Tasonermine

La tasonermine est le facteur de nécrose tumorale alpha-1a (TNFα-1a) humain recombinant, produit dans E. coli. Lors de la perfusion isolée de membre (PIM), elle atteint des concentrations élevées et assez stables dans le membre porteur de la tumeur. Son activité antitumorale reposerait sur des effets directs et indirects sur les cellules tumorales, sur les vaisseaux sanguins de la tumeur et sur le système immunitaire.

Mécanisme d’action

• Effet direct sur les cellules tumorales : la tasonermine est cytotoxique ou cytostatique in vitro pour diverses lignées de cellules tumorales. Son effet cytotoxique direct est médié par le récepteur 1 du TNF et la voie des récepteurs de mort, qui aboutit à l’apoptose.
• Effet sur les vaisseaux sanguins de la tumeur : elle modifie la forme des cellules endothéliales et réduit leur prolifération, et altère l’expression des molécules d’adhésion, des protéines qui modulent la coagulation, des interleukines et des facteurs de croissance hématopoïétiques. Il en résulte un état procoagulant avec thrombose microvasculaire, et les leucocytes adhèrent et migrent dans la tumeur, qui est infiltrée par des lymphocytes, des monocytes et des granulocytes. Les vaisseaux tumoraux sont beaucoup plus sensibles que les vaisseaux normaux ; la raison n’en est pas connue.
• Immunomodulation : elle renforce la prolifération des lymphocytes B et T activés ainsi que le développement des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules sécrétrices d’immunoglobulines, active les monocytes et les macrophages afin qu’ils détruisent les cellules tumorales, et rend les granulocytes plus phagocytaires, avec explosion respiratoire, dégranulation et adhérence à l’endothélium. Elle induit également des cytokines et des médiateurs de faible poids moléculaire (prostaglandines, facteur d’activation plaquettaire). Son activité antitumorale est beaucoup plus faible chez les animaux immunodéficients, ce qui suggère que ces effets immunitaires jouent un rôle important.
• Résultat : l’ensemble de ces modifications conduit à une nécrose hémorragique de la tumeur.

Pharmacocinétique

• Pharmacocinétique systémique : les informations sont limitées. La clairance diminue et la demi-vie augmente lorsque la dose augmente. La demi-vie terminale à la dose intraveineuse maximale tolérée (150 µg/m²) était de 15–30 minutes. DrugBank indique un volume de distribution de 55 l et 17 l, et une clairance de 2 l/min et 0,5 l/min, après des doses intraveineuses de 35 et 150 µg/m².
• Pendant la perfusion isolée de membre : chez 51 patients, les concentrations maximales dans le circuit de perfusion ont été atteintes 30 minutes après le début de la PIM et se situaient entre 3 000 et 4 000 ng/ml. Avec une fuite systémique inférieure à 2 % (38 patients sur 51), la concentration systémique maximale a été atteinte 5 minutes après le début et était environ 200 fois plus faible que dans le circuit. Avec une fuite supérieure à 2 % (13 patients sur 51), la concentration systémique maximale restait au moins dix fois plus faible que dans le circuit.
• Absorption, métabolisme et élimination : il n’existe pas de forme orale, et aucune donnée n’est disponible sur l’absorption, le métabolisme, la liaison aux protéines ou la voie d’élimination. La tasonermine est supposée être dégradée comme les autres protéines circulantes.
• Populations particulières : le RCP ne fournit pas de données pharmacocinétiques pour les populations particulières.

• Sarcome des tissus mous des membres : chez l’adulte, en association avec le melphalan par perfusion isolée de membre (PIM) en hyperthermie modérée, en complément de la chirurgie pour l’exérèse ultérieure de la tumeur afin de prévenir ou de retarder l’amputation, ou dans le contexte palliatif, pour le sarcome des tissus mous des membres non résécable.

Le RCP énumère des contre-indications pour chaque composante de la procédure.

• Contre-indications à Beromun :
  • hypersensibilité à la tasonermine ou à l’un des excipients ;
  • maladie cardiovasculaire importante, par exemple insuffisance cardiaque congestive (classe II, III ou IV de la NYHA), angor sévère, arythmies cardiaques, infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, thrombose veineuse, artériopathie oblitérante périphérique ou embolie pulmonaire récente ;
  • dysfonction pulmonaire sévère ;
  • antécédent récent d’ulcère gastroduodénal ou ulcère gastroduodénal actif ;
  • ascite sévère ;
  • dysfonction hématologique importante, par exemple leucocytes inférieurs à 2,5 × 10⁹/l, hémoglobine inférieure à 9 g/dl, plaquettes inférieures à 60 × 10⁹/l, diathèse hémorragique ou trouble hémorragique actif ;
  • dysfonction rénale importante, par exemple syndrome néphrotique, créatinine sérique supérieure à 150 µmol/l ou clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ;
  • dysfonction hépatique importante, par exemple ASAT, ALAT ou phosphatases alcalines supérieures à 2 fois la limite supérieure de la normale, ou bilirubine supérieure à 1,25 fois la limite supérieure de la normale ;
  • hypercalcémie supérieure à 12 mg/dl (2,99 mmol/l) ;
  • contre-indications aux substances vasopressives ou aux anticoagulants ;
  • traitement simultané par des substances cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines) ;
  • grossesse et allaitement.
• Contre-indications au melphalan : voir le RCP du melphalan.
• Contre-indications à la procédure de PIM : ascite sévère ; lymphœdème sévère du membre ; contre-indications aux agents vasopresseurs, aux anticoagulants, à la surveillance par traceur radioactif ou à l’hyperthermie du membre ; apport sanguin à l’extrémité au-delà de la tumeur soupçonné de dépendre fortement de vaisseaux associés à la tumeur (cela peut être précisé par une artériographie) ; grossesse et allaitement.

Les effets indésirables peuvent être liés à Beromun, au melphalan, à la procédure de PIM et aux mesures associées, ou à une combinaison de ces éléments. Les réactions les plus fréquentes dans les essais cliniques étaient la fièvre, les nausées, les vomissements, la fatigue, l’arythmie, les frissons, la douleur, l’infection de la plaie et la réaction cutanée. Les réactions sont soit locales, touchant le membre traité par PIM, soit systémiques ; les réactions systémiques comprennent des réactions constitutionnelles légères et des effets toxiques sur différents systèmes d’organes.

Très fréquents (≥1/10) : arythmie ; nausées, vomissements ; hépatotoxicité ; réaction cutanée ; fièvre, frissons, douleur, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection, infection de la plaie ; leucopénie, thrombopénie ; réaction d’hypersensibilité ; lésion nerveuse, neurotoxicité périphérique, altération de l’état de conscience, céphalées ; insuffisance cardiaque ; thrombose veineuse, thrombose artérielle, choc, hypotension ; syndrome de détresse respiratoire de l’adulte ; diarrhée, constipation ; nécrose cutanée, œdème périphérique ; syndrome des loges, myalgie ; protéinurie ; sueurs nocturnes ; nécrose de l’extrémité assez sévère pour justifier une amputation.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis ; artériopathie oblitérante périphérique ; œdème pulmonaire ; douleur abdominale haute, gastrite érosive ; onychomadèse (perte des ongles) ; insuffisance rénale aiguë ; augmentation de la créatinine sanguine.

La nécrose de l’extrémité et le syndrome des loges peuvent être assez sévères pour justifier une amputation. Une artériopathie oblitérante périphérique des membres inférieurs d’apparition tardive a été rapportée plusieurs années après la PIM, le plus souvent chez des patients ayant des facteurs de risque cardiovasculaire établis ou ayant reçu une irradiation supplémentaire du membre traité.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

• Interféron gamma : il a été administré avec la tasonermine lors de la PIM sans bénéfice supplémentaire démontré, et les données cliniques indiquent que l’incidence globale des événements indésirables est plus élevée lorsque les patients sont exposés aux deux.
• Substances cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines) : à éviter, car la tasonermine pourrait renforcer la cardiotoxicité, comme observé dans des études de toxicité précliniques de 13 semaines. Le traitement simultané est une contre-indication.
• Médicaments susceptibles de provoquer une hypotension importante : l’utilisation concomitante n’est pas recommandée.
• Médicaments périopératoires courants : les agents anesthésiques standard, les analgésiques, les antipyrétiques, les solutés intraveineux, les anticoagulants et les agents vasopresseurs sont utilisés de façon courante lors de la PIM. Rien n’indique qu’ils s’opposent aux effets de la tasonermine et aucune interaction importante n’a été notée jusqu’à présent, mais la prudence est conseillée.
• Melphalan : voir son RCP pour ses interactions.

Beromun est administré uniquement dans le cadre d’une perfusion isolée de membre (PIM) en hyperthermie modérée, dans des centres spécialisés, par des équipes chirurgicales expérimentées dans la prise en charge des sarcomes des membres et dans la procédure de PIM, avec une unité de soins intensifs immédiatement disponible et des moyens de surveillance continue de la fuite du médicament vers la circulation systémique. Il ne doit pas être administré par voie systémique. Le RCP du melphalan doit être consulté avant de commencer une PIM.

Dose recommandée

• Beromun : dose totale de 3 mg par PIM pour un membre supérieur ; dose totale de 4 mg par PIM pour un membre inférieur.
• Melphalan : dose calculée selon la méthode du volume en litres de Wieberdink, avec un maximum de 150 mg : 13 mg par litre de volume du membre supérieur perfusé et 10 mg par litre de volume du membre inférieur perfusé.

Procédure de perfusion

• Manipulation : le port de gants est recommandé lors de la préparation et de la manipulation des solutions de Beromun ; si la poudre ou la solution reconstituée entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver abondamment à l’eau. Les instructions de reconstitution figurent à la rubrique 6.6 du RCP.
• Circuit : le circuit de perfusion (pompe à galets, oxygénateur avec réservoir intégré, échangeur de chaleur, tubulures de connexion) est préparé avant la chirurgie et amorcé avec 700 à 800 ml de perfusat ayant un hématocrite de 0,25 à 0,30. Le niveau de perfusion est choisi de façon à couvrir le tissu atteint (les voies iliaque externe, fémorale commune, fémoro-poplitée, poplitée, axillaire et brachiale sont acceptées) et des cathéters sont introduits. La perte de chaleur est évitée par des couvertures thermiques, la température du membre est surveillée en continu par des sondes à thermistance dans le tissu sous-cutané et dans le muscle, une main ou un pied non atteint est protégé par des bandes d’Esmarch, et un garrot est posé sur la partie proximale du membre.
• Contrôle de la fuite : une fois le membre connecté au circuit isolé, le débit est réglé à 35 à 40 ml par litre de volume du membre et par minute, et la fuite vers la circulation systémique est contrôlée à l’aide d’un traceur radioactif. Le débit et le garrot sont ajustés jusqu’à ce que la fuite soit stable et ne dépasse pas 10 %. Beromun n’est administré que si la fuite est inférieure à 10 %.
• Administration de Beromun : lorsque la température du tissu sous-cutané distal du membre est supérieure à 38 °C (sans dépasser 39 °C) et que le pH du perfusat est compris entre 7,2 et 7,35, Beromun est injecté en bolus dans la ligne artérielle du circuit.
• Melphalan : après 30 minutes de perfusion avec Beromun seul, le melphalan est ajouté en bolus dans le réservoir ou lentement dans la ligne artérielle. La température est ensuite portée à plus de 39 °C (sans dépasser 40 °C) en deux points de mesure dans la zone tumorale. La perfusion incluant le melphalan dure 60 minutes, de sorte que la durée totale de la perfusion est de 90 minutes.
• Rinçage : à la fin, le perfusat est recueilli dans le réservoir tandis que du liquide de rinçage est ajouté au circuit au même débit, jusqu’à ce que le perfusat soit clair, rose et transparent. Un rinçage standard avec une perfusion intraveineuse de dextran 70 ou un liquide similaire est toujours effectué : 3 à 6 litres après une perfusion de membre inférieur et 1 à 2 litres après une perfusion de membre supérieur ; les perfusions poplitées et brachiales peuvent ne pas nécessiter plus de 1 litre. Les périodes d’interruption de l’apport d’oxygène au membre doivent être aussi brèves que possible (20 minutes au maximum).

Limites de fuite

• Le débit de perfusion ne doit pas dépasser 40 ml par litre de volume du membre et par minute. La fuite est mesurée avec de l’albumine ou des érythrocytes marqués radioactivement, injectés dans le circuit, avec une surveillance continue de la radioactivité dans la circulation systémique.
• La perfusion est arrêtée si la fuite cumulée vers la circulation systémique dépasse 10 % ; un rinçage standard suit alors, avec au moins 2 litres de perfusion intraveineuse de dextran 70 ou d’un liquide similaire.

Perfusion répétée

La résection chirurgicale du reliquat tumoral doit être entreprise dès que possible. Si nécessaire, une deuxième PIM peut être envisagée 6 à 8 semaines après la première, en tenant compte du taux de fuite de la première PIM.

Populations particulières

• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.
• Fonction rénale et hépatique : une dysfonction rénale ou hépatique importante est une contre-indication (voir Contre-indications).

Centre spécialisé et fuite systémique

La PIM doit être réalisée dans des centres spécialisés, par des équipes chirurgicales expérimentées dans le sarcome des membres et dans la procédure de PIM, avec une unité de soins intensifs immédiatement disponible et une surveillance continue de la fuite. Beromun ne doit pas être administré par voie systémique. La dose maximale tolérée de tasonermine pour la PIM est de 4 mg, soit 10 fois la dose maximale tolérée par voie systémique ; des effets indésirables graves sont donc à prévoir chaque fois qu’il existe une fuite systémique importante.

Anesthésie, surveillance et prévention du choc

• L’anesthésie générale et la ventilation mécanique suivent les méthodes standard. Un niveau d’anesthésie constant est important pour éviter de fortes variations de la pression artérielle systémique, qui peuvent influencer la fuite entre la circulation systémique et le circuit de perfusion.
• La surveillance de la pression veineuse centrale et artérielle pendant la PIM est fortement recommandée. La pression artérielle, la diurèse et l’électrocardiogramme sont surveillés de façon systématique pendant les 24 à 48 premières heures qui suivent, ou plus longtemps si nécessaire ; un cathéter de Swan-Ganz peut être envisagé.
• La fièvre, les frissons et les autres symptômes pseudo-grippaux peuvent être prévenus et traités en administrant du paracétamol (par voie orale ou en suppositoire) ou un autre analgésique ou antipyrétique avant la PIM.
• Pour prévenir le choc, les patients sont hydratés au maximum avant, pendant et après la perfusion, ce qui assure également une diurèse élevée pour éliminer la tasonermine résiduelle. Des liquides de réanimation (solutions cristalloïdes et colloïdes) sont tenus prêts ; les colloïdes et l’hydroxyéthylamidon sont préférés car ils ont moins de risque de quitter le système vasculaire. Un vasopresseur tel que la dopamine peut être envisagé pendant et après la PIM. En cas de choc sévère avant la fin de la PIM, la perfusion est interrompue et un traitement approprié est administré.

Toxicité systémique

Si des signes de toxicité systémique apparaissent, par exemple fièvre, arythmies cardiaques, choc ou hypotension, ou syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, des mesures générales de soutien sont mises en œuvre et le patient est immédiatement transféré dans une unité de soins intensifs. Des expanseurs volémiques et des vasopresseurs sont recommandés, et une ventilation artificielle peut être nécessaire. La fonction rénale et hépatique est étroitement surveillée, et des troubles hématologiques, en particulier une leucopénie, une thrombopénie et un trouble de la coagulation, sont à prévoir.

Syndrome des loges

Un syndrome des loges (douleur, gonflement et symptômes neurologiques) et des lésions musculaires dans le membre perfusé ont été observés chez des patients isolés ; les patients sont donc surveillés pendant les trois premiers jours qui suivent la PIM. S’il est diagnostiqué, le traitement à envisager est une aponévrotomie de toutes les loges musculaires du membre atteint et, si la lésion musculaire élève la myoglobine dans le plasma et les urines, une diurèse forcée avec alcalinisation des urines.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation chez la femme enceinte, les études chez l’animal sont insuffisantes et le risque potentiel pour l’être humain est inconnu. Beromun est contre-indiqué pendant la grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si la tasonermine passe dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué dans les 7 jours qui suivent la PIM.
• Fertilité : il n’existe pas de données sur les effets sur la fertilité masculine ou féminine.

Sodium et latex

Un flacon contient 20,12 mg (0,87 mmol) de sodium, et 37,82 mg (1,64 mmol) après reconstitution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Le produit reconstitué contient jusqu’à 151,27 mg (6,58 mmol) de sodium par dose recommandée, ce dont doivent tenir compte les patients suivant un régime pauvre en sodium. Le récipient contient du caoutchouc de latex, qui peut provoquer des réactions allergiques sévères.

Effet sur la conduite

Le RCP indique que l’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’est pas pertinent.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Beromun est fourni en boîte de 4 flacons de poudre (flacon en verre de type I avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capsule en aluminium de type flip-off) et est manipulé dans le respect de la chaîne du froid jusqu’à la reconstitution. La conservation après reconstitution est décrite sous Durée de conservation.

Flacons non ouverts : 4 ans. Solution reconstituée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures au maximum à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte. Beromun est utilisé uniquement pour la perfusion isolée de membre dans des centres spécialisés, par des équipes chirurgicales expérimentées dans le sarcome des membres et dans la procédure de PIM, avec une unité de soins intensifs disponible. Il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans le respect de la chaîne du froid réfrigérée (2–8 °C).