Tarlatamab

O tarlatamab é um recrutador de células T biespecífico: um anticorpo recombinante produzido em células do ovário de hamster chinês que tem dois braços de ligação. Um braço liga-se ao ligando semelhante a delta 3 (DLL3), uma proteína na superfície das células do cancro do pulmão de pequenas células que é minimamente expressa nos tecidos normais; o outro liga-se ao CD3 nas células T. Ao aproximar uma célula T e uma célula tumoral, o tarlatamab dirige as próprias células imunitárias do doente contra o cancro.

Mecanismo de ação

• Ligação dupla: o tarlatamab liga-se em simultâneo ao DLL3 nas células tumorais e ao CD3 nas células T. Isto desencadeia a ativação das células T, a libertação de citocinas inflamatórias e a libertação de proteínas citotóxicas, o que leva à lise redirecionada (destruição) das células tumorais.
• Alvo: o DLL3 é um ligando inibidor da sinalização Notch e está presente na superfície de até 85% das células do cancro do pulmão de pequenas células.
• Resposta farmacodinâmica: após uma única perfusão, ocorrem redistribuição e ativação das células T e um aumento transitório das citocinas. A contagem de células T diminuiu nas 6 horas seguintes à primeira dose de 1 mg e regressou ao valor inicial na maioria dos doentes antes da perfusão do dia 8. As concentrações séricas de IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, interferão gama e TNF-alfa aumentaram brevemente, atingiram o pico nos primeiros 2 dias e, em geral, regressaram ao valor inicial antes do dia 8. Com as doses seguintes, menos doentes tiveram aumentos de citocinas, e estes foram menos intensos. Começar com uma dose baixa de 1 mg faz parte da redução do risco de SLC.
• Exposição e segurança: no intervalo de doses estudado, uma maior exposição não se associou a melhor eficácia, mas associou-se a mais toxicidade neurológica (incluindo a ICANS) e neutropenia.
• Imunogenicidade: foram detetados frequentemente anticorpos antifármaco; não se observou qualquer efeito na farmacocinética, na eficácia ou na segurança, mas os dados ainda são limitados.

Farmacocinética

• Absorção: o tarlatamab é administrado numa veia, pelo que está totalmente biodisponível. A concentração máxima, a concentração mínima e a AUC no estado estacionário aumentam proporcionalmente à dose entre 1 mg e 100 mg a cada 2 semanas (10 vezes a dose recomendada). A exposição aproximada no estado estacionário é atingida no ciclo 2, dia 15.
• Distribuição: a análise de população estima um volume de distribuição central de 3,23 l e um volume de distribuição no estado estacionário de 8,19 l.
• Metabolismo: a via metabólica não foi caracterizada. Tal como outros medicamentos proteicos, prevê-se que o tarlatamab seja degradado em péptidos pequenos e aminoácidos pelas vias catabólicas normais.
• Eliminação: a depuração sistémica é de 0,728 l/dia e a semivida terminal de cerca de 10,6 dias.
• Populações especiais: a depuração não diferiu de forma clinicamente significativa com a idade (20–86 anos), o peso corporal (35–149 kg), o sexo, a raça, o compromisso renal ligeiro ou moderado (TFGe de 30 ml/min ou mais) ou o compromisso hepático ligeiro. Os dados são limitados no compromisso hepático moderado e inexistentes no compromisso hepático grave ou renal grave.

• Cancro do pulmão de pequenas células em estádio extenso (ES-SCLC): em monoterapia em adultos que necessitam de terapêutica sistémica após progressão da doença durante ou após o tratamento de primeira linha com quimioterapia à base de platina.

• Hipersensibilidade ao tarlatamab ou a qualquer um dos excipientes.

A segurança foi avaliada em 473 doentes com cancro do pulmão de pequenas células que receberam a dose-alvo de 10 mg em monoterapia (exposição mediana de 18,0 semanas). As reações mais frequentes foram síndrome de libertação de citocinas (56,7%), diminuição do apetite (36,4%), pirexia (31,9%), disgeusia (31,3%), obstipação (30,4%), anemia (30,0%), fadiga (29,8%), náuseas (24,9%), astenia (19,0%), neutropenia (16,9%), hiponatremia (16,7%), cefaleia (16,3%) e linfopenia (15,6%). As reações graves mais frequentes foram a SLC (19,7%) e a pirexia (4,7%).

Muito frequentes (≥1/10): síndrome de libertação de citocinas, anemia, neutropenia, linfopenia, obstipação, náuseas, vómitos, diarreia, pirexia, fadiga, astenia, peso diminuído, alanina aminotransferase aumentada, diminuição do apetite, hiponatremia, hipocaliemia, disgeusia, cefaleia, dispneia, prurido.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, leucopenia, arrepios, aspartato aminotransferase aumentada, contagem de glóbulos brancos diminuída, hipomagnesemia, mialgia, tonturas, síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS), tremor, estado confusional, delírio, erupção cutânea, hipotensão, hipertensão.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neurotoxicidade, convulsão, ataxia, encefalopatia.

A linfopenia de grau 3 ou superior foi muito frequente; a SLC, a neutropenia e a anemia de grau 3 ou superior foram frequentes.

Reações graves importantes

• Síndrome de libertação de citocinas: ocorreu em 56,7% dos doentes (grau 1 em 39,3%, grau 2 em 15,4%, grau 3 em 1,7%, grau 4 em 0,2%) e foi grave em 19,7%. Após a primeira dose, 41,4% tiveram SLC de qualquer grau e após a segunda dose 34,0%; 8,5% tiveram SLC após a terceira dose ou posteriores. A SLC de grau 2 ou superior seguiu-se à perfusão do dia 1 em 13,7% dos doentes e à perfusão do dia 8 em 4,4%. A mediana do tempo desde a última dose até ao primeiro aparecimento de SLC foi de 15,9 horas (intervalo de 9,0 a 26,5 horas). A SLC levou a uma interrupção do tratamento ou a uma modificação da dose em 2,1% e à suspensão em 0,6%. Foram notificados casos fatais após a comercialização.
• ICANS: notificada em 4,7% dos doentes com a dose de 10 mg. A mediana do tempo desde a primeira dose até ao primeiro aparecimento foi de 9,0 dias (intervalo interquartil de 2 a 13 dias) e a mediana do tempo até à resolução foi de 4 dias (intervalo interquartil de 2 a 8 dias). A ICANS pode ser potencialmente fatal ou fatal.
• Neutropenia: ocorreu em 16,9% dos doentes, de grau 3 ou 4 em 8,2%. A mediana do tempo até ao aparecimento foi de 43 dias (intervalo de 29 a 109 dias). Levou à interrupção da dose em 3,2% e a nenhuma suspensão; foi necessário fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) em 6%.

Não foram realizados estudos de interação.

• Substratos do CYP450: a libertação transitória de citocinas no início do tratamento com tarlatamab pode suprimir as enzimas do CYP450 e aumentar os níveis de outros medicamentos que delas dependem. Os doentes que tomam substratos do CYP450, em particular os que têm índice terapêutico estreito, devem ser monitorizados quanto aos seus efeitos indesejáveis conhecidos, e a dose do outro medicamento deve ser ajustada conforme necessário.
• Pré-medicação planeada: a dexametasona e os líquidos intravenosos fazem parte do esquema posológico no dia 1 e no dia 8 (ver Administração e posologia).

O tratamento deve ser iniciado sob a direção e a supervisão de médicos com experiência no tratamento do cancro, e administrado numa unidade de saúde adequada que possa monitorizar e tratar a SLC. O pó é reconstituído e depois diluído antes de ser administrado como perfusão intravenosa (as instruções de preparação encontram-se na secção 6.6 do RCM).

Esquema posológico recomendado

• Dia 1: 1 mg.
• Dia 8: 10 mg.
• Dia 15 e depois a cada 2 semanas: 10 mg.
• O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Começar com a dose de 1 mg é importante para reduzir o risco de SLC, e os doentes devem estar euvolémicos (ter um volume normal de líquido circulante) antes do início das perfusões.

Medicamentos concomitantes no dia 1 e no dia 8

• Dexametasona 8 mg por via intravenosa (ou equivalente), no prazo de 1 hora antes da perfusão.
• 1 litro de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) por via intravenosa, imediatamente após o fim da perfusão (recomendado segundo as orientações de prática clínica habitual).

Monitorização e alta

• Os doentes são monitorizados desde o início da perfusão durante 6 a 8 horas no dia 1 e no dia 8. A monitorização adicional, e a monitorização após perfusões posteriores, fica ao critério do médico.
• No dia 1 e no dia 8, os doentes têm de permanecer ao alcance de uma unidade de saúde adequada durante 24 horas desde o início de cada perfusão, acompanhados por um cuidador. Antes da alta, os doentes e os cuidadores são informados dos sinais e sintomas da SLC e da ICANS.

Modo de administração

• Perfusão intravenosa de todo o conteúdo durante 1 hora a um débito constante com uma bomba de perfusão programável, bloqueável, não elastomérica e equipada com alarme; para a preparação de 250 ml, o débito é de 250 ml/hora.
• A linha utilizada para a pré-medicação pode ser utilizada para o tarlatamab, com uma lavagem entre os outros medicamentos e o tarlatamab. A linha é preenchida com cloreto de sódio a 0,9% ou com o tarlatamab final preparado e lavada durante 3–5 minutos com cloreto de sódio a 0,9% no final.

Reinício após um atraso da dose

Os medicamentos concomitantes habituais são administrados novamente como no dia 1 e no dia 8, e o esquema é depois retomado.

• Após a dose de 1 mg no dia 1: se tiverem decorrido 14 dias ou menos, administrar 10 mg; se tiverem decorrido mais de 14 dias, administrar 1 mg e, se tolerada, 10 mg uma semana depois.
• Após a dose de 10 mg no dia 8: se tiverem decorrido 21 dias ou menos, administrar 10 mg; se tiverem decorrido mais de 21 dias, administrar 1 mg e, se tolerada, 10 mg uma semana depois.
• Após a dose de 10 mg no dia 15 ou posterior: se tiverem decorrido 28 dias ou menos, administrar 10 mg; se tiverem decorrido mais de 28 dias, administrar 1 mg e, se tolerada, 10 mg uma semana depois.

Modificações da dose por efeitos indesejáveis

Não se recomenda a redução da dose; os efeitos indesejáveis são geridos suspendendo ou interrompendo definitivamente o tratamento. A gravidade é classificada segundo a versão 5.0 dos NCI CTCAE, e a SLC e a ICANS segundo os critérios de consenso da ASTCT (2019). Os esteroides são reduzidos gradualmente de acordo com a prática clínica habitual.

Síndrome de libertação de citocinas (SLC): diagnosticada a partir do quadro clínico, depois de terem sido procuradas e tratadas outras causas de febre, níveis baixos de oxigénio e tensão arterial baixa. Na SLC grave ou potencialmente fatal, recomendam-se o tratamento anti-IL-6 (por exemplo, tocilizumab) e a admissão em cuidados intensivos.

• Grau 1 (febre de 38 °C ou mais sem tensão arterial baixa ou hipoxia): suspender até à resolução e depois retomar na dose programada seguinte. Administrar um antipirético como o paracetamol; considerar dexametasona 4–10 mg por via oral ou intravenosa.
• Grau 2 (febre, tensão arterial baixa que responde a líquidos sem vasopressores e/ou hipoxia que requer oxigénio de baixo débito por cânula nasal ou blow-by): suspender até à resolução e depois retomar na dose programada seguinte. Recomenda-se a admissão no hospital com monitorização da febre, da tensão arterial e dos níveis de oxigénio (oximetria de pulso ou telemetria cardíaca), com um antipirético, oxigénio e líquidos intravenosos conforme indicado; considerar dexametasona 8 mg e tocilizumab (ou equivalente).
• Grau 3 (febre com circulação instável que requer um vasopressor e/ou hipoxia ou dificuldade respiratória em agravamento que requer cânula nasal de alto débito acima de 6 l/min ou uma máscara facial): suspender até à resolução e depois retomar na dose programada seguinte; interromper definitivamente se a SLC de grau 3 reaparecer. Além das medidas do grau 2: monitorização intensiva (recomendam-se cuidados intensivos), dexametasona 8 mg por via intravenosa a cada 8 horas até 3 doses, suporte com vasopressores e oxigénio de alto débito conforme necessário, e tocilizumab (ou equivalente). Antes da dose seguinte, os medicamentos concomitantes do dia 1 e do dia 8 são administrados novamente.
• Grau 4 (potencialmente fatal: vários vasopressores e/ou suporte respiratório sob pressão positiva): interromper definitivamente; cuidados intensivos e o tratamento do grau 3.
• Após SLC de grau 2 ou 3, os doentes são monitorizados numa unidade de saúde, ao critério do médico, quando o tratamento é retomado.

ICANS: são excluídas outras causas de sintomas neurológicos, e são prestados cuidados intensivos na toxicidade neurológica grave ou potencialmente fatal. A gravidade é pontuada em parte com a pontuação ICE (avaliação da encefalopatia associada a células efetoras imunitárias).

• Grau 1 (pontuação ICE 7–9 sem diminuição do nível de consciência): suspender até à resolução e depois retomar na dose programada seguinte; tratamento de suporte.
• Grau 2 (pontuação ICE 3–6 e/ou sonolência ligeira com despertar à voz): suspender até à resolução e depois retomar na dose programada seguinte. Tratamento de suporte e dexametasona 8–10 mg por via oral ou intravenosa; se os sintomas piorarem, repetir a dexametasona a cada 12 horas ou administrar metilprednisolona 1 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas. Monitorizar os sintomas neurológicos e considerar consultar um neurologista.
• Grau 3 (pontuação ICE 0–2 e/ou consciência diminuída com despertar apenas ao toque, e/ou uma convulsão clínica que se resolve rapidamente, convulsões não convulsivas no EEG que se resolvem com o tratamento, e/ou edema focal ou local na neuroimagem): suspender até à resolução e depois retomar na dose programada seguinte; interromper definitivamente se não houver melhoria para grau 1 ou inferior em 7 dias, ou se o grau 3 reaparecer. Recomendam-se cuidados intensivos, com ponderação de ventilação mecânica para proteger a via aérea, dexametasona 10 mg por via intravenosa a cada 6 horas ou metilprednisolona 1 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas, e repetição da TC ou da RM a cada 2–3 dias se persistir neurotoxicidade de grau 3 ou superior.
• Grau 4 (por exemplo, pontuação ICE 0, estupor ou coma, convulsões potencialmente fatais ou repetidas, edema cerebral difuso): interromper definitivamente; cuidados intensivos, ponderação de ventilação mecânica, corticosteroides em dose alta como a metilprednisolona 1000 mg/dia em doses intravenosas fracionadas durante 3 dias, repetição da neuroimagem como acima e tratamento do estado de mal epilético convulsivo de acordo com as orientações da instituição.

Neutropenia: os graus 1 e 2 não requerem interrupção. No grau 3, interromper durante pelo menos 3 dias e até melhorar para grau 2 ou inferior, e depois retomar; considerar o G-CSF. No grau 4, interromper da mesma forma e considerar o G-CSF; interromper definitivamente se durar mais de 7 dias ou se o grau 4 reaparecer.

Hepatotoxicidade: nos aumentos de grau 3 da ALT, da AST ou da bilirrubina, suspender até melhorarem para grau 1 ou inferior. No grau 4, ou se a AST ou a ALT excederem 3 vezes o limite superior do normal com bilirrubina acima de 2 vezes o limite superior sem outra causa, interromper definitivamente. Nos doentes com enzimas hepáticas elevadas no início, são utilizados múltiplos do valor inicial.

Outros efeitos indesejáveis: nas reações de grau 3 ou 4, suspender até à recuperação para grau 1 ou valor inicial; considerar a interrupção definitiva se uma reação não se resolver em 28 dias, e considerar a interrupção definitiva nos acontecimentos de grau 4.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; os dados são limitados no compromisso moderado e não foi estudado no compromisso grave, pelo que não é possível fazer nenhuma recomendação posológica para o compromisso moderado ou grave.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; não estudado no compromisso grave, pelo que não é possível fazer nenhuma recomendação posológica desde o compromisso grave até à doença renal terminal.
• Crianças e adolescentes: sem utilização relevante no cancro do pulmão de pequenas células.

Síndrome de libertação de citocinas (SLC)

A SLC pode ser potencialmente fatal ou fatal. Os sintomas podem incluir febre, tensão arterial baixa, níveis baixos de oxigénio, cansaço, batimento cardíaco acelerado, cefaleia, arrepios, náuseas e vómitos. O tarlatamab tem de ser administrado numa unidade de saúde equipada para monitorizar e tratar a SLC, e os doentes devem estar euvolémicos antes das perfusões. Os doentes e os cuidadores têm de ser informados de que a SLC pode começar após a alta e de que têm de procurar atenção médica imediata se surgir qualquer sinal. É necessária uma monitorização rigorosa no início do tratamento, e o tratamento tem de começar com a dose inicial recomendada.

Síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS)

A ICANS pode ser potencialmente fatal ou fatal e pode ocorrer até várias semanas após uma administração. Pode manifestar-se como cefaleia, encefalopatia, confusão, delírio, convulsão, ataxia, neurotoxicidade ou tremor. Os doentes são monitorizados de perto quanto a sinais de ICANS durante o tratamento, e os doentes e os cuidadores têm de ser informados de que pode começar após a alta e de que têm de procurar atenção médica imediata se surgir qualquer sinal.

Neutropenia

A neutropenia é frequente. Os doentes são monitorizados durante o tratamento quanto aos seus sinais e sintomas e esta é gerida conforme descrito nas modificações da dose.

Infeções

Foram notificadas infeções graves, incluindo potencialmente fatais e fatais. As mais frequentes foram pneumonia, infeção do trato urinário, COVID-19, infeção do trato respiratório superior, infeção do trato respiratório, infeção por Candida, candidíase oral e nasofaringite. Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas de infeção antes e durante o tratamento.

Hipersensibilidade

Foram notificadas reações de hipersensibilidade, incluindo acontecimentos graves raros. Os sinais podem incluir erupção cutânea e broncospasmo. Os doentes são monitorizados durante o tratamento e geridos conforme clinicamente indicado; o tratamento pode ser suspenso ou interrompido definitivamente consoante a gravidade.

Hepatotoxicidade

O tarlatamab foi associado a enzimas hepáticas elevadas, com ou sem SLC. As enzimas hepáticas e a bilirrubina são verificadas antes do tratamento e conforme clinicamente indicado.

Rastreabilidade

Por se tratar de um medicamento biológico, o nome e o número do lote do produto administrado têm de ser claramente registados.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Estado de gravidez: nas mulheres com potencial para engravidar, o estado de gravidez tem de ser verificado antes do início do tratamento.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 2 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Um estudo em ratinhos com uma molécula substituta murina mostrou que esta atravessa a placenta e, com base no seu mecanismo de ação e na possibilidade de reações como a SLC, o tarlatamab pode causar dano fetal. Não é recomendado na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se o tarlatamab passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para o lactente. A amamentação tem de ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos 2 meses após a última dose.
• Fertilidade: nenhum ensaio clínico analisou o efeito na fertilidade.

Polissorbato 80

O polissorbato 80 é um excipiente com efeito conhecido: 0,04 mg em cada frasco para injetáveis de 1 mg e 0,2 mg em cada frasco para injetáveis de 10 mg.

Efeito sobre a condução

Devido à possibilidade de acontecimentos neurológicos relacionados com a ICANS, o tarlatamab pode ter uma influência importante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Se ocorrer qualquer sintoma neurológico, os doentes não devem conduzir nem realizar trabalhos perigosos, como operar maquinaria pesada ou potencialmente perigosa, até este ter desaparecido.

Conservar e transportar refrigerado a 2–8 °C. Não congelar. Manter os frascos para injetáveis na embalagem original para os proteger da luz. A cadeia de frio tem de ser mantida ininterrupta desde a expedição até à preparação da perfusão. Cada embalagem contém 1 frasco para injetáveis de pó e 2 frascos para injetáveis de solução estabilizadora. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 4 anos.
• Solução diluída no saco de perfusão: a estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada durante 28 dias a 2–8 °C e durante 8 horas a 20–25 °C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado de imediato, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que a reconstituição e a diluição tenham sido efetuadas em condições asséticas controladas e validadas.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (anexo II B), por receita de um médico com experiência no tratamento do cancro. O Imdylltra é perfundido numa unidade de saúde equipada para monitorizar e tratar a SLC, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra. É fornecido e transportado refrigerado a 2–8 °C.