Tasonermin

Tasonermin ist rekombinanter humaner Tumornekrosefaktor alfa-1a (TNFα-1a), hergestellt in E. coli. Bei der isolierten Extremitätenperfusion (ILP) erreicht es hohe und recht stabile Konzentrationen in der tumortragenden Extremität. Seine Antitumorwirkung beruht vermutlich auf direkten und indirekten Wirkungen auf Tumorzellen, auf die Tumorblutgefäße und auf das Immunsystem.

Wirkmechanismus

• Direkte Wirkung auf Tumorzellen: Tasonermin ist in vitro gegenüber einer Vielzahl von Tumorzelllinien zytotoxisch oder zytostatisch. Seine direkte zytotoxische Wirkung wird über den TNF-Rezeptor 1 und den Todesrezeptor-Signalweg vermittelt, der in der Apoptose endet.
• Wirkung auf Tumorblutgefäße: Es verändert die Form der Endothelzellen und verringert deren Proliferation und verändert die Expression von Adhäsionsmolekülen, von Proteinen, die die Gerinnung modulieren, von Interleukinen und von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren. Dadurch entsteht ein prokoagulatorischer Zustand mit mikrovaskulärer Thrombose, und Leukozyten haften an und wandern in den Tumor ein, der von Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten infiltriert wird. Tumorgefäße sind viel empfindlicher als normale Gefäße; der Grund dafür ist nicht bekannt.
• Immunmodulation: Es verstärkt die Proliferation aktivierter B- und T-Lymphozyten sowie die Entwicklung zytotoxischer T-Zellen und immunglobulinsezernierender Zellen, aktiviert Monozyten und Makrophagen zur Abtötung von Tumorzellen und macht Granulozyten phagozytosefähiger, mit Atemstoß (respiratory burst), Degranulation und Adhärenz am Endothel. Es induziert außerdem Zytokine und niedermolekulare Mediatoren (Prostaglandine, Plättchenaktivierender Faktor). Seine Antitumorwirkung ist bei immundefizienten Tieren deutlich schwächer, was darauf hindeutet, dass diese Immunwirkungen von Bedeutung sind.
• Ergebnis: Die kombinierten Veränderungen führen zu einer hämorrhagischen Nekrose des Tumors.

Pharmakokinetik

• Systemische Pharmakokinetik: Die Informationen sind spärlich. Mit steigender Dosis sinkt die Clearance und steigt die Halbwertszeit. Die terminale Halbwertszeit bei der maximal verträglichen intravenösen Dosis (150 µg/m²) betrug 15–30 Minuten. DrugBank gibt nach intravenösen Dosen von 35 und 150 µg/m² ein Verteilungsvolumen von 55 l und 17 l sowie eine Clearance von 2 l/min und 0,5 l/min an.
• Während der isolierten Extremitätenperfusion: Bei 51 Patienten wurden die maximalen Konzentrationen im Perfusionskreislauf 30 Minuten nach Beginn der ILP erreicht und lagen zwischen 3.000 und 4.000 ng/ml. Bei einem systemischen Übertritt unter 2 % (38 von 51 Patienten) wurde die maximale systemische Konzentration 5 Minuten nach Beginn erreicht und war etwa 200-mal niedriger als im Kreislauf. Bei einem Übertritt über 2 % (13 von 51 Patienten) war die maximale systemische Konzentration immer noch mindestens zehnmal niedriger als im Kreislauf.
• Resorption, Metabolismus und Elimination: Es gibt keine orale Darreichungsform, und es liegen keine Daten zu Resorption, Metabolismus, Proteinbindung oder Eliminationsweg vor. Es wird angenommen, dass Tasonermin wie andere zirkulierende Proteine abgebaut wird.
• Besondere Patientengruppen: Die Fachinformation enthält keine pharmakokinetischen Daten für besondere Patientengruppen.

• Weichteilsarkom der Extremitäten: bei Erwachsenen in Kombination mit Melphalan mittels milder hyperthermer isolierter Extremitätenperfusion (ILP), als Ergänzung zur Operation zur anschließenden Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu verhindern oder zu verzögern, oder in der palliativen Situation, bei nicht resezierbarem Weichteilsarkom der Extremitäten.

Die Fachinformation führt Gegenanzeigen für jede Komponente des Verfahrens auf.

• Gegenanzeigen für Beromun:
  • Überempfindlichkeit gegen Tasonermin oder einen der sonstigen Bestandteile;
  • erhebliche Herz-Kreislauf-Erkrankung, zum Beispiel dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II, III oder IV), schwere Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt innerhalb der vorangegangenen 3 Monate, venöse Thrombose, periphere arterielle Verschlusskrankheit oder kürzlich aufgetretene Lungenembolie;
  • schwere Lungenfunktionsstörung;
  • ein peptisches Ulkus in der jüngeren Vorgeschichte oder ein aktives peptisches Ulkus;
  • schwerer Aszites;
  • erhebliche hämatologische Funktionsstörung, zum Beispiel Leukozyten unter 2,5 × 10⁹/l, Hämoglobin unter 9 g/dl, Thrombozyten unter 60 × 10⁹/l, hämorrhagische Diathese oder eine aktive Blutungsstörung;
  • erhebliche Nierenfunktionsstörung, zum Beispiel nephrotisches Syndrom, Serumkreatinin über 150 µmol/l oder Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min;
  • erhebliche Leberfunktionsstörung, zum Beispiel AST, ALT oder alkalische Phosphatase über dem 2-Fachen der Obergrenze des Normbereichs oder Bilirubin über dem 1,25-Fachen der Obergrenze des Normbereichs;
  • Hyperkalzämie über 12 mg/dl (2,99 mmol/l);
  • Gegenanzeigen für Vasopressoren oder für Antikoagulanzien;
  • gleichzeitige Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen (zum Beispiel Anthrazyklinen);
  • Schwangerschaft und Stillzeit.
• Gegenanzeigen für Melphalan: siehe die Fachinformation von Melphalan.
• Gegenanzeigen für das ILP-Verfahren: schwerer Aszites; schweres Lymphödem der Extremität; Gegenanzeigen für Vasopressoren, für Antikoagulanzien, für die Überwachung mit radioaktivem Tracer oder für eine Hyperthermie der Extremität; Verdacht, dass die Blutversorgung der Extremität jenseits des Tumors in hohem Maß von tumorassoziierten Gefäßen abhängt (dies kann durch ein Arteriogramm geklärt werden); Schwangerschaft und Stillzeit.

Unerwünschte Wirkungen können mit Beromun, mit Melphalan, mit dem ILP-Verfahren und den damit verbundenen Maßnahmen oder mit einer Kombination davon zusammenhängen. Die häufigsten Reaktionen in klinischen Studien waren Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Erschöpfung, Arrhythmie, Schüttelfrost, Schmerzen, Wundinfektion und Hautreaktion. Die Reaktionen sind entweder lokal, an der mit ILP behandelten Extremität, oder systemisch; zu den systemischen Reaktionen gehören leichte Allgemeinreaktionen und toxische Wirkungen auf verschiedene Organsysteme.

Sehr häufig (≥1/10): Arrhythmie; Übelkeit, Erbrechen; Hepatotoxizität; Hautreaktion; Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen, Erschöpfung.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion, Wundinfektion; Leukopenie, Thrombozytopenie; Überempfindlichkeitsreaktion; Nervenverletzung, periphere Neurotoxizität, veränderter Bewusstseinszustand, Kopfschmerzen; Herzinsuffizienz; venöse Thrombose, arterielle Thrombose, Schock, Hypotonie; Atemnotsyndrom des Erwachsenen; Diarrhö, Obstipation; Hautnekrose, periphere Ödeme; Kompartmentsyndrom, Myalgie; Proteinurie; Nachtschweiß; Extremitätennekrose, die schwer genug ist, um eine Amputation zu erfordern.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Sepsis; periphere arterielle Verschlusskrankheit; Lungenödem; Schmerzen im Oberbauch, erosive Gastritis; Onychomadese (Nagelverlust); akutes Nierenversagen; erhöhtes Blutkreatinin.

Extremitätennekrose und Kompartmentsyndrom können schwer genug sein, um eine Amputation zu erfordern. Mehrere Jahre nach einer ILP wurde über eine spät auftretende periphere arterielle Verschlusskrankheit der unteren Extremitäten berichtet, meist bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren oder bei Patienten, bei denen die behandelte Extremität zusätzlich bestrahlt worden war.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• Interferon gamma: Es wurde in der ILP zusammen mit Tasonermin gegeben, ohne dass ein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen wurde, und klinische Daten zeigen, dass die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse höher ist, wenn Patienten beiden ausgesetzt sind.
• Kardiotoxische Substanzen (zum Beispiel Anthrazykline): zu vermeiden, da Tasonermin die Kardiotoxizität verstärken könnte, wie in präklinischen 13-Wochen-Toxizitätsstudien beobachtet wurde. Eine gleichzeitige Behandlung ist eine Gegenanzeige.
• Arzneimittel, die wahrscheinlich eine erhebliche Hypotonie verursachen: Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• Übliche perioperative Arzneimittel: Standardanästhetika, Analgetika, Antipyretika, intravenöse Flüssigkeiten, Antikoagulanzien und Vasopressoren werden bei der ILP routinemäßig eingesetzt. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass sie die Wirkungen von Tasonermin aufheben, und bisher wurden keine erheblichen Wechselwirkungen festgestellt, doch ist Vorsicht geboten.
• Melphalan: Zu dessen Wechselwirkungen siehe seine Fachinformation.

Beromun wird nur im Rahmen einer milden hyperthermen isolierten Extremitätenperfusion (ILP) gegeben, in spezialisierten Zentren durch chirurgische Teams, die in der Behandlung von Extremitätensarkomen und im ILP-Verfahren erfahren sind, bei sofort verfügbarer Intensivstation und mit Einrichtungen zur kontinuierlichen Überwachung eines Übertritts des Arzneimittels in den systemischen Kreislauf. Es darf nicht systemisch verabreicht werden. Vor Beginn einer ILP sollte die Fachinformation von Melphalan zurate gezogen werden.

Empfohlene Dosis

• Beromun: 3 mg Gesamtdosis mittels ILP für eine obere Extremität; 4 mg Gesamtdosis mittels ILP für eine untere Extremität.
• Melphalan: Die Dosis wird nach der Liter-Volumen-Methode von Wieberdink berechnet, bis zu einem Maximum von 150 mg: 13 mg pro Liter Volumen der perfundierten oberen Extremität und 10 mg pro Liter Volumen der perfundierten unteren Extremität.

Perfusionsverfahren

• Handhabung: Bei der Zubereitung und Handhabung von Beromun-Lösungen werden Handschuhe empfohlen; wenn das Pulver oder die rekonstituierte Lösung mit Haut oder Schleimhäuten in Berührung kommt, gründlich mit Wasser abspülen. Anweisungen zur Rekonstitution finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.
• Kreislauf: Der Perfusionskreislauf (Rollerpumpe, Oxygenator mit integriertem Reservoir, Wärmetauscher, Verbindungsschläuche) wird vor der Operation vorbereitet und mit 700 bis 800 ml Perfusat mit einem Hämatokrit von 0,25 bis 0,30 gefüllt. Die Perfusionshöhe wird so gewählt, dass das betroffene Gewebe abgedeckt ist (A. iliaca externa, A. femoralis communis, femoropopliteale, popliteale, axilläre und brachiale Zugänge werden akzeptiert), und es werden Katheter eingeführt. Wärmeverlust wird mit Wärmedecken verhindert, die Extremitätentemperatur wird kontinuierlich durch Thermistorsonden im subkutanen Gewebe und im Muskel überwacht, eine nicht betroffene Hand oder ein nicht betroffener Fuß wird mit Esmarch-Binden geschützt, und an der proximalen Extremität wird ein Tourniquet angelegt.
• Überprüfung auf Übertritt: Sobald die Extremität an den isolierten Kreislauf angeschlossen ist, wird die Flussrate auf 35 bis 40 ml pro Liter Extremitätenvolumen und Minute eingestellt, und der Übertritt in den systemischen Kreislauf wird mit einem radioaktiven Tracer überprüft. Flussrate und Tourniquet werden angepasst, bis der Übertritt stabil ist und 10 % nicht überschreitet. Beromun wird nur gegeben, wenn der Übertritt unter 10 % liegt.
• Gabe von Beromun: Sobald die Temperatur im distalen subkutanen Gewebe der Extremität über 38 °C liegt (aber 39 °C nicht überschreitet) und der pH-Wert des Perfusats zwischen 7,2 und 7,35 liegt, wird Beromun als Bolus in den arteriellen Schenkel des Kreislaufs injiziert.
• Melphalan: Nach 30 Minuten Perfusion mit Beromun allein wird Melphalan als Bolus in das Reservoir oder langsam in den arteriellen Schenkel gegeben. Anschließend wird die Temperatur an zwei Messstellen im Tumorbereich auf über 39 °C (aber nicht über 40 °C) angehoben. Die Perfusion einschließlich Melphalan dauert 60 Minuten, sodass die gesamte Perfusion 90 Minuten dauert.
• Auswaschung: Am Ende wird das Perfusat im Reservoir gesammelt, während Spülflüssigkeit mit derselben Flussrate in den Kreislauf gegeben wird, bis das Perfusat klar, rosa und durchsichtig ist. Es wird stets eine Standardauswaschung mit intravenöser Dextran-70-Infusion oder einer ähnlichen Flüssigkeit durchgeführt: 3 bis 6 Liter nach Perfusion einer unteren Extremität und 1 bis 2 Liter nach Perfusion einer oberen Extremität; bei popliteal und brachial durchgeführten Perfusionen sind möglicherweise nicht mehr als 1 Liter nötig. Zeiten unterbrochener Sauerstoffversorgung der Extremität sollten so kurz wie möglich sein (höchstens 20 Minuten).

Grenzwerte für den Übertritt

• Die Perfusionsflussrate sollte 40 ml pro Liter Extremitätenvolumen und Minute nicht überschreiten. Der Übertritt wird mit radioaktiv markiertem Albumin oder markierten Erythrozyten gemessen, die in den Kreislauf injiziert werden, mit kontinuierlicher Überwachung der Radioaktivität im systemischen Kreislauf.
• Die Perfusion wird abgebrochen, wenn der kumulative Übertritt in den systemischen Kreislauf 10 % überschreitet; anschließend folgt eine Standardauswaschung mit mindestens 2 Litern intravenöser Dextran-70-Infusion oder einer ähnlichen Flüssigkeit.

Wiederholte Perfusion

Eine chirurgische Resektion des Tumorrests sollte wann immer möglich erfolgen. Falls erforderlich, kann eine zweite ILP 6 bis 8 Wochen nach der ersten in Betracht gezogen werden, wobei die Übertrittsrate der ersten ILP zu berücksichtigen ist.

Besondere Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.
• Nieren- und Leberfunktion: Eine erhebliche Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist eine Gegenanzeige (siehe Gegenanzeigen).

Spezialisiertes Zentrum und systemischer Übertritt

Die ILP muss in spezialisierten Zentren durch chirurgische Teams durchgeführt werden, die in der Behandlung von Extremitätensarkomen und im ILP-Verfahren erfahren sind, bei sofort verfügbarer Intensivstation und mit kontinuierlicher Überwachung auf einen Übertritt. Beromun darf nicht systemisch verabreicht werden. Die maximal verträgliche Dosis von Tasonermin für die ILP beträgt 4 mg und damit das 10-Fache der systemischen maximal verträglichen Dosis, sodass bei jedem erheblichen systemischen Übertritt mit schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zu rechnen ist.

Anästhesie, Überwachung und Schockprophylaxe

• Allgemeinanästhesie und mechanische Beatmung erfolgen nach Standardmethoden. Eine gleichbleibende Narkosetiefe ist wichtig, um starke Schwankungen des systemischen Blutdrucks zu vermeiden, die den Übertritt zwischen dem systemischen Kreislauf und dem Perfusionskreislauf beeinflussen können.
• Eine Überwachung des zentralvenösen und des arteriellen Drucks während der ILP wird dringend empfohlen. Blutdruck, Urinausscheidung und Elektrokardiogramm werden in den ersten 24 bis 48 Stunden danach routinemäßig überwacht, bei Bedarf auch länger; ein Swan-Ganz-Katheter kann erwogen werden.
• Fieber, Schüttelfrost und andere grippeähnliche Symptome können durch die Gabe von Paracetamol (oral oder als Zäpfchen) oder eines anderen Analgetikums oder Antipyretikums vor der ILP verhindert und behandelt werden.
• Zur Verhinderung eines Schocks werden die Patienten vor, während und nach der Perfusion maximal hydriert, was auch eine hohe Urinausscheidung zur Ausschwemmung von restlichem Tasonermin gewährleistet. Reanimationsflüssigkeiten (kristalloide und kolloidale Lösungen) werden bereitgehalten; Kolloide und Hydroxyethylstärke werden bevorzugt, da sie das Gefäßsystem weniger wahrscheinlich verlassen. Ein Vasopressor wie Dopamin kann während und nach der ILP erwogen werden. Bei schwerem Schock vor Ende der ILP wird die Perfusion abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet.

Systemische Toxizität

Treten Anzeichen systemischer Toxizität auf, zum Beispiel Fieber, Herzrhythmusstörungen, Schock oder Hypotonie oder ein Atemnotsyndrom des Erwachsenen, werden allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen, und der Patient wird sofort auf eine Intensivstation verlegt. Volumenersatzmittel und Vasopressoren werden empfohlen, und eine künstliche Beatmung kann erforderlich sein. Nieren- und Leberfunktion werden engmaschig überwacht, und hämatologische Störungen, insbesondere Leukopenie, Thrombozytopenie und Gerinnungsstörungen, sind zu erwarten.

Kompartmentsyndrom

Ein Kompartmentsyndrom (Schmerzen, Schwellung und neurologische Symptome) und Muskelschäden in der perfundierten Extremität wurden bei einzelnen Patienten beobachtet, daher werden die Patienten in den ersten drei Tagen nach der ILP überwacht. Wird es diagnostiziert, kommt als Behandlung eine Fasziotomie aller Muskellogen der betroffenen Extremität in Betracht und, wenn ein Muskelschaden das Myoglobin in Plasma und Urin erhöht, eine forcierte Diurese mit Alkalisierung des Urins.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor, Tierstudien sind unzureichend, und das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Beromun ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Tasonermin in die Muttermilch übergeht. Das Stillen ist innerhalb von 7 Tagen nach der ILP kontraindiziert.
• Fertilität: Es liegen keine Daten zu Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität vor.

Natrium und Latex

Eine Durchstechflasche enthält 20,12 mg (0,87 mmol) Natrium und nach Rekonstitution in 0,9 %iger Natriumchloridlösung 37,82 mg (1,64 mmol). Das rekonstituierte Arzneimittel enthält bis zu 151,27 mg (6,58 mmol) Natrium pro empfohlener Dosis, was Patienten, die eine natriumkontrollierte Diät einhalten, berücksichtigen sollten. Der Behälter enthält Latexkautschuk, der schwere allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Die Fachinformation gibt an, dass die Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht relevant ist.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Beromun wird als Packung mit 4 Durchstechflaschen mit Pulver (Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Chlorobutyl-Gummistopfen und Aluminium-Flip-off-Kappe) geliefert und bis zur Rekonstitution unter Kühlkettenbedingungen gehandhabt. Die Lagerung nach der Rekonstitution ist unter Haltbarkeit beschrieben.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 4 Jahre. Rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für bis zu 48 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Arzneimittel sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung. Beromun wird nur für die isolierte Extremitätenperfusion in spezialisierten Zentren angewendet, durch chirurgische Teams, die in der Behandlung von Extremitätensarkomen und im ILP-Verfahren erfahren sind, bei verfügbarer Intensivstation. Es wird daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, unter gekühlter (2–8 °C) Kühlkettenhandhabung.