znaczenie.
• Efekt: połączone zmiany prowadzą do krwotocznej martwicy guza.

Farmakokinetyka

• Farmakokinetyka ogólnoustrojowa: informacje są skąpe. Wraz ze wzrostem dawki klirens maleje, a okres półtrwania się wydłuża. Końcowy okres półtrwania po największej tolerowanej dawce dożylnej (150 µg/m²) wynosił 15–30 minut. DrugBank podaje objętość dystrybucji 55 l i 17 l oraz klirens 2 l/min i 0,5 l/min po dawkach dożylnych 35 i 150 µg/m².
• Podczas izolowanej perfuzji kończyny: u 51 pacjentów maksymalne stężenia w obiegu perfuzyjnym osiągano 30 minut po rozpoczęciu ILP i mieściły się one w zakresie od 3000 do 4000 ng/ml. Przy przecieku ogólnoustrojowym poniżej 2% (38 z 51 pacjentów) maksymalne stężenie ogólnoustrojowe osiągano 5 minut po rozpoczęciu i było ono około 200 razy niższe niż w obiegu. Przy przecieku powyżej 2% (13 z 51 pacjentów) maksymalne stężenie ogólnoustrojowe było nadal co najmniej dziesięciokrotnie niższe niż w obiegu.
• Wchłanianie, metabolizm i eliminacja: nie istnieje postać doustna i nie ma danych dotyczących wchłaniania, metabolizmu, wiązania z białkami ani drogi eliminacji. Zakłada się, że tasonermina ulega rozkładowi tak jak inne krążące białka.
• Szczególne grupy pacjentów: w SmPC nie podano danych farmakokinetycznych dla szczególnych grup pacjentów.

• Mięsak tkanek miękkich kończyn: u dorosłych, w skojarzeniu z melfalanem, w łagodnej hipertermicznej izolowanej perfuzji kończyny (ILP), jako uzupełnienie leczenia chirurgicznego w celu późniejszego usunięcia guza, aby zapobiec amputacji lub ją odroczyć, albo w sytuacji paliatywnej, w nieresekcyjnym mięsaku tkanek miękkich kończyn.

W SmPC wymieniono przeciwwskazania dla każdego składnika procedury.

• Przeciwwskazania do stosowania produktu Beromun:
  • nadwrażliwość na tasonerminę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;
  • istotna choroba układu sercowo-naczyniowego, na przykład zastoinowa niewydolność serca (klasa II, III lub IV wg NYHA), ciężka dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, zakrzepica żylna, choroba zarostowa tętnic obwodowych lub niedawna zatorowość płucna;
  • ciężkie zaburzenia czynności płuc;
  • niedawna w wywiadzie lub czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy;
  • ciężkie wodobrzusze;
  • istotne zaburzenia hematologiczne, na przykład leukocyty poniżej 2,5 × 10⁹/l, hemoglobina poniżej 9 g/dl, płytki krwi poniżej 60 × 10⁹/l, skaza krwotoczna lub czynne zaburzenie krwawienia;
  • istotne zaburzenia czynności nerek, na przykład zespół nerczycowy, stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 150 µmol/l lub klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min;
  • istotne zaburzenia czynności wątroby, na przykład AspAT, AlAT lub fosfataza alkaliczna powyżej 2-krotności górnej granicy normy albo bilirubina powyżej 1,25-krotności górnej granicy normy;
  • hiperkalcemia powyżej 12 mg/dl (2,99 mmol/l);
  • przeciwwskazania do stosowania substancji naczynioskurczowych lub leków przeciwzakrzepowych;
  • jednoczesne leczenie substancjami kardiotoksycznymi (na przykład antracyklinami);
  • ciąża i karmienie piersią.
• Przeciwwskazania do stosowania melfalanu: patrz SmPC melfalanu.
• Przeciwwskazania do procedury ILP: ciężkie wodobrzusze; ciężki obrzęk limfatyczny kończyny; przeciwwskazania do stosowania leków naczynioskurczowych, leków przeciwzakrzepowych, monitorowania znacznikiem radioaktywnym lub hipertermii kończyny; podejrzenie, że ukrwienie dystalnej części kończyny poza guzem w dużym stopniu zależy od naczyń związanych z guzem (można to wyjaśnić za pomocą arteriogramu); ciąża i karmienie piersią.

Działania niepożądane mogą być związane z produktem Beromun, z melfalanem, z procedurą ILP i związanymi z nią postępowaniami lub z ich połączeniem. Najczęstszymi reakcjami w badaniach klinicznych były gorączka, nudności, wymioty, zmęczenie, zaburzenia rytmu serca, dreszcze, ból, zakażenie rany i reakcja skórna. Reakcje są albo miejscowe, dotyczące kończyny leczonej metodą ILP, albo ogólnoustrojowe; reakcje ogólnoustrojowe obejmują łagodne reakcje ogólne oraz toksyczne działanie na różne układy narządów.

Bardzo częste (≥1/10): zaburzenia rytmu serca; nudności, wymioty; hepatotoksyczność; reakcja skórna; gorączka, dreszcze, ból, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie, zakażenie rany; leukopenia, małopłytkowość; reakcja nadwrażliwości; uszkodzenie nerwu, obwodowa neurotoksyczność, zmieniony stan świadomości, ból głowy; niewydolność serca; zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza, wstrząs, niedociśnienie; zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych; biegunka, zaparcie; martwica skóry, obrzęk obwodowy; zespół ciasnoty przedziałów powięziowych, ból mięśni; białkomocz; poty nocne; martwica kończyny na tyle ciężka, że uzasadnia amputację.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): posocznica; choroba zarostowa tętnic obwodowych; obrzęk płuc; ból w górnej części brzucha, nadżerkowe zapalenie żołądka; onychomadeza (utrata paznokci); ostra niewydolność nerek; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi.

Martwica kończyny i zespół ciasnoty przedziałów powięziowych mogą być na tyle ciężkie, że uzasadniają amputację. Późno występującą chorobę zarostową tętnic obwodowych kończyn dolnych zgłaszano kilka lat po ILP, głównie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub u tych, u których dodatkowo napromieniano leczoną kończynę.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

• Interferon gamma: był podawany razem z tasonerminą w ILP bez wykazanej dodatkowej korzyści, a dane kliniczne wskazują, że ogólna częstość zdarzeń niepożądanych jest wyższa, gdy pacjenci są narażeni na oba leki.
• Substancje kardiotoksyczne (na przykład antracykliny): należy unikać, ponieważ tasonermina mogłaby nasilać kardiotoksyczność, co obserwowano w przedklinicznych 13-tygodniowych badaniach toksyczności. Jednoczesne leczenie jest przeciwwskazaniem.
• Leki, które mogą powodować znaczne niedociśnienie: jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
• Rutynowo stosowane leki okołooperacyjne: standardowe środki znieczulające, leki przeciwbólowe, leki przeciwgorączkowe, płyny dożylne, leki przeciwzakrzepowe i leki naczynioskurczowe są rutynowo stosowane podczas ILP. Nie ma dowodów, że przeciwdziałają one skutkom tasonerminy, i jak dotąd nie zaobserwowano istotnych interakcji, ale zaleca się ostrożność.
• Melfalan: interakcje – patrz jego SmPC.

Produkt Beromun podaje się wyłącznie w ramach łagodnej hipertermicznej izolowanej perfuzji kończyny (ILP), w wyspecjalizowanych ośrodkach, przez zespoły chirurgiczne doświadczone w leczeniu mięsaków kończyn i w procedurze ILP, przy natychmiast dostępnym oddziale intensywnej terapii i wyposażeniu do ciągłego monitorowania przecieku produktu leczniczego do krążenia ogólnoustrojowego. Nie wolno go podawać ogólnoustrojowo. Przed rozpoczęciem ILP należy zapoznać się z SmPC melfalanu.

Zalecana dawka

• Beromun: całkowita dawka 3 mg w ILP dla kończyny górnej; całkowita dawka 4 mg w ILP dla kończyny dolnej.
• Melfalan: dawkę oblicza się metodą objętości w litrach według Wieberdinka, do maksymalnie 150 mg: 13 mg na litr objętości perfundowanej kończyny górnej i 10 mg na litr objętości perfundowanej kończyny dolnej.

Procedura perfuzji

• Postępowanie z produktem: podczas przygotowywania roztworów produktu Beromun i postępowania z nimi zaleca się rękawice; jeśli proszek lub roztwór po rekonstytucji zetknie się ze skórą lub błonami śluzowymi, należy dokładnie przemyć je wodą. Instrukcje dotyczące rekonstytucji znajdują się w punkcie 6.6 SmPC.
• Obieg: obieg perfuzyjny (pompa rolkowa, oksygenator ze zintegrowanym zbiornikiem, wymiennik ciepła, przewody łączące) przygotowuje się przed zabiegiem i wypełnia 700 do 800 ml perfuzatu o hematokrycie 0,25 do 0,30. Poziom perfuzji dobiera się tak, aby objąć zajętą tkankę (akceptowane są dostępy przez tętnicę biodrową zewnętrzną, udową wspólną, udowo-podkolanową, podkolanową, pachową i ramienną), i wprowadza się cewniki. Utracie ciepła zapobiega się kocami termicznymi, temperaturę kończyny monitoruje się w sposób ciągły sondami termistorowymi w tkance podskórnej i w mięśniu, niezajętą dłoń lub stopę chroni się opaskami Esmarcha, a na proksymalną część kończyny zakłada się opaskę uciskową.
• Kontrola przecieku: po podłączeniu kończyny do izolowanego obiegu ustawia się przepływ na 35 do 40 ml na litr objętości kończyny na minutę, a przeciek do krążenia ogólnoustrojowego sprawdza się za pomocą znacznika radioaktywnego. Przepływ i opaskę uciskową reguluje się, aż przeciek będzie stabilny i nie przekroczy 10%. Produkt Beromun podaje się tylko wtedy, gdy przeciek jest mniejszy niż 10%.
• Podanie produktu Beromun: gdy temperatura w dystalnej tkance podskórnej kończyny przekracza 38 °C (ale nie przekracza 39 °C), a pH perfuzatu wynosi od 7,2 do 7,35, Beromun wstrzykuje się jako bolus do linii tętniczej obiegu.
• Melfalan: po 30 minutach perfuzji samym produktem Beromun melfalan dodaje się jako bolus do zbiornika lub powoli do linii tętniczej. Następnie temperaturę podnosi się powyżej 39 °C (ale nie powyżej 40 °C) w dwóch punktach pomiaru w obszarze guza. Perfuzja z melfalanem trwa 60 minut, więc całkowita perfuzja trwa 90 minut.
• Przepłukanie: na koniec perfuzat zbiera się do zbiornika, podczas gdy płyn do przepłukiwania dodaje się do obiegu z tym samym przepływem, aż perfuzat będzie czysty, różowy i przezroczysty. Zawsze stosuje się standardowe przepłukanie wlewem dożylnym dekstranu 70 lub podobnym płynem: 3 do 6 litrów po perfuzji kończyny dolnej i 1 do 2 litrów po perfuzji kończyny górnej; w perfuzjach podkolanowych i ramiennych może wystarczyć nie więcej niż 1 litr. Okresy przerwanego zaopatrzenia kończyny w tlen powinny być jak najkrótsze (najwyżej 20 minut).

Granice przecieku

• Przepływ perfuzyjny nie powinien przekraczać 40 ml na litr objętości kończyny na minutę. Przeciek mierzy się za pomocą albuminy lub erytrocytów znakowanych radioaktywnie i wstrzykniętych do obiegu, przy ciągłym monitorowaniu radioaktywności w krążeniu ogólnoustrojowym.
• Perfuzję przerywa się, jeśli skumulowany przeciek do krążenia ogólnoustrojowego przekroczy 10%; następnie przeprowadza się standardowe przepłukanie co najmniej 2 litrami wlewu dożylnego dekstranu 70 lub podobnego płynu.

Powtórna perfuzja

Chirurgiczne wycięcie pozostałości guza należy wykonać, kiedy tylko jest to możliwe. W razie potrzeby można rozważyć drugą ILP 6 do 8 tygodni po pierwszej, biorąc pod uwagę wielkość przecieku podczas pierwszej ILP.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak danych.
• Czynność nerek i wątroby: istotne zaburzenia czynności nerek lub wątroby są przeciwwskazaniem (patrz Przeciwwskazania).

Wyspecjalizowany ośrodek i przeciek ogólnoustrojowy

ILP musi być przeprowadzana w wyspecjalizowanych ośrodkach, przez zespoły chirurgiczne doświadczone w leczeniu mięsaków kończyn i w procedurze ILP, przy natychmiast dostępnym oddziale intensywnej terapii i ciągłym monitorowaniu przecieku. Produktu Beromun nie wolno podawać ogólnoustrojowo. Maksymalna tolerowana dawka tasonerminy w ILP wynosi 4 mg, czyli 10 razy więcej niż maksymalna tolerowana dawka ogólnoustrojowa, dlatego przy każdym znacznym przecieku ogólnoustrojowym należy spodziewać się ciężkich działań niepożądanych.

Znieczulenie, monitorowanie i zapobieganie wstrząsowi

• Znieczulenie ogólne i wentylację mechaniczną prowadzi się standardowymi metodami. Stały poziom znieczulenia jest ważny, aby uniknąć dużych wahań ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego, które mogą wpływać na przeciek między krążeniem ogólnoustrojowym a obiegiem perfuzyjnym.
• Zdecydowanie zaleca się monitorowanie ośrodkowego ciśnienia żylnego i ciśnienia tętniczego podczas ILP. Ciśnienie tętnicze, diurezę i elektrokardiogram rutynowo monitoruje się w ciągu pierwszych 24 do 48 godzin po zabiegu lub dłużej, jeśli jest to wskazane; można rozważyć cewnik Swana-Ganza.
• Gorączce, dreszczom i innym objawom grypopodobnym można zapobiegać i je leczyć, podając przed ILP paracetamol (doustnie lub w czopkach) albo inny lek przeciwbólowy lub przeciwgorączkowy.
• Aby zapobiec wstrząsowi, pacjentów maksymalnie nawadnia się przed perfuzją, w jej trakcie i po niej, co zapewnia również dużą diurezę umożliwiającą usunięcie resztek tasonerminy. Płyny do resuscytacji (roztwory krystaloidów i koloidów) trzyma się w pogotowiu; preferowane są koloidy i hydroksyetyloskrobia, ponieważ rzadziej opuszczają układ naczyniowy. Podczas ILP i po niej można rozważyć lek naczynioskurczowy, taki jak dopamina. W ciężkim wstrząsie przed zakończeniem ILP perfuzję przerywa się i stosuje odpowiednie leczenie.

Toksyczność ogólnoustrojowa

Jeśli pojawią się objawy toksyczności ogólnoustrojowej, na przykład gorączka, zaburzenia rytmu serca, wstrząs lub niedociśnienie albo zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych, stosuje się ogólne postępowanie podtrzymujące, a pacjenta natychmiast przenosi się na oddział intensywnej terapii. Zalecane są środki zwiększające objętość osocza i leki naczynioskurczowe, a może być konieczna sztuczna wentylacja. Czynność nerek i wątroby monitoruje się ściśle, a zaburzeń hematologicznych, w szczególności leukopenii, małopłytkowości i zaburzeń krzepnięcia, można się spodziewać.

Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych

U pojedynczych pacjentów obserwowano zespół ciasnoty przedziałów powięziowych (ból, obrzęk i objawy neurologiczne) oraz uszkodzenie mięśni w perfundowanej kończynie, dlatego pacjentów monitoruje się w ciągu pierwszych trzech dni po ILP. Jeśli rozpozna się to zaburzenie, można rozważyć fasciotomię wszystkich przedziałów mięśniowych zajętej kończyny, a jeśli uszkodzenie mięśni zwiększa stężenie mioglobiny w osoczu i moczu, wymuszoną diurezę z alkalizacją moczu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak odpowiednich danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, badania na zwierzętach są niewystarczające, a potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Beromun jest przeciwwskazany w ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy tasonermina przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane w ciągu 7 dni po ILP.
• Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność mężczyzn lub kobiet.

Sód i lateks

Fiolka zawiera 20,12 mg (0,87 mmol) sodu, a po rekonstytucji w roztworze chlorku sodu 0,9% — 37,82 mg (1,64 mmol). Produkt po rekonstytucji zawiera do 151,27 mg (6,58 mmol) sodu na zalecaną dawkę, co powinni wziąć pod uwagę pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu. Pojemnik zawiera kauczuk lateksowy, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

W SmPC stwierdzono, że wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie ma znaczenia.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Produkt Beromun jest dostarczany w opakowaniu zawierającym 4 fiolki z proszkiem (fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem typu flip-off) i do czasu rekonstytucji jest przechowywany z zachowaniem łańcucha chłodniczego. Przechowywanie po rekonstytucji opisano w punkcie Okres ważności.

Nieotwarte fiolki: 4 lata. Roztwór po rekonstytucji: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania przez okres do 48 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt po rekonstytucji należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i zwykle nie powinny być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, chyba że rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim. Produkt Beromun jest stosowany wyłącznie w izolowanej perfuzji kończyny w wyspecjalizowanych ośrodkach, przez zespoły chirurgiczne doświadczone w leczeniu mięsaków kończyn i w procedurze ILP, przy dostępnym oddziale intensywnej terapii. Dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje, z zachowaniem łańcucha chłodniczego w warunkach chłodzonych (2–8 °C).