Tasonermina

La tasonermina è il fattore di necrosi tumorale alfa-1a (TNFα-1a) umano ricombinante, prodotto in E. coli. Nella perfusione isolata d’arto (ILP) raggiunge concentrazioni elevate e abbastanza stabili nell’arto in cui si trova il tumore. Si ritiene che la sua attività antitumorale si basi su effetti diretti e indiretti sulle cellule tumorali, sui vasi sanguigni del tumore e sul sistema immunitario.

Meccanismo d’azione

• Effetto diretto sulle cellule tumorali: la tasonermina è citotossica o citostatica in vitro nei confronti di diverse linee di cellule tumorali. Il suo effetto citotossico diretto è mediato dal recettore 1 del TNF e dalla via dei recettori di morte, che termina con l’apoptosi.
• Effetto sui vasi sanguigni del tumore: modifica la forma delle cellule endoteliali e ne riduce la proliferazione, e altera l’espressione di molecole di adesione, di proteine che modulano la coagulazione, di interleuchine e di fattori di crescita ematopoietici. Ne deriva uno stato procoagulante con trombosi microvascolare, e i leucociti aderiscono e migrano nel tumore, che viene infiltrato da linfociti, monociti e granulociti. I vasi tumorali sono molto più sensibili dei vasi normali; il motivo non è noto.
• Immunomodulazione: potenzia la proliferazione dei linfociti B e T attivati e lo sviluppo dei linfociti T citotossici e delle cellule secernenti immunoglobuline, attiva monociti e macrofagi affinché distruggano le cellule tumorali e rende i granulociti più fagocitari, con burst respiratorio, degranulazione e adesione all’endotelio. Induce inoltre citochine e mediatori a basso peso molecolare (prostaglandine, fattore attivante le piastrine). La sua attività antitumorale è molto più debole negli animali immunodeficienti, il che suggerisce che questi effetti immunitari siano importanti.
• Risultato: le modificazioni combinate portano a necrosi emorragica del tumore.

Farmacocinetica

• Farmacocinetica sistemica: le informazioni sono scarse. La clearance diminuisce e l’emivita aumenta con l’aumentare della dose. L’emivita terminale alla dose endovenosa massima tollerata (150 µg/m²) è stata di 15–30 minuti. DrugBank riporta un volume di distribuzione di 55 l e 17 l e una clearance di 2 l/min e 0,5 l/min dopo dosi endovenose di 35 e 150 µg/m².
• Durante la perfusione isolata d’arto: in 51 pazienti, le concentrazioni massime nel circuito di perfusione sono state raggiunte 30 minuti dopo l’inizio dell’ILP e sono variate tra 3.000 e 4.000 ng/ml. Con una fuga sistemica inferiore al 2% (38 pazienti su 51), la concentrazione sistemica massima è stata raggiunta 5 minuti dopo l’inizio ed era circa 200 volte inferiore a quella nel circuito. Con una fuga superiore al 2% (13 pazienti su 51), la concentrazione sistemica massima era comunque almeno dieci volte inferiore a quella nel circuito.
• Assorbimento, metabolismo ed eliminazione: non esiste una forma orale e non sono disponibili dati su assorbimento, metabolismo, legame alle proteine o via di eliminazione. Si presume che la tasonermina venga degradata come le altre proteine circolanti.
• Popolazioni speciali: l’RCP non riporta dati farmacocinetici per le popolazioni speciali.

• Sarcoma dei tessuti molli degli arti: negli adulti, in associazione con melfalan mediante perfusione isolata d’arto (ILP) in ipertermia lieve, come complemento alla chirurgia per la successiva rimozione del tumore al fine di prevenire o ritardare l’amputazione, oppure nella situazione palliativa, per il sarcoma dei tessuti molli degli arti non resecabile.

L’RCP elenca le controindicazioni per ciascun componente della procedura.

• Controindicazioni a Beromun:
  • ipersensibilità alla tasonermina o a uno qualsiasi degli eccipienti;
  • malattia cardiovascolare significativa, per esempio insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II, III o IV), angina pectoris grave, aritmie cardiache, infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, trombosi venosa, arteriopatia periferica occlusiva o embolia polmonare recente;
  • grave disfunzione polmonare;
  • ulcera peptica recente o in atto;
  • ascite grave;
  • disfunzione ematologica significativa, per esempio leucociti inferiori a 2,5 × 10⁹/l, emoglobina inferiore a 9 g/dl, piastrine inferiori a 60 × 10⁹/l, diatesi emorragica o un disturbo emorragico in atto;
  • disfunzione renale significativa, per esempio sindrome nefrosica, creatinina sierica superiore a 150 µmol/l o clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min;
  • disfunzione epatica significativa, per esempio AST, ALT o fosfatasi alcalina superiori a 2 volte il limite superiore della norma, o bilirubina superiore a 1,25 volte il limite superiore della norma;
  • ipercalcemia superiore a 12 mg/dl (2,99 mmol/l);
  • controindicazioni alle sostanze vasopressorie o agli anticoagulanti;
  • trattamento simultaneo con sostanze cardiotossiche (per esempio le antracicline);
  • gravidanza e allattamento.
• Controindicazioni a melfalan: vedere l’RCP di melfalan.
• Controindicazioni alla procedura ILP: ascite grave; linfedema grave dell’arto; controindicazioni agli agenti vasopressori, agli anticoagulanti, al monitoraggio con tracciante radioattivo o all’ipertermia dell’arto; apporto di sangue all’estremità oltre il tumore ritenuto fortemente dipendente da vasi associati al tumore (ciò può essere chiarito con un’arteriografia); gravidanza e allattamento.

Gli effetti indesiderati possono essere correlati a Beromun, a melfalan, alla procedura ILP e alle misure associate, o a una combinazione di questi. Le reazioni più frequenti negli studi clinici sono state febbre, nausea, vomito, affaticamento, aritmia, brividi, dolore, infezione della ferita e reazione cutanea. Le reazioni sono locali, a carico dell’arto trattato con ILP, oppure sistemiche; le reazioni sistemiche comprendono lievi reazioni costituzionali ed effetti tossici su diversi sistemi di organi.

Molto comuni (≥1/10): aritmia; nausea, vomito; epatotossicità; reazione cutanea; febbre, brividi, dolore, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione, infezione della ferita; leucopenia, trombocitopenia; reazione di ipersensibilità; lesione nervosa, neurotossicità periferica, alterazione dello stato di coscienza, cefalea; insufficienza cardiaca; trombosi venosa, trombosi arteriosa, shock, ipotensione; sindrome da distress respiratorio dell’adulto; diarrea, stipsi; necrosi cutanea, edema periferico; sindrome compartimentale, mialgia; proteinuria; sudorazione notturna; necrosi dell’estremità abbastanza grave da richiedere l’amputazione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi; arteriopatia periferica occlusiva; edema polmonare; dolore addominale superiore, gastrite erosiva; onicomadesi (perdita delle unghie); insufficienza renale acuta; aumento della creatinina ematica.

La necrosi dell’estremità e la sindrome compartimentale possono essere abbastanza gravi da richiedere l’amputazione. Un’arteriopatia periferica occlusiva degli arti inferiori a insorgenza tardiva è stata segnalata diversi anni dopo l’ILP, per lo più in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare già presenti o che avevano ricevuto un’irradiazione aggiuntiva dell’arto trattato.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

• Interferone gamma: è stato somministrato insieme alla tasonermina nell’ILP senza un valore aggiunto dimostrato, e i dati clinici indicano che l’incidenza complessiva di eventi avversi è più alta quando i pazienti sono esposti a entrambi.
• Sostanze cardiotossiche (per esempio le antracicline): da evitare, perché la tasonermina potrebbe aumentare la cardiotossicità, come osservato in studi preclinici di tossicità di 13 settimane. Il trattamento simultaneo è una controindicazione.
• Medicinali che probabilmente causano ipotensione significativa: l’uso concomitante non è raccomandato.
• Medicinali perioperatori di routine: anestetici standard, analgesici, antipiretici, fluidi per via endovenosa, anticoagulanti e agenti vasopressori sono usati di routine durante l’ILP. Non vi sono evidenze che contrastino gli effetti della tasonermina e finora non sono state osservate interazioni significative, ma si raccomanda cautela.
• Melfalan: per le sue interazioni vedere il relativo RCP.

Beromun viene somministrato esclusivamente nell’ambito di una perfusione isolata d’arto (ILP) in ipertermia lieve, in centri specializzati da équipe chirurgiche esperte nella gestione dei sarcomi degli arti e nella procedura ILP, con un’unità di terapia intensiva immediatamente disponibile e strutture per il monitoraggio continuo della fuga del medicinale nella circolazione sistemica. Non deve essere somministrato per via sistemica. L’RCP di melfalan deve essere consultato prima di iniziare una ILP.

Dose raccomandata

• Beromun: dose totale di 3 mg mediante ILP per un arto superiore; dose totale di 4 mg mediante ILP per un arto inferiore.
• Melfalan: dose calcolata con il metodo del volume in litri di Wieberdink, fino a un massimo di 150 mg: 13 mg per litro di volume dell’arto superiore perfuso e 10 mg per litro di volume dell’arto inferiore perfuso.

Procedura di perfusione

• Manipolazione: si raccomanda l’uso di guanti durante la preparazione e la manipolazione delle soluzioni di Beromun; se la polvere o la soluzione ricostituita viene a contatto con la pelle o con le mucose, lavare accuratamente con acqua. Le istruzioni per la ricostituzione sono riportate nel paragrafo 6.6 dell’RCP.
• Circuito: il circuito di perfusione (pompa a rulli, ossigenatore con serbatoio integrato, scambiatore di calore, tubi di collegamento) viene preparato prima dell’intervento e riempito con 700–800 ml di perfusato con un ematocrito di 0,25–0,30. Il livello di perfusione viene scelto in modo da coprire il tessuto interessato (sono accettati gli accessi iliaco esterno, femorale comune, femoro-popliteo, popliteo, ascellare e brachiale) e vengono introdotti i cateteri. La perdita di calore viene prevenuta con coperte termiche, la temperatura dell’arto viene monitorata in continuo con sonde a termistore nel tessuto sottocutaneo e nel muscolo, una mano o un piede non interessato viene protetto con bende di Esmarch e un laccio emostatico viene applicato sulla parte prossimale dell’arto.
• Controllo della fuga: una volta che l’arto è collegato al circuito isolato, la portata viene impostata a 35–40 ml per litro di volume dell’arto al minuto e la fuga nella circolazione sistemica viene controllata con un tracciante radioattivo. Portata e laccio emostatico vengono regolati finché la fuga è stabile e non supera il 10%. Beromun viene somministrato solo se la fuga è inferiore al 10%.
• Somministrazione di Beromun: quando la temperatura nel tessuto sottocutaneo distale dell’arto è superiore a 38 °C (ma non supera 39 °C) e il pH del perfusato è compreso tra 7,2 e 7,35, Beromun viene iniettato come bolo nella linea arteriosa del circuito.
• Melfalan: dopo 30 minuti di perfusione con Beromun da solo, melfalan viene aggiunto come bolo nel serbatoio o lentamente nella linea arteriosa. La temperatura viene quindi portata a oltre 39 °C (ma non oltre 40 °C) in due punti di misurazione nell’area del tumore. La perfusione comprendente melfalan dura 60 minuti, per cui la perfusione totale dura 90 minuti.
• Lavaggio: alla fine il perfusato viene raccolto nel serbatoio mentre il liquido di lavaggio viene aggiunto al circuito alla stessa portata, finché il perfusato è limpido, rosa e trasparente. Viene sempre eseguito un lavaggio standard con infusione endovenosa di destrano 70 o un liquido simile: da 3 a 6 litri dopo la perfusione di un arto inferiore e da 1 a 2 litri dopo la perfusione di un arto superiore; le perfusioni poplitee e brachiali possono non richiedere più di 1 litro. I periodi di interruzione dell’apporto di ossigeno all’arto devono essere il più brevi possibile (al massimo 20 minuti).

Limiti di fuga

• La portata di perfusione non deve superare 40 ml per litro di volume dell’arto al minuto. La fuga viene misurata con albumina o eritrociti marcati radioattivamente, iniettati nel circuito, con monitoraggio continuo della radioattività nella circolazione sistemica.
• La perfusione viene interrotta se la fuga cumulativa nella circolazione sistemica supera il 10%; segue quindi un lavaggio standard con almeno 2 litri di infusione endovenosa di destrano 70 o un liquido simile.

Perfusione ripetuta

La resezione chirurgica del residuo tumorale dovrebbe essere eseguita ogniqualvolta possibile. Quando necessario, una seconda ILP può essere presa in considerazione da 6 a 8 settimane dopo la prima, tenendo conto del tasso di fuga della prima ILP.

Popolazioni speciali

• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.
• Funzionalità renale ed epatica: una disfunzione renale o epatica significativa è una controindicazione (vedere Controindicazioni).

Centro specializzato e fuga sistemica

L’ILP deve essere eseguita in centri specializzati da équipe chirurgiche esperte nel sarcoma degli arti e nella procedura ILP, con un’unità di terapia intensiva immediatamente disponibile e un monitoraggio continuo della fuga. Beromun non deve essere somministrato per via sistemica. La dose massima tollerata di tasonermina per l’ILP è di 4 mg, ovvero 10 volte la dose massima tollerata sistemica, per cui in caso di fuga sistemica significativa sono da attendersi effetti indesiderati gravi.

Anestesia, monitoraggio e profilassi dello shock

• L’anestesia generale e la ventilazione meccanica seguono i metodi standard. Un livello costante di anestesia è importante per evitare ampie oscillazioni della pressione arteriosa sistemica, che possono influire sulla fuga tra la circolazione sistemica e il circuito di perfusione.
• Durante l’ILP è fortemente raccomandato il monitoraggio della pressione venosa centrale e arteriosa. Pressione arteriosa, diuresi ed elettrocardiogramma vengono monitorati di routine nelle prime 24–48 ore successive, o più a lungo se indicato; si può considerare un catetere di Swan-Ganz.
• Febbre, brividi e altri sintomi simil-influenzali possono essere prevenuti e trattati somministrando paracetamolo (per via orale o in supposta) o un altro analgesico o antipiretico prima dell’ILP.
• Per prevenire lo shock, i pazienti vengono idratati al massimo prima, durante e dopo la perfusione, il che garantisce anche un’elevata diuresi per eliminare la tasonermina residua. Si tengono pronti i fluidi di rianimazione (soluzioni cristalloidi e colloidali); si preferiscono i colloidi e l’idrossietilamido perché è meno probabile che lascino il sistema vascolare. Un vasopressore come la dopamina può essere preso in considerazione durante e dopo l’ILP. In caso di shock grave prima della fine dell’ILP, la perfusione viene interrotta e viene somministrato un trattamento appropriato.

Tossicità sistemica

Se compaiono segni di tossicità sistemica, per esempio febbre, aritmie cardiache, shock o ipotensione, o sindrome da distress respiratorio dell’adulto, si adottano misure generali di supporto e il paziente viene trasferito immediatamente in un’unità di terapia intensiva. Sono raccomandati espansori del volume e vasopressori, e può rendersi necessaria la respirazione artificiale. La funzionalità renale ed epatica viene monitorata attentamente e sono da attendersi disturbi ematologici, in particolare leucopenia, trombocitopenia e disfunzione della coagulazione.

Sindrome compartimentale

In singoli pazienti sono state osservate sindrome compartimentale (dolore, tumefazione e sintomi neurologici) e danno muscolare nell’arto perfuso, per cui i pazienti vengono monitorati durante i primi tre giorni dopo l’ILP. Se viene diagnosticata, il trattamento da prendere in considerazione è la fasciotomia di tutti i compartimenti muscolari dell’arto interessato e, se il danno muscolare aumenta la mioglobina nel plasma e nelle urine, la diuresi forzata con alcalinizzazione delle urine.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono dati adeguati sull’uso in donne in gravidanza, gli studi sugli animali sono insufficienti e il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Beromun è controindicato in gravidanza.
• Allattamento: non è noto se la tasonermina passi nel latte materno. L’allattamento è controindicato entro 7 giorni dall’ILP.
• Fertilità: non vi sono dati sugli effetti sulla fertilità maschile o femminile.

Sodio e lattice

Un flaconcino contiene 20,12 mg (0,87 mmol) di sodio e 37,82 mg (1,64 mmol) dopo ricostituzione in soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Il prodotto ricostituito contiene fino a 151,27 mg (6,58 mmol) di sodio per dose raccomandata, di cui devono tenere conto i pazienti che seguono una dieta a contenuto controllato di sodio. Il contenitore contiene gomma di lattice, che può causare gravi reazioni allergiche.

Effetti sulla capacità di guidare

L’RCP afferma che l’effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari non è rilevante.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C. Beromun viene fornito in una confezione da 4 flaconcini di polvere (flaconcino di vetro di tipo I con tappo di gomma clorobutilica e capsula di alluminio flip-off) e viene gestito in catena del freddo fino alla ricostituzione. La conservazione dopo la ricostituzione è descritta in Durata di conservazione.

Flaconcini non aperti: 4 anni. Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un massimo di 48 ore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa. Beromun è utilizzato esclusivamente per la perfusione isolata d’arto in centri specializzati, da équipe chirurgiche esperte nel sarcoma degli arti e nella procedura ILP, con un’unità di terapia intensiva disponibile. Viene pertanto fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in catena del freddo refrigerata (2–8 °C).