Тазонермин

Тазонермин — рекомбинантный человеческий фактор некроза опухоли альфа-1a (TNFα-1a), получаемый в E. coli. При изолированной перфузии конечности (ИПК) он достигает высоких и достаточно стабильных концентраций в конечности с опухолью. Считается, что его противоопухолевая активность основана на прямых и непрямых эффектах в отношении опухолевых клеток, кровеносных сосудов опухоли и иммунной системы.

Механизм действия

• Прямое действие на опухолевые клетки: тазонермин оказывает цитотоксическое или цитостатическое действие in vitro на разнообразные линии опухолевых клеток. Его прямой цитотоксический эффект опосредуется через рецептор TNF 1 и путь рецепторов смерти, который заканчивается апоптозом.
• Действие на кровеносные сосуды опухоли: он изменяет форму эндотелиальных клеток и снижает их пролиферацию, а также меняет экспрессию молекул адгезии, белков, модулирующих свёртывание крови, интерлейкинов и гемопоэтических факторов роста. Это приводит к прокоагулянтному состоянию с микрососудистым тромбозом, лейкоциты прилипают к сосудам и проникают в опухоль, которая инфильтрируется лимфоцитами, моноцитами и гранулоцитами. Сосуды опухоли значительно более чувствительны, чем нормальные сосуды; причина этого неизвестна.
• Иммуномодуляция: он усиливает пролиферацию активированных B- и T-лимфоцитов, развитие цитотоксических T-клеток и клеток, секретирующих иммуноглобулины, активирует моноциты и макрофаги, заставляя их убивать опухолевые клетки, и повышает фагоцитарную активность гранулоцитов с респираторным взрывом, дегрануляцией и адгезией к эндотелию. Он также индуцирует цитокины и низкомолекулярные медиаторы (простагландины, фактор активации тромбоцитов). Его противоопухолевая активность значительно слабее у животных с иммунодефицитом, что говорит о значении этих иммунных эффектов.
• Результат: совокупность изменений приводит к геморрагическому некрозу опухоли.

Фармакокинетика

• Системная фармакокинетика: информации мало. По мере увеличения дозы клиренс снижается, а период полувыведения увеличивается. Терминальный период полувыведения при максимальной переносимой внутривенной дозе (150 мкг/м²) составлял 15–30 минут. DrugBank приводит объём распределения 55 л и 17 л и клиренс 2 л/мин и 0,5 л/мин после внутривенного введения доз 35 и 150 мкг/м².
• Во время изолированной перфузии конечности: у 51 пациента максимальные концентрации в перфузионном контуре достигались через 30 минут после начала ИПК и составляли от 3 000 до 4 000 нг/мл. При системной утечке менее 2% (38 из 51 пациента) максимальная системная концентрация достигалась через 5 минут после начала и была примерно в 200 раз ниже, чем в контуре. При утечке более 2% (13 из 51 пациента) максимальная системная концентрация всё равно была как минимум в десять раз ниже, чем в контуре.
• Всасывание, метаболизм и выведение: пероральной формы нет, данных о всасывании, метаболизме, связывании с белками и путях выведения нет. Предполагается, что тазонермин расщепляется так же, как другие циркулирующие белки.
• Особые группы пациентов: в SmPC нет фармакокинетических данных для особых групп пациентов.

• Саркома мягких тканей конечностей: у взрослых в комбинации с мелфаланом методом мягкой гипертермической изолированной перфузии конечности (ИПК) как дополнение к хирургическому лечению для последующего удаления опухоли с целью предотвращения или отсрочки ампутации либо в паллиативной ситуации при нерезектабельной саркоме мягких тканей конечностей.

В SmPC перечислены противопоказания для каждого компонента процедуры.

• Противопоказания к применению Beromun:
  • гиперчувствительность к тазонермину или к любому из вспомогательных веществ;
  • значительное сердечно-сосудистое заболевание, например застойная сердечная недостаточность (II, III или IV класса по NYHA), тяжёлая стенокардия, нарушения сердечного ритма, инфаркт миокарда в предшествующие 3 месяца, венозный тромбоз, окклюзионное заболевание периферических артерий или недавняя лёгочная эмболия;
  • тяжёлая лёгочная недостаточность;
  • недавняя в анамнезе или активная пептическая язва;
  • тяжёлый асцит;
  • значительное нарушение гематологических показателей, например лейкоциты ниже 2,5 × 10⁹/л, гемоглобин ниже 9 г/дл, тромбоциты ниже 60 × 10⁹/л, геморрагический диатез или активное нарушение свёртывания с кровотечением;
  • значительное нарушение функции почек, например нефротический синдром, креатинин сыворотки выше 150 мкмоль/л или клиренс креатинина ниже 50 мл/мин;
  • значительное нарушение функции печени, например АСТ, АЛТ или щелочная фосфатаза выше верхней границы нормы более чем в 2 раза либо билирубин выше верхней границы нормы более чем в 1,25 раза;
  • гиперкальциемия выше 12 мг/дл (2,99 ммоль/л);
  • противопоказания к вазопрессорным веществам или к антикоагулянтам;
  • одновременное лечение кардиотоксичными веществами (например, антрациклинами);
  • беременность и лактация.
• Противопоказания к применению мелфалана: см. SmPC мелфалана.
• Противопоказания к процедуре ИПК: тяжёлый асцит; тяжёлая лимфедема конечности; противопоказания к вазопрессорным средствам, к антикоагулянтам, к контролю с помощью радиоактивного индикатора или к гипертермии конечности; предполагаемая сильная зависимость кровоснабжения конечности дистальнее опухоли от сосудов, связанных с опухолью (это можно выяснить с помощью артериограммы); беременность и лактация.

Нежелательные эффекты могут быть связаны с Beromun, с мелфаланом, с процедурой ИПК и сопутствующими мерами либо с их сочетанием. Наиболее частыми реакциями в клинических исследованиях были лихорадка, тошнота, рвота, утомляемость, аритмия, озноб, боль, раневая инфекция и кожная реакция. Реакции бывают либо местными, затрагивающими конечность, которой проводят ИПК, либо системными; системные реакции включают лёгкие общие реакции и токсические эффекты на разные системы органов.

Очень частые (≥1/10): аритмия; тошнота, рвота; гепатотоксичность; кожная реакция; лихорадка, озноб, боль, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция, раневая инфекция; лейкопения, тромбоцитопения; реакция гиперчувствительности; повреждение нерва, периферическая нейротоксичность, изменение сознания, головная боль; сердечная недостаточность; венозный тромбоз, артериальный тромбоз, шок, артериальная гипотензия; респираторный дистресс-синдром взрослых; диарея, запор; некроз кожи, периферические отёки; компартмент-синдром, миалгия; протеинурия; ночная потливость; некроз конечности, достаточно тяжёлый, чтобы потребовалась ампутация.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сепсис; окклюзионное заболевание периферических артерий; отёк лёгких; боль в верхней части живота, эрозивный гастрит; онихомадез (потеря ногтей); острая почечная недостаточность; повышение креатинина в крови.

Некроз конечности и компартмент-синдром могут быть достаточно тяжёлыми, чтобы потребовалась ампутация. Об окклюзионном заболевании периферических артерий нижних конечностей с поздним началом сообщалось через несколько лет после ИПК, преимущественно у пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска или у тех, кому дополнительно проводилось облучение пролеченной конечности.

Исследования взаимодействия не проводились.

• Интерферон гамма: его вводили вместе с тазонермином при ИПК без доказанной дополнительной пользы, а клинические данные указывают, что общая частота нежелательных явлений выше, когда пациенты подвергаются воздействию обоих препаратов.
• Кардиотоксичные вещества (например, антрациклины): следует избегать, так как тазонермин может усиливать кардиотоксичность, что наблюдалось в доклинических исследованиях токсичности продолжительностью 13 недель. Одновременное лечение является противопоказанием.
• Лекарственные средства, способные вызывать значительную артериальную гипотензию: одновременное применение не рекомендуется.
• Обычные периоперационные лекарственные средства: стандартные средства для анестезии, анальгетики, жаропонижающие средства, внутривенные жидкости, антикоагулянты и вазопрессорные средства рутинно применяются во время ИПК. Нет данных, что они противодействуют эффектам тазонермина, и значимых взаимодействий до сих пор не отмечено, однако рекомендуется осторожность.
• Мелфалан: о его взаимодействиях см. его SmPC.

Beromun вводят только в рамках мягкой гипертермической изолированной перфузии конечности (ИПК) в специализированных центрах хирургическими бригадами, имеющими опыт лечения сарком конечностей и процедуры ИПК, при немедленной доступности отделения интенсивной терапии и при наличии оборудования для непрерывного контроля утечки лекарственного препарата в системный кровоток. Его нельзя вводить системно. Перед началом ИПК следует ознакомиться с SmPC мелфалана.

Рекомендуемая доза

• Beromun: общая доза 3 мг методом ИПК для верхней конечности; общая доза 4 мг методом ИПК для нижней конечности.
• Мелфалан: доза рассчитывается по литровому методу объёма Wieberdink, максимум 150 мг: 13 мг на литр объёма перфузируемой верхней конечности и 10 мг на литр объёма перфузируемой нижней конечности.

Процедура перфузии

• Обращение с препаратом: при приготовлении растворов Beromun и обращении с ними рекомендуются перчатки; если порошок или восстановленный раствор попал на кожу или слизистые оболочки, тщательно промыть водой. Инструкции по восстановлению приведены в разделе 6.6 SmPC.
• Контур: перфузионный контур (роликовый насос, оксигенатор со встроенным резервуаром, теплообменник, соединительные трубки) готовят до операции и заполняют 700–800 мл перфузата с гематокритом от 0,25 до 0,30. Уровень перфузии выбирают так, чтобы охватить поражённые ткани (допускаются наружный подвздошный, общий бедренный, бедренно-подколенный, подколенный, подмышечный и плечевой доступы), и вводят катетеры. Потеря тепла предотвращается тепловыми одеялами, температура конечности непрерывно контролируется термисторными датчиками в подкожной ткани и мышце, неповреждённая кисть или стопа защищается бинтами Эсмарха, а на проксимальную часть конечности накладывается жгут.
• Проверка утечки: после подключения конечности к изолированному контуру скорость потока устанавливают на уровне от 35 до 40 мл на литр объёма конечности в минуту, и утечку в системный кровоток проверяют с помощью радиоактивного индикатора. Скорость потока и жгут корректируют до тех пор, пока утечка не станет стабильной и не будет превышать 10%. Beromun вводят только при утечке менее 10%.
• Введение Beromun: когда температура в дистальной подкожной ткани конечности превышает 38 °C (но не более 39 °C), а pH перфузата составляет от 7,2 до 7,35, Beromun вводят болюсом в артериальную линию контура.
• Мелфалан: после 30 минут перфузии одним Beromun мелфалан добавляют болюсом в резервуар или медленно в артериальную линию. Затем температуру повышают до значения выше 39 °C (но не более 40 °C) в двух точках измерения в области опухоли. Перфузия с мелфаланом длится 60 минут, поэтому общая продолжительность перфузии составляет 90 минут.
• Промывание: в конце перфузат собирают в резервуар, а в контур с той же скоростью потока добавляют промывочную жидкость, пока перфузат не станет чистым, розовым и прозрачным. Всегда проводят стандартное промывание внутривенной инфузией декстрана 70 или аналогичной жидкостью: 3–6 литров после перфузии нижней конечности и 1–2 литра после перфузии верхней конечности; при подколенной и плечевой перфузии может потребоваться не более 1 литра. Периоды прерывания подачи кислорода к конечности должны быть как можно короче (не более 20 минут).

Пределы утечки

• Скорость перфузионного потока не должна превышать 40 мл на литр объёма конечности в минуту. Утечку измеряют с помощью альбумина или эритроцитов, меченных радиоактивной меткой и введённых в контур, при непрерывном контроле радиоактивности в системном кровотоке.
• Перфузию прекращают, если суммарная утечка в системный кровоток превышает 10%; затем проводят стандартное промывание не менее чем 2 литрами внутривенной инфузии декстрана 70 или аналогичной жидкости.

Повторная перфузия

Хирургическую резекцию остатка опухоли следует выполнять всякий раз, когда это возможно. При необходимости можно рассмотреть вторую ИПК через 6–8 недель после первой с учётом степени утечки при первой ИПК.

Особые группы пациентов

• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте младше 18 лет не установлены; данных нет.
• Функция почек и печени: значительное нарушение функции почек или печени является противопоказанием (см. «Противопоказания»).

Специализированный центр и системная утечка

ИПК необходимо проводить в специализированных центрах хирургическими бригадами, имеющими опыт лечения сарком конечностей и процедуры ИПК, при немедленной доступности отделения интенсивной терапии и непрерывном контроле утечки. Beromun нельзя вводить системно. Максимальная переносимая доза тазонермина при ИПК составляет 4 мг, что в 10 раз превышает системную максимальную переносимую дозу, поэтому при любой значительной системной утечке следует ожидать серьёзных нежелательных эффектов.

Анестезия, мониторинг и профилактика шока

• Общая анестезия и искусственная вентиляция лёгких проводятся стандартными методами. Важно поддерживать постоянный уровень анестезии, чтобы избежать резких колебаний системного артериального давления, которые могут влиять на утечку между системным кровотоком и перфузионным контуром.
• Во время ИПК настоятельно рекомендуется контроль центрального венозного и артериального давления. Артериальное давление, диурез и электрокардиограмму рутинно контролируют в течение первых 24–48 часов после процедуры или дольше, если это показано; можно рассмотреть катетер Свана — Ганца.
• Лихорадку, озноб и другие гриппоподобные симптомы можно предотвратить и лечить, назначая парацетамол (внутрь или в виде суппозиториев) либо другой анальгетик или жаропонижающее средство перед ИПК.
• Для предотвращения шока пациентов максимально гидратируют до перфузии, во время неё и после неё, что также обеспечивает высокий диурез для выведения остаточного тазонермина. Наготове держат жидкости для реанимации (кристаллоидные и коллоидные растворы); предпочтительны коллоиды и гидроксиэтилкрахмал, поскольку они с меньшей вероятностью покидают сосудистое русло. Во время ИПК и после неё можно рассмотреть вазопрессор, например дофамин. При тяжёлом шоке до окончания ИПК перфузию прекращают и проводят соответствующее лечение.

Системная токсичность

При появлении признаков системной токсичности, например лихорадки, нарушений сердечного ритма, шока или артериальной гипотензии либо респираторного дистресс-синдрома взрослых, применяют общие поддерживающие меры, и пациента немедленно переводят в отделение интенсивной терапии. Рекомендуются плазмозамещающие средства и вазопрессоры, может потребоваться искусственное дыхание. Функцию почек и печени тщательно контролируют, и следует ожидать гематологических нарушений, в частности лейкопении, тромбоцитопении и нарушения свёртывания.

Компартмент-синдром

У отдельных пациентов наблюдались компартмент-синдром (боль, отёк и неврологические симптомы) и повреждение мышц в перфузируемой конечности, поэтому за пациентами наблюдают в течение первых трёх дней после ИПК. Если он диагностирован, следует рассмотреть фасциотомию всех мышечных футляров поражённой конечности и, если повреждение мышц повышает содержание миоглобина в плазме и моче, форсированный диурез с ощелачиванием мочи.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: адекватных данных о применении у беременных женщин нет, исследования на животных недостаточны, потенциальный риск для человека неизвестен. Beromun противопоказан при беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли тазонермин в грудное молоко. Грудное вскармливание противопоказано в течение 7 дней после ИПК.
• Фертильность: данных о влиянии на мужскую или женскую фертильность нет.

Натрий и латекс

Один флакон содержит 20,12 мг (0,87 ммоль) натрия, а после восстановления в 0,9% растворе натрия хлорида — 37,82 мг (1,64 ммоль). Восстановленный препарат содержит до 151,27 мг (6,58 ммоль) натрия на рекомендуемую дозу, что следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия. Контейнер содержит латексную резину, которая может вызывать тяжёлые аллергические реакции.

Влияние на управление транспортными средствами

В SmPC указано, что влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не имеет значения.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Beromun поставляется в упаковке из 4 флаконов с порошком (стеклянный флакон типа I с хлорбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком типа flip-off), и до восстановления с ним обращаются с соблюдением холодовой цепи. Хранение после восстановления описано в разделе «Срок годности».

Невскрытые флаконы: 4 года. Восстановленный раствор: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена на срок до 48 часов при 25 °C. С микробиологической точки зрения восстановленный препарат следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только восстановление не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением. Beromun применяется только для изолированной перфузии конечности в специализированных центрах хирургическими бригадами, имеющими опыт лечения сарком конечностей и процедуры ИПК, при наличии отделения интенсивной терапии. Поэтому он поставляется в больницу или клинику, которая его вводит, с соблюдением холодовой цепи при температуре 2–8 °C.