Тазонермін

Тазонермін — рекомбінантний людський фактор некрозу пухлин альфа-1a (TNFα-1a), що виробляється в E. coli. Під час ізольованої перфузії кінцівки (ІПК) він досягає високих і досить стабільних концентрацій у кінцівці з пухлиною. Вважається, що його протипухлинна активність ґрунтується на прямих і непрямих ефектах щодо пухлинних клітин, кровоносних судин пухлини та імунної системи.

Механізм дії

• Пряма дія на пухлинні клітини: тазонермін чинить цитотоксичну або цитостатичну дію in vitro на різні лінії пухлинних клітин. Його прямий цитотоксичний ефект опосередковується через рецептор TNF 1 та шлях рецепторів смерті, який закінчується апоптозом.
• Дія на кровоносні судини пухлини: він змінює форму ендотеліальних клітин і знижує їхню проліферацію, а також змінює експресію молекул адгезії, білків, що модулюють згортання крові, інтерлейкінів і гемопоетичних факторів росту. Це призводить до прокоагулянтного стану з мікросудинним тромбозом, лейкоцити прилипають до судин і проникають у пухлину, яка інфільтрується лімфоцитами, моноцитами та гранулоцитами. Судини пухлини значно чутливіші, ніж нормальні судини; причина цього невідома.
• Імуномодуляція: він посилює проліферацію активованих B- і T-лімфоцитів, розвиток цитотоксичних T-клітин і клітин, що секретують імуноглобуліни, активує моноцити та макрофаги, змушуючи їх вбивати пухлинні клітини, і підвищує фагоцитарну активність гранулоцитів із респіраторним вибухом, дегрануляцією та адгезією до ендотелію. Він також індукує цитокіни та низькомолекулярні медіатори (простагландини, фактор активації тромбоцитів). Його протипухлинна активність значно слабша в тварин з імунодефіцитом, що свідчить про значення цих імунних ефектів.
• Результат: сукупність змін призводить до геморагічного некрозу пухлини.

Фармакокінетика

• Системна фармакокінетика: інформації мало. Зі збільшенням дози кліренс знижується, а період напіввиведення збільшується. Термінальний період напіввиведення при максимальній переносимій внутрішньовенній дозі (150 мкг/м²) становив 15–30 хвилин. DrugBank наводить об’єм розподілу 55 л і 17 л та кліренс 2 л/хв і 0,5 л/хв після внутрішньовенного введення доз 35 і 150 мкг/м².
• Під час ізольованої перфузії кінцівки: у 51 пацієнта максимальні концентрації в перфузійному контурі досягалися через 30 хвилин після початку ІПК і становили від 3 000 до 4 000 нг/мл. При системному витоку менше 2% (38 із 51 пацієнта) максимальна системна концентрація досягалася через 5 хвилин після початку і була приблизно у 200 разів нижчою, ніж у контурі. При витоку понад 2% (13 із 51 пацієнта) максимальна системна концентрація все одно була щонайменше в десять разів нижчою, ніж у контурі.
• Всмоктування, метаболізм і виведення: пероральної форми немає, даних про всмоктування, метаболізм, зв’язування з білками та шляхи виведення немає. Припускається, що тазонермін розщеплюється так само, як інші циркулюючі білки.
• Особливі групи пацієнтів: у SmPC немає фармакокінетичних даних для особливих груп пацієнтів.

• Саркома м’яких тканин кінцівок: у дорослих у комбінації з мелфаланом методом м’якої гіпертермічної ізольованої перфузії кінцівки (ІПК) як доповнення до хірургічного лікування для подальшого видалення пухлини з метою запобігання ампутації або її відстрочення чи в паліативній ситуації при нерезектабельній саркомі м’яких тканин кінцівок.

У SmPC наведено протипоказання для кожного компонента процедури.

• Протипоказання до застосування Beromun:
  • гіперчутливість до тазонерміну або до будь-якої з допоміжних речовин;
  • значне серцево-судинне захворювання, наприклад застійна серцева недостатність (II, III або IV класу за NYHA), тяжка стенокардія, порушення серцевого ритму, інфаркт міокарда протягом попередніх 3 місяців, венозний тромбоз, оклюзійне захворювання периферичних артерій або нещодавня легенева емболія;
  • тяжка легенева недостатність;
  • нещодавня в анамнезі або активна пептична виразка;
  • тяжкий асцит;
  • значне порушення гематологічних показників, наприклад лейкоцити нижче 2,5 × 10⁹/л, гемоглобін нижче 9 г/дл, тромбоцити нижче 60 × 10⁹/л, геморагічний діатез або активне порушення згортання з кровотечею;
  • значне порушення функції нирок, наприклад нефротичний синдром, креатинін сироватки вище 150 мкмоль/л або кліренс креатиніну нижче 50 мл/хв;
  • значне порушення функції печінки, наприклад АСТ, АЛТ або лужна фосфатаза вище верхньої межі норми більш ніж у 2 рази, або білірубін вище верхньої межі норми більш ніж в 1,25 раза;
  • гіперкальціємія вище 12 мг/дл (2,99 ммоль/л);
  • протипоказання до вазопресорних речовин або до антикоагулянтів;
  • одночасне лікування кардіотоксичними речовинами (наприклад, антрациклінами);
  • вагітність і лактація.
• Протипоказання до застосування мелфалану: див. SmPC мелфалану.
• Протипоказання до процедури ІПК: тяжкий асцит; тяжка лімфедема кінцівки; протипоказання до вазопресорних засобів, до антикоагулянтів, до контролю за допомогою радіоактивного індикатора або до гіпертермії кінцівки; ймовірна сильна залежність кровопостачання кінцівки дистальніше пухлини від судин, пов’язаних із пухлиною (це можна з’ясувати за допомогою артеріограми); вагітність і лактація.

Небажані ефекти можуть бути пов’язані з Beromun, з мелфаланом, з процедурою ІПК та супутніми заходами або з їх поєднанням. Найчастішими реакціями в клінічних дослідженнях були лихоманка, нудота, блювання, втомлюваність, аритмія, озноб, біль, ранова інфекція та шкірна реакція. Реакції бувають або місцевими, що стосуються кінцівки, якій проводять ІПК, або системними; системні реакції включають легкі загальні реакції та токсичні ефекти на різні системи органів.

Дуже часті (≥1/10): аритмія; нудота, блювання; гепатотоксичність; шкірна реакція; лихоманка, озноб, біль, втомлюваність.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція, ранова інфекція; лейкопенія, тромбоцитопенія; реакція гіперчутливості; ушкодження нерва, периферична нейротоксичність, зміна свідомості, головний біль; серцева недостатність; венозний тромбоз, артеріальний тромбоз, шок, артеріальна гіпотензія; респіраторний дистрес-синдром дорослих; діарея, запор; некроз шкіри, периферичні набряки; компартмент-синдром, міалгія; протеїнурія; нічна пітливість; некроз кінцівки, достатньо тяжкий, щоб знадобилася ампутація.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): сепсис; оклюзійне захворювання периферичних артерій; набряк легень; біль у верхній частині живота, ерозивний гастрит; оніхомадез (втрата нігтів); гостра ниркова недостатність; підвищення креатиніну в крові.

Некроз кінцівки та компартмент-синдром можуть бути достатньо тяжкими, щоб знадобилася ампутація. Про оклюзійне захворювання периферичних артерій нижніх кінцівок із пізнім початком повідомлялося через кілька років після ІПК, переважно в пацієнтів з наявними серцево-судинними факторами ризику або в тих, кому додатково проводили опромінення кінцівки, що лікувалася.

Дослідження взаємодії не проводилися.

• Інтерферон гамма: його вводили разом із тазонерміном під час ІПК без доведеної додаткової користі, а клінічні дані вказують, що загальна частота небажаних явищ вища, коли пацієнти зазнають впливу обох препаратів.
• Кардіотоксичні речовини (наприклад, антрацикліни): слід уникати, оскільки тазонермін може посилювати кардіотоксичність, що спостерігалося в доклінічних дослідженнях токсичності тривалістю 13 тижнів. Одночасне лікування є протипоказанням.
• Лікарські засоби, що можуть спричинити значну артеріальну гіпотензію: одночасне застосування не рекомендується.
• Звичайні періопераційні лікарські засоби: стандартні засоби для анестезії, анальгетики, жарознижувальні засоби, внутрішньовенні рідини, антикоагулянти та вазопресорні засоби рутинно застосовуються під час ІПК. Немає даних, що вони протидіють ефектам тазонерміну, і значущих взаємодій досі не зафіксовано, проте рекомендується обережність.
• Мелфалан: про його взаємодії див. його SmPC.

Beromun вводять лише в рамках м’якої гіпертермічної ізольованої перфузії кінцівки (ІПК) у спеціалізованих центрах хірургічними бригадами, які мають досвід лікування сарком кінцівок та процедури ІПК, за негайної доступності відділення інтенсивної терапії та за наявності обладнання для безперервного контролю витоку лікарського засобу в системний кровотік. Його не можна вводити системно. Перед початком ІПК слід ознайомитися з SmPC мелфалану.

Рекомендована доза

• Beromun: загальна доза 3 мг методом ІПК для верхньої кінцівки; загальна доза 4 мг методом ІПК для нижньої кінцівки.
• Мелфалан: дозу розраховують за літровим методом об’єму Wieberdink, максимум 150 мг: 13 мг на літр об’єму перфузованої верхньої кінцівки та 10 мг на літр об’єму перфузованої нижньої кінцівки.

Процедура перфузії

• Поводження з препаратом: під час приготування розчинів Beromun та поводження з ними рекомендуються рукавички; якщо порошок або відновлений розчин потрапив на шкіру чи слизові оболонки, ретельно промити водою. Інструкції з відновлення наведено в розділі 6.6 SmPC.
• Контур: перфузійний контур (роликовий насос, оксигенатор із вбудованим резервуаром, теплообмінник, з’єднувальні трубки) готують до операції та заповнюють 700–800 мл перфузату з гематокритом від 0,25 до 0,30. Рівень перфузії обирають так, щоб охопити уражені тканини (допускаються зовнішній клубовий, загальний стегновий, стегново-підколінний, підколінний, пахвовий і плечовий доступи), і вводять катетери. Втрата тепла запобігається тепловими ковдрами, температуру кінцівки безперервно контролюють термісторними датчиками в підшкірній тканині та м’язі, неушкоджену кисть або стопу захищають бинтами Есмарха, а на проксимальну частину кінцівки накладають джгут.
• Перевірка витоку: після підключення кінцівки до ізольованого контуру швидкість потоку встановлюють на рівні від 35 до 40 мл на літр об’єму кінцівки за хвилину, і витік у системний кровотік перевіряють за допомогою радіоактивного індикатора. Швидкість потоку та джгут коригують, доки витік не стане стабільним і не перевищуватиме 10%. Beromun вводять лише за витоку менше 10%.
• Введення Beromun: коли температура в дистальній підшкірній тканині кінцівки перевищує 38 °C (але не більше 39 °C), а pH перфузату становить від 7,2 до 7,35, Beromun вводять болюсом в артеріальну лінію контуру.
• Мелфалан: після 30 хвилин перфузії одним Beromun мелфалан додають болюсом у резервуар або повільно в артеріальну лінію. Потім температуру підвищують до значення вище 39 °C (але не більше 40 °C) у двох точках вимірювання в ділянці пухлини. Перфузія з мелфаланом триває 60 хвилин, тому загальна тривалість перфузії становить 90 хвилин.
• Промивання: наприкінці перфузат збирають у резервуар, а в контур з тією самою швидкістю потоку додають промивальну рідину, доки перфузат не стане чистим, рожевим і прозорим. Завжди проводять стандартне промивання внутрішньовенною інфузією декстрану 70 або аналогічною рідиною: 3–6 літрів після перфузії нижньої кінцівки та 1–2 літри після перфузії верхньої кінцівки; при підколінній і плечовій перфузії може знадобитися не більше 1 літра. Періоди переривання подачі кисню до кінцівки мають бути якомога коротшими (не більше 20 хвилин).

Межі витоку

• Швидкість перфузійного потоку не повинна перевищувати 40 мл на літр об’єму кінцівки за хвилину. Витік вимірюють за допомогою альбуміну або еритроцитів, мічених радіоактивною міткою та введених у контур, за безперервного контролю радіоактивності в системному кровотоці.
• Перфузію припиняють, якщо сумарний витік у системний кровотік перевищує 10%; потім проводять стандартне промивання щонайменше 2 літрами внутрішньовенної інфузії декстрану 70 або аналогічної рідини.

Повторна перфузія

Хірургічну резекцію залишку пухлини слід виконувати щоразу, коли це можливо. За потреби можна розглянути другу ІПК через 6–8 тижнів після першої з урахуванням ступеня витоку під час першої ІПК.

Особливі групи пацієнтів

• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені; даних немає.
• Функція нирок і печінки: значне порушення функції нирок або печінки є протипоказанням (див. «Протипоказання»).

Спеціалізований центр і системний витік

ІПК необхідно проводити в спеціалізованих центрах хірургічними бригадами, які мають досвід лікування сарком кінцівок та процедури ІПК, за негайної доступності відділення інтенсивної терапії та безперервного контролю витоку. Beromun не можна вводити системно. Максимальна переносима доза тазонерміну при ІПК становить 4 мг, що в 10 разів перевищує системну максимальну переносиму дозу, тому при будь-якому значному системному витоку слід очікувати серйозних небажаних ефектів.

Анестезія, моніторинг і профілактика шоку

• Загальна анестезія та штучна вентиляція легень проводяться стандартними методами. Важливо підтримувати постійний рівень анестезії, щоб уникнути різких коливань системного артеріального тиску, які можуть впливати на витік між системним кровотоком і перфузійним контуром.
• Під час ІПК наполегливо рекомендується контроль центрального венозного та артеріального тиску. Артеріальний тиск, діурез і електрокардіограму рутинно контролюють протягом перших 24–48 годин після процедури або довше, якщо це показано; можна розглянути катетер Свана — Ганца.
• Лихоманку, озноб та інші грипоподібні симптоми можна попередити й лікувати, призначаючи парацетамол (внутрішньо або у вигляді супозиторіїв) чи інший анальгетик або жарознижувальний засіб перед ІПК.
• Для запобігання шоку пацієнтів максимально гідратують до перфузії, під час неї та після неї, що також забезпечує високий діурез для виведення залишкового тазонерміну. Напоготові тримають рідини для реанімації (кристалоїдні та колоїдні розчини); перевагу надають колоїдам і гідроксиетилкрохмалю, оскільки вони з меншою ймовірністю залишають судинне русло. Під час ІПК і після неї можна розглянути вазопресор, наприклад дофамін. При тяжкому шоку до завершення ІПК перфузію припиняють і проводять відповідне лікування.

Системна токсичність

За появи ознак системної токсичності, наприклад лихоманки, порушень серцевого ритму, шоку або артеріальної гіпотензії чи респіраторного дистрес-синдрому дорослих, застосовують загальні підтримувальні заходи, а пацієнта негайно переводять до відділення інтенсивної терапії. Рекомендуються плазмозамінні засоби та вазопресори, може знадобитися штучне дихання. Функцію нирок і печінки ретельно контролюють, і слід очікувати гематологічних порушень, зокрема лейкопенії, тромбоцитопенії та порушення згортання.

Компартмент-синдром

В окремих пацієнтів спостерігалися компартмент-синдром (біль, набряк і неврологічні симптоми) та ушкодження м’язів у перфузованій кінцівці, тому за пацієнтами спостерігають протягом перших трьох днів після ІПК. Якщо його діагностовано, слід розглянути фасціотомію всіх м’язових футлярів ураженої кінцівки та, якщо ушкодження м’язів підвищує вміст міоглобіну в плазмі та сечі, форсований діурез із залуженням сечі.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: адекватних даних про застосування у вагітних жінок немає, дослідження на тваринах недостатні, потенційний ризик для людини невідомий. Beromun протипоказаний при вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає тазонермін у грудне молоко. Грудне вигодовування протипоказане протягом 7 днів після ІПК.
• Фертильність: даних про вплив на чоловічу або жіночу фертильність немає.

Натрій і латекс

Один флакон містить 20,12 мг (0,87 ммоль) натрію, а після відновлення в 0,9% розчині натрію хлориду — 37,82 мг (1,64 ммоль). Відновлений препарат містить до 151,27 мг (6,58 ммоль) натрію на рекомендовану дозу, що слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію. Контейнер містить латексну гуму, яка може спричинювати тяжкі алергічні реакції.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

У SmPC зазначено, що вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не має значення.

Зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Beromun постачається в упаковці з 4 флаконів з порошком (скляний флакон типу I з хлорбутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком типу flip-off), і до відновлення з ним поводяться з дотриманням холодового ланцюга. Зберігання після відновлення описано в розділі «Термін придатності».

Невідкриті флакони: 4 роки. Відновлений розчин: хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено на термін до 48 годин за температури 25 °C. З мікробіологічної точки зору відновлений препарат слід використати негайно; в іншому разі час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача й зазвичай не повинні перевищувати 24 годин за температури 2–8 °C, якщо відновлення не проводили в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням. Beromun застосовується лише для ізольованої перфузії кінцівки в спеціалізованих центрах хірургічними бригадами, які мають досвід лікування сарком кінцівок та процедури ІПК, за наявності відділення інтенсивної терапії. Тому його постачають до лікарні або клініки, яка його вводить, з дотриманням холодового ланцюга за температури 2–8 °C.