Tasonermina

La tasonermina es el factor de necrosis tumoral alfa-1a (TNFα-1a) humano recombinante, producido en E. coli. En la perfusión aislada de miembro (PAM) alcanza concentraciones altas y bastante estables en el miembro que contiene el tumor. Se considera que su actividad antitumoral se basa en efectos directos e indirectos sobre las células tumorales, sobre los vasos sanguíneos del tumor y sobre el sistema inmunitario.

Mecanismo de acción

• Efecto directo sobre las células tumorales: la tasonermina es citotóxica o citostática in vitro frente a diversas líneas de células tumorales. Su efecto citotóxico directo está mediado por el receptor 1 del TNF y la vía de los receptores de muerte, que termina en apoptosis.
• Efecto sobre los vasos sanguíneos del tumor: modifica la forma de las células endoteliales y reduce su proliferación, y altera la expresión de moléculas de adhesión, de proteínas que modulan la coagulación, de interleucinas y de factores de crecimiento hematopoyéticos. Esto produce un estado procoagulante con trombosis microvascular, y los leucocitos se adhieren y migran al tumor, que se infiltra de linfocitos, monocitos y granulocitos. Los vasos tumorales son mucho más sensibles que los vasos normales; se desconoce el motivo.
• Inmunomodulación: potencia la proliferación de los linfocitos B y T activados y el desarrollo de los linfocitos T citotóxicos y de las células secretoras de inmunoglobulinas, activa los monocitos y los macrófagos para que destruyan las células tumorales y aumenta la capacidad fagocítica de los granulocitos, con estallido respiratorio, desgranulación y adherencia al endotelio. También induce citocinas y mediadores de bajo peso molecular (prostaglandinas, factor activador de plaquetas). Su actividad antitumoral es mucho menor en animales inmunodeficientes, lo que sugiere que estos efectos inmunitarios son importantes.
• Resultado: los cambios combinados conducen a la necrosis hemorrágica del tumor.

Farmacocinética

• Farmacocinética sistémica: la información es escasa. El aclaramiento disminuye y la semivida aumenta al aumentar la dosis. La semivida terminal con la dosis intravenosa máxima tolerada (150 µg/m²) fue de 15–30 minutos. DrugBank indica un volumen de distribución de 55 l y 17 l, y un aclaramiento de 2 l/min y 0,5 l/min, tras dosis intravenosas de 35 y 150 µg/m².
• Durante la perfusión aislada de miembro: en 51 pacientes, las concentraciones máximas en el circuito de perfusión se alcanzaron 30 minutos después del inicio de la PAM y oscilaron entre 3.000 y 4.000 ng/ml. Con una fuga sistémica inferior al 2 % (38 de 51 pacientes), la concentración sistémica máxima se alcanzó 5 minutos después del inicio y fue unas 200 veces inferior a la del circuito. Con una fuga superior al 2 % (13 de 51 pacientes), la concentración sistémica máxima seguía siendo al menos diez veces inferior a la del circuito.
• Absorción, metabolismo y eliminación: no existe forma oral y no se dispone de datos sobre absorción, metabolismo, unión a proteínas ni vía de eliminación. Se supone que la tasonermina se degrada como otras proteínas circulantes.
• Poblaciones especiales: la ficha técnica no ofrece datos farmacocinéticos para poblaciones especiales.

• Sarcoma de partes blandas de los miembros: en adultos, en combinación con melfalán mediante perfusión aislada de miembro (PAM) con hipertermia leve, como complemento de la cirugía para la posterior extirpación del tumor con el fin de prevenir o retrasar la amputación, o en situación paliativa, para el sarcoma de partes blandas irresecable de los miembros.

La ficha técnica enumera contraindicaciones para cada componente del procedimiento.

• Contraindicaciones de Beromun:
  • hipersensibilidad a la tasonermina o a alguno de los excipientes;
  • enfermedad cardiovascular importante, por ejemplo insuficiencia cardíaca congestiva (clase II, III o IV de la NYHA), angina de pecho grave, arritmias cardíacas, infarto de miocardio en los 3 meses anteriores, trombosis venosa, enfermedad arterial periférica oclusiva o embolia pulmonar reciente;
  • disfunción pulmonar grave;
  • antecedentes recientes de úlcera péptica o úlcera péptica activa;
  • ascitis grave;
  • disfunción hematológica importante, por ejemplo leucocitos por debajo de 2,5 × 10⁹/l, hemoglobina por debajo de 9 g/dl, plaquetas por debajo de 60 × 10⁹/l, diátesis hemorrágica o un trastorno hemorrágico activo;
  • disfunción renal importante, por ejemplo síndrome nefrótico, creatinina sérica por encima de 150 µmol/l o aclaramiento de creatinina por debajo de 50 ml/min;
  • disfunción hepática importante, por ejemplo AST, ALT o fosfatasa alcalina por encima de 2 veces el límite superior de la normalidad, o bilirrubina por encima de 1,25 veces el límite superior de la normalidad;
  • hipercalcemia por encima de 12 mg/dl (2,99 mmol/l);
  • contraindicaciones a las sustancias vasopresoras o a los anticoagulantes;
  • tratamiento simultáneo con sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas);
  • embarazo y lactancia.
• Contraindicaciones del melfalán: véase la ficha técnica del melfalán.
• Contraindicaciones del procedimiento de PAM: ascitis grave; linfedema grave del miembro; contraindicaciones a los agentes vasopresores, a los anticoagulantes, a la monitorización con trazador radiactivo o a la hipertermia del miembro; sospecha de que el aporte sanguíneo de la extremidad más allá del tumor dependa en gran medida de vasos asociados al tumor (esto puede aclararse con una arteriografía); embarazo y lactancia.

Los efectos no deseados pueden estar relacionados con Beromun, con el melfalán, con el procedimiento de PAM y las medidas asociadas, o con una combinación de estos. Las reacciones más frecuentes en los ensayos clínicos fueron fiebre, náuseas, vómitos, fatiga, arritmia, escalofríos, dolor, infección de la herida y reacción cutánea. Las reacciones son locales, en el miembro tratado con PAM, o sistémicas; las reacciones sistémicas incluyen reacciones constitucionales leves y efectos tóxicos en diferentes sistemas orgánicos.

Muy frecuentes (≥1/10): arritmia; náuseas, vómitos; hepatotoxicidad; reacción cutánea; fiebre, escalofríos, dolor, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección, infección de la herida; leucopenia, trombocitopenia; reacción de hipersensibilidad; lesión nerviosa, neurotoxicidad periférica, alteración del estado de conciencia, cefalea; insuficiencia cardíaca; trombosis venosa, trombosis arterial, shock, hipotensión; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; diarrea, estreñimiento; necrosis cutánea, edema periférico; síndrome compartimental, mialgia; proteinuria; sudores nocturnos; necrosis de la extremidad lo bastante grave como para justificar la amputación.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis; enfermedad arterial periférica oclusiva; edema pulmonar; dolor abdominal superior, gastritis erosiva; onicomadesis (pérdida de uñas); insuficiencia renal aguda; aumento de la creatinina en sangre.

La necrosis de la extremidad y el síndrome compartimental pueden ser lo bastante graves como para justificar la amputación. Se ha notificado enfermedad arterial periférica oclusiva de aparición tardía en los miembros inferiores varios años después de la PAM, sobre todo en pacientes con factores de riesgo cardiovascular establecidos o que habían recibido irradiación adicional del miembro tratado.

No se han realizado estudios de interacciones.

• Interferón gamma: se ha administrado junto con la tasonermina en la PAM sin que se haya demostrado un valor añadido, y los datos clínicos indican que la incidencia global de acontecimientos adversos es mayor cuando los pacientes están expuestos a ambos.
• Sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas): deben evitarse, porque la tasonermina podría potenciar la cardiotoxicidad, como se observó en estudios preclínicos de toxicidad de 13 semanas. El tratamiento simultáneo es una contraindicación.
• Medicamentos que probablemente causen hipotensión importante: no se recomienda su uso concomitante.
• Medicamentos perioperatorios habituales: durante la PAM se utilizan de forma rutinaria anestésicos estándar, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes y agentes vasopresores. No hay pruebas de que contrarresten los efectos de la tasonermina y hasta ahora no se han observado interacciones importantes, pero se aconseja precaución.
• Melfalán: véase su ficha técnica para conocer sus interacciones.

Beromun se administra únicamente como parte de una perfusión aislada de miembro (PAM) con hipertermia leve, en centros especializados, por equipos quirúrgicos con experiencia en el tratamiento de los sarcomas de los miembros y en el procedimiento de PAM, con una unidad de cuidados intensivos inmediatamente disponible y con instalaciones para la monitorización continua de la fuga del medicamento a la circulación sistémica. No debe administrarse por vía sistémica. Antes de iniciar una PAM debe consultarse la ficha técnica del melfalán.

Dosis recomendada

• Beromun: dosis total de 3 mg mediante PAM para un miembro superior; dosis total de 4 mg mediante PAM para un miembro inferior.
• Melfalán: dosis calculada por el método del volumen en litros de Wieberdink, hasta un máximo de 150 mg: 13 mg por litro de volumen del miembro superior perfundido y 10 mg por litro de volumen del miembro inferior perfundido.

Procedimiento de perfusión

• Manipulación: se recomienda usar guantes al preparar y manipular las soluciones de Beromun; si el polvo o la solución reconstituida entran en contacto con la piel o las mucosas, lavar abundantemente con agua. Las instrucciones de reconstitución figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.
• Circuito: el circuito de perfusión (bomba de rodillos, oxigenador con reservorio integrado, intercambiador de calor, tubos de conexión) se prepara antes de la cirugía y se ceba con 700 a 800 ml de perfusato con un hematocrito de 0,25 a 0,30. El nivel de perfusión se elige de modo que abarque el tejido afectado (se aceptan las vías ilíaca externa, femoral común, femoropoplítea, poplítea, axilar y braquial) y se introducen los catéteres. La pérdida de calor se evita con mantas térmicas, la temperatura del miembro se vigila de forma continua con sondas termistoras en el tejido subcutáneo y en el músculo, la mano o el pie no afectados se protegen con vendas de Esmarch y se aplica un torniquete en la parte proximal del miembro.
• Control de la fuga: una vez conectado el miembro al circuito aislado, el caudal se ajusta a 35 a 40 ml por litro de volumen del miembro por minuto y se comprueba la fuga a la circulación sistémica con un trazador radiactivo. El caudal y el torniquete se ajustan hasta que la fuga sea estable y no supere el 10 %. Beromun se administra solo si la fuga es inferior al 10 %.
• Administración de Beromun: cuando la temperatura del tejido subcutáneo distal del miembro supera los 38 °C (sin exceder los 39 °C) y el pH del perfusato está entre 7,2 y 7,35, Beromun se inyecta en bolo en la línea arterial del circuito.
• Melfalán: tras 30 minutos de perfusión solo con Beromun, se añade melfalán en bolo al reservorio o lentamente a la línea arterial. A continuación, la temperatura se eleva por encima de 39 °C (sin exceder los 40 °C) en dos puntos de medición del área tumoral. La perfusión con melfalán dura 60 minutos, por lo que la perfusión total dura 90 minutos.
• Lavado: al final, el perfusato se recoge en el reservorio mientras se añade al circuito líquido de lavado con el mismo caudal, hasta que el perfusato sea claro, rosado y transparente. Siempre se realiza un lavado estándar con una perfusión intravenosa de dextrano 70 o un líquido similar: 3 a 6 litros después de la perfusión de un miembro inferior y 1 a 2 litros después de la perfusión de un miembro superior; en las perfusiones poplíteas y braquiales puede no ser necesario más de 1 litro. Los períodos de interrupción del aporte de oxígeno al miembro deben ser lo más breves posible (20 minutos como máximo).

Límites de fuga

• El caudal de perfusión no debe superar los 40 ml por litro de volumen del miembro por minuto. La fuga se mide con albúmina o eritrocitos marcados radiactivamente, inyectados en el circuito, con monitorización continua de la radiactividad en la circulación sistémica.
• La perfusión se interrumpe si la fuga acumulada a la circulación sistémica supera el 10 %; a continuación se realiza un lavado estándar con al menos 2 litros de perfusión intravenosa de dextrano 70 o un líquido similar.

Perfusión repetida

Siempre que sea posible debe realizarse la resección quirúrgica del remanente tumoral. Cuando sea necesario, puede considerarse una segunda PAM 6 a 8 semanas después de la primera, teniendo en cuenta la tasa de fuga de la primera PAM.

Poblaciones especiales

• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años; no se dispone de datos.
• Función renal y hepática: la disfunción renal o hepática importante es una contraindicación (véase Contraindicaciones).

Centro especializado y fuga sistémica

La PAM debe realizarse en centros especializados, por equipos quirúrgicos con experiencia en sarcoma de los miembros y en el procedimiento de PAM, con una unidad de cuidados intensivos inmediatamente disponible y con monitorización continua de la fuga. Beromun no debe administrarse por vía sistémica. La dosis máxima tolerada de tasonermina para la PAM es de 4 mg, que es 10 veces la dosis máxima tolerada sistémica, por lo que cabe esperar efectos no deseados graves siempre que haya una fuga sistémica importante.

Anestesia, monitorización y profilaxis del shock

• La anestesia general y la ventilación mecánica siguen los métodos habituales. Es importante mantener un nivel constante de anestesia para evitar grandes oscilaciones de la presión arterial sistémica, que pueden afectar a la fuga entre la circulación sistémica y el circuito de perfusión.
• Se recomienda encarecidamente la monitorización de la presión venosa central y arterial durante la PAM. La presión arterial, la diuresis y el electrocardiograma se vigilan de forma rutinaria durante las primeras 24 a 48 horas posteriores, o más tiempo si está indicado; puede considerarse un catéter de Swan-Ganz.
• La fiebre, los escalofríos y otros síntomas pseudogripales pueden prevenirse y tratarse administrando paracetamol (por vía oral o en supositorio) u otro analgésico o antipirético antes de la PAM.
• Para prevenir el shock, los pacientes se hidratan al máximo antes, durante y después de la perfusión, lo que también asegura una diuresis elevada para eliminar la tasonermina residual. Se mantienen listos los líquidos de reanimación (soluciones cristaloides y coloides); se prefieren los coloides y el hidroxietilalmidón porque es menos probable que abandonen el sistema vascular. Puede considerarse un vasopresor, como la dopamina, durante y después de la PAM. En caso de shock grave antes del final de la PAM, se interrumpe la perfusión y se administra el tratamiento apropiado.

Toxicidad sistémica

Si aparecen signos de toxicidad sistémica, por ejemplo fiebre, arritmias cardíacas, shock o hipotensión, o síndrome de dificultad respiratoria del adulto, se aplican medidas generales de soporte y el paciente se traslada de inmediato a una unidad de cuidados intensivos. Se recomiendan expansores de volumen y vasopresores, y puede ser necesaria la respiración artificial. La función renal y hepática se vigilan estrechamente y cabe esperar trastornos hematológicos, en particular leucopenia, trombocitopenia y disfunción de la coagulación.

Síndrome compartimental

Se han observado síndrome compartimental (dolor, tumefacción y síntomas neurológicos) y lesión muscular en el miembro perfundido en pacientes aislados, por lo que los pacientes se vigilan durante los tres primeros días después de la PAM. Si se diagnostica, el tratamiento que debe considerarse es la fasciotomía de todos los compartimentos musculares del miembro afectado y, si la lesión muscular eleva la mioglobina en plasma y orina, la diuresis forzada con alcalinización de la orina.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos adecuados sobre el uso en mujeres embarazadas, los estudios en animales son insuficientes y se desconoce el riesgo potencial en humanos. Beromun está contraindicado en el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si la tasonermina pasa a la leche materna. La lactancia está contraindicada durante los 7 días siguientes a la PAM.
• Fertilidad: no hay datos sobre los efectos en la fertilidad masculina o femenina.

Sodio y látex

Un vial contiene 20,12 mg (0,87 mmol) de sodio, y 37,82 mg (1,64 mmol) tras la reconstitución en solución de cloruro de sodio al 0,9 %. El producto reconstituido contiene hasta 151,27 mg (6,58 mmol) de sodio por dosis recomendada, lo que deben tener en cuenta los pacientes con una dieta controlada en sodio. El envase contiene caucho de látex, que puede causar reacciones alérgicas graves.

Efecto sobre la conducción

La ficha técnica indica que el efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas no es relevante.

Conservar en nevera a 2–8 °C. Beromun se presenta en un envase de 4 viales de polvo (vial de vidrio de tipo I con tapón de caucho de clorobutilo y cápsula de aluminio de apertura fácil) y se mantiene en cadena de frío hasta la reconstitución. La conservación tras la reconstitución se describe en Período de validez.

Viales sin abrir: 4 años. Solución reconstituida: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante un máximo de 48 horas a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto reconstituido debe usarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C, salvo que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta (Rx), sujeto a prescripción médica restringida. Beromun se utiliza únicamente para la perfusión aislada de miembro en centros especializados, por equipos quirúrgicos con experiencia en sarcoma de los miembros y en el procedimiento de PAM, con una unidad de cuidados intensivos disponible. Por ello se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con manipulación en cadena de frío refrigerada (2–8 °C).