Тарлатамаб

Тарлатамаб — биспецифический активатор Т-клеток: рекомбинантное антитело, полученное в клетках яичников китайского хомячка и имеющее два связывающих плеча. Одно плечо связывает дельта-подобный лиганд 3 (DLL3) — белок на поверхности клеток мелкоклеточного рака лёгкого, который минимально экспрессируется в нормальных тканях; другое связывает CD3 на Т-клетках. Сближая Т-клетку и опухолевую клетку, тарлатамаб направляет собственные иммунные клетки пациента против рака.

Механизм действия

• Двойное связывание: тарлатамаб одновременно связывает DLL3 на опухолевых клетках и CD3 на Т-клетках. Это запускает активацию Т-клеток, высвобождение воспалительных цитокинов и высвобождение цитотоксических белков, что приводит к перенаправленному лизису (разрушению) опухолевых клеток.
• Мишень: DLL3 является ингибирующим лигандом сигнального пути Notch и присутствует на поверхности до 85 % клеток мелкоклеточного рака лёгкого.
• Фармакодинамический ответ: после однократной инфузии происходят перераспределение и активация Т-клеток и временное повышение уровня цитокинов. Число Т-клеток снижалось в течение 6 часов после первой дозы 1 мг и у большинства пациентов возвращалось к исходному уровню до инфузии в день 8. Уровни ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, интерферона гамма и ФНО-альфа в сыворотке кратковременно повышались, достигали пика в течение первых 2 дней и, как правило, возвращались к исходному уровню до дня 8. При последующих дозах повышение уровня цитокинов отмечалось у меньшего числа пациентов и было менее выраженным. Начало лечения с низкой дозы 1 мг — часть мер по снижению риска СВЦ.
• Экспозиция и безопасность: в изученном диапазоне доз более высокая экспозиция не была связана с лучшей эффективностью, но была связана с большей неврологической токсичностью (включая ICANS) и нейтропенией.
• Иммуногенность: антитела к препарату выявлялись часто; влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность не отмечено, но данные пока ограничены.

Фармакокинетика

• Всасывание: тарлатамаб вводят в вену, поэтому он полностью биодоступен. Максимальная концентрация, минимальная концентрация и AUC в равновесном состоянии растут пропорционально дозе в диапазоне от 1 мг до 100 мг каждые 2 недели (в 10 раз больше рекомендуемой дозы). Приблизительная экспозиция в равновесном состоянии достигается к циклу 2, дню 15.
• Распределение: по результатам популяционного анализа центральный объём распределения оценивается в 3,23 л, а объём распределения в равновесном состоянии — в 8,19 л.
• Метаболизм: путь метаболизма не охарактеризован. Как и другие белковые препараты, тарлатамаб, как ожидается, расщепляется до малых пептидов и аминокислот обычными катаболическими путями.
• Выведение: системный клиренс составляет 0,728 л/сут, а терминальный период полувыведения — около 10,6 дня.
• Особые группы пациентов: клиренс не различался в клинически значимой степени в зависимости от возраста (20–86 лет), массы тела (35–149 кг), пола, расы, лёгкой или умеренной почечной недостаточности (рСКФ 30 мл/мин или более) или лёгкой печёночной недостаточности. Данные ограничены при умеренной печёночной недостаточности и отсутствуют при тяжёлой печёночной или тяжёлой почечной недостаточности.

• Мелкоклеточный рак лёгкого распространённой стадии (ES-SCLC): в качестве монотерапии у взрослых, которым требуется системная терапия после прогрессирования заболевания во время или после лечения первой линии химиотерапией на основе платины.

• Гиперчувствительность к тарлатамабу или к любому из вспомогательных веществ.

Безопасность оценивали у 473 пациентов с мелкоклеточным раком лёгкого, получавших целевую дозу 10 мг в монотерапии (медиана экспозиции — 18,0 недели). Наиболее частыми реакциями были синдром высвобождения цитокинов (56,7 %), снижение аппетита (36,4 %), лихорадка (31,9 %), дисгевзия (31,3 %), запор (30,4 %), анемия (30,0 %), утомляемость (29,8 %), тошнота (24,9 %), астения (19,0 %), нейтропения (16,9 %), гипонатриемия (16,7 %), головная боль (16,3 %) и лимфопения (15,6 %). Наиболее частыми серьёзными реакциями были СВЦ (19,7 %) и лихорадка (4,7 %).

Очень частые (≥1/10): синдром высвобождения цитокинов, анемия, нейтропения, лимфопения, запор, тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, астения, снижение массы тела, повышение активности АЛТ, снижение аппетита, гипонатриемия, гипокалиемия, дисгевзия, головная боль, одышка, зуд.

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения, лейкопения, озноб, повышение активности АСТ, снижение числа лейкоцитов, гипомагниемия, миалгия, головокружение, нейротоксический синдром, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), тремор, спутанность сознания, делирий, сыпь, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): нейротоксичность, судорожный приступ, атаксия, энцефалопатия.

Лимфопения степени 3 или выше была очень частой; СВЦ, нейтропения и анемия степени 3 или выше были частыми.

Важные серьёзные реакции

• Синдром высвобождения цитокинов: возник у 56,7 % пациентов (степень 1 — у 39,3 %, степень 2 — у 15,4 %, степень 3 — у 1,7 %, степень 4 — у 0,2 %) и был серьёзным у 19,7 %. После первой дозы СВЦ любой степени был у 41,4 %, после второй дозы — у 34,0 %; у 8,5 % СВЦ развился после третьей или более поздней дозы. СВЦ степени 2 или выше последовал за инфузией в день 1 у 13,7 % пациентов и за инфузией в день 8 у 4,4 %. Медиана времени от последней дозы до первого появления СВЦ составила 15,9 часа (диапазон от 9,0 до 26,5 часа). СВЦ привёл к перерыву в лечении или изменению дозы у 2,1 % и к прекращению лечения у 0,6 %. После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях со смертельным исходом.
• ICANS: отмечен у 4,7 % пациентов, получавших дозу 10 мг. Медиана времени от первой дозы до первого появления составила 9,0 дня (межквартильный диапазон от 2 до 13 дней), а медиана времени до разрешения — 4 дня (межквартильный диапазон от 2 до 8 дней). ICANS может быть жизнеугрожающим или смертельным.
• Нейтропения: возникла у 16,9 % пациентов, степени 3 или 4 — у 8,2 %. Медиана времени до возникновения составила 43 дня (диапазон от 29 до 109 дней). Она привела к перерыву во введении дозы у 3,2 % и ни к одному прекращению лечения; гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) потребовался у 6 %.

Исследования взаимодействия не проводились.

• Субстраты CYP450: временное высвобождение цитокинов в начале применения тарлатамаба может подавлять ферменты CYP450 и повышать уровни других препаратов, зависящих от них. За пациентами, принимающими субстраты CYP450, особенно с узким терапевтическим индексом, следует наблюдать для выявления известных побочных эффектов этих препаратов, а дозу другого препарата при необходимости корректировать.
• Плановая премедикация: дексаметазон и внутривенные жидкости входят в схему дозирования в день 1 и день 8 (см. раздел «Применение и дозировка»).

Лечение следует начинать под руководством и наблюдением врачей, имеющих опыт терапии рака, и проводить в соответствующем медицинском учреждении, способном наблюдать за СВЦ и лечить его. Порошок восстанавливают, а затем разводят перед введением в виде внутривенной инфузии (инструкции по приготовлению приведены в разделе 6.6 SmPC).

Рекомендуемая схема дозирования

• День 1: 1 мг.
• День 8: 10 мг.
• День 15 и далее каждые 2 недели: 10 мг.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Начало с дозы 1 мг важно для снижения риска СВЦ, и перед началом инфузий пациенты должны быть эуволемичными (иметь нормальный объём циркулирующей жидкости).

Сопутствующие препараты в день 1 и день 8

• Дексаметазон 8 мг внутривенно (или эквивалент) в течение 1 часа до инфузии.
• 1 литр раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) внутривенно сразу после окончания инфузии (рекомендуется согласно клиническим руководствам по стандартной терапии).

Наблюдение и выписка

• За пациентами наблюдают с начала инфузии в течение 6–8 часов в день 1 и день 8. Дальнейшее наблюдение и наблюдение после последующих инфузий проводятся по усмотрению врача.
• В день 1 и день 8 пациенты должны оставаться в пределах доступности соответствующего медицинского учреждения в течение 24 часов с начала каждой инфузии в сопровождении лица, осуществляющего уход. Перед выпиской пациентам и лицам, осуществляющим уход, сообщают признаки и симптомы СВЦ и ICANS.

Способ введения

• Внутривенная инфузия всего содержимого в течение 1 часа с постоянной скоростью с помощью инфузионного насоса, который является программируемым, блокируемым, неэластомерным и оснащённым сигнализацией; для препарата объёмом 250 мл скорость составляет 250 мл/ч.
• Магистраль, использованную для премедикации, можно использовать для тарлатамаба, промывая её между другими препаратами и тарлатамабом. Магистраль заполняют раствором натрия хлорида 0,9 % или окончательно приготовленным тарлатамабом и в конце промывают в течение 3–5 минут раствором натрия хлорида 0,9 %.

Возобновление после задержки введения дозы

Обычные сопутствующие препараты вводят снова, как в день 1 и день 8, после чего схему возобновляют.

• После дозы 1 мг в день 1: если прошло 14 дней или менее, вводят 10 мг; если более 14 дней — вводят 1 мг и, при хорошей переносимости, 10 мг через неделю.
• После дозы 10 мг в день 8: если прошло 21 день или менее, вводят 10 мг; если более 21 дня — вводят 1 мг и, при хорошей переносимости, 10 мг через неделю.
• После дозы 10 мг в день 15 или позднее: если прошло 28 дней или менее, вводят 10 мг; если более 28 дней — вводят 1 мг и, при хорошей переносимости, 10 мг через неделю.

Изменение дозы при побочных эффектах

Снижение дозы не рекомендуется; побочные эффекты контролируют приостановкой или окончательной отменой лечения. Тяжесть оценивают по NCI CTCAE версии 5.0, а СВЦ и ICANS — по консенсусным критериям ASTCT (2019). Стероиды постепенно отменяют в соответствии со стандартной практикой.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ): диагностируется по клинической картине после поиска и лечения других причин лихорадки, низкого уровня кислорода и низкого артериального давления. При тяжёлом или жизнеугрожающем СВЦ рекомендуются анти-ИЛ-6-терапия (например, тоцилизумабом) и перевод в отделение интенсивной терапии.

• Степень 1 (лихорадка 38 °C или выше без низкого артериального давления и гипоксии): приостановить до разрешения, затем возобновить со следующей запланированной дозы. Назначить жаропонижающее средство, например парацетамол; рассмотреть дексаметазон 4–10 мг внутрь или внутривенно.
• Степень 2 (лихорадка, низкое артериальное давление, отвечающее на введение жидкости без вазопрессоров, и/или гипоксия, требующая кислородной поддержки с низким потоком через назальную канюлю или методом blow-by): приостановить до разрешения, затем возобновить со следующей запланированной дозы. Рекомендуется госпитализация с наблюдением за температурой, артериальным давлением и уровнем кислорода (пульсоксиметрия или кардиотелеметрия), с назначением жаропонижающего средства, кислорода и внутривенных жидкостей по показаниям; рассмотреть дексаметазон 8 мг и тоцилизумаб (или эквивалент).
• Степень 3 (лихорадка с нестабильным кровообращением, требующая вазопрессора, и/или нарастающая гипоксия или респираторный дистресс, требующие высокопоточной назальной канюли свыше 6 л/мин или лицевой маски): приостановить до разрешения, затем возобновить со следующей запланированной дозы; окончательно отменить, если СВЦ степени 3 повторится. Помимо мер, применяемых при степени 2: интенсивное наблюдение (рекомендуется отделение интенсивной терапии), дексаметазон 8 мг внутривенно каждые 8 часов до 3 доз, поддержка вазопрессорами и высокопоточным кислородом по мере необходимости и тоцилизумаб (или эквивалент). Перед следующей дозой сопутствующие препараты дня 1 и дня 8 вводят снова.
• Степень 4 (жизнеугрожающее состояние: несколько вазопрессоров и/или респираторная поддержка под положительным давлением): окончательно отменить; интенсивная терапия и лечение, как при степени 3.
• После СВЦ степени 2 или 3 при возобновлении лечения за пациентами наблюдают в медицинском учреждении по усмотрению врача.

ICANS: исключают другие причины неврологических симптомов, а при тяжёлой или жизнеугрожающей неврологической токсичности проводят интенсивную терапию. Тяжесть частично оценивают по шкале ICE (оценка энцефалопатии, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками).

• Степень 1 (оценка по шкале ICE 7–9 без угнетения уровня сознания): приостановить до разрешения, затем возобновить со следующей запланированной дозы; поддерживающая терапия.
• Степень 2 (оценка по шкале ICE 3–6 и/или лёгкая сонливость с пробуждением на голос): приостановить до разрешения, затем возобновить со следующей запланированной дозы. Поддерживающая терапия и дексаметазон 8–10 мг внутрь или внутривенно; при ухудшении симптомов повторять дексаметазон каждые 12 часов или вводить метилпреднизолон 1 мг/кг внутривенно каждые 12 часов. Наблюдать за неврологическими симптомами и рассмотреть консультацию невролога.
• Степень 3 (оценка по шкале ICE 0–2 и/или угнетение сознания с пробуждением только на прикосновение, и/или клинический судорожный приступ, быстро разрешающийся, бессудорожные приступы на ЭЭГ, разрешающиеся на фоне лечения, и/или очаговый или локальный отёк по данным нейровизуализации): приостановить до разрешения, затем возобновить со следующей запланированной дозы; окончательно отменить, если улучшения до степени 1 или ниже не наступило в течение 7 дней или если степень 3 повторится. Рекомендуется интенсивная терапия с рассмотрением искусственной вентиляции лёгких для защиты дыхательных путей, дексаметазон 10 мг внутривенно каждые 6 часов или метилпреднизолон 1 мг/кг внутривенно каждые 12 часов, а также повторные КТ или МРТ каждые 2–3 дня, если нейротоксичность степени 3 или выше сохраняется.
• Степень 4 (например, оценка по шкале ICE 0, сопор или кома, жизнеугрожающие или повторные судорожные приступы, диффузный отёк мозга): окончательно отменить; интенсивная терапия, рассмотрение искусственной вентиляции лёгких, высокие дозы кортикостероидов, такие как метилпреднизолон 1 000 мг/сут в разделённых внутривенных дозах в течение 3 дней, повторная нейровизуализация, как описано выше, и лечение судорожного эпилептического статуса в соответствии с руководствами учреждения.

Нейтропения: степени 1 и 2 не требуют перерыва. При степени 3 прервать лечение как минимум на 3 дня и до улучшения до степени 2 или ниже, затем возобновить; рассмотреть G-CSF. При степени 4 прервать лечение так же и рассмотреть G-CSF; окончательно отменить, если она длится более 7 дней или степень 4 повторится.

Гепатотоксичность: при повышении АЛТ, АСТ или билирубина степени 3 приостановить до улучшения до степени 1 или ниже. При степени 4 либо при превышении АСТ или АЛТ более чем в 3 раза верхней границы нормы при превышении билирубина более чем в 2 раза верхней границы без другой причины — окончательно отменить. У пациентов с повышенными печёночными ферментами на исходном уровне используют кратные значения от исходной величины.

Другие побочные эффекты: при реакциях степени 3 или 4 приостановить до восстановления до степени 1 или исходного уровня; рассмотреть окончательную отмену, если реакция не разрешается в течение 28 дней, и рассмотреть окончательную отмену при событиях степени 4.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): коррекции дозы не требуется.
• Печёночная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой степени; данные ограничены при умеренной степени, а при тяжёлой степени препарат не изучался, поэтому рекомендации по дозе для умеренной или тяжёлой степени дать нельзя.
• Почечная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной степени; при тяжёлой степени не изучался, поэтому рекомендации по дозе, начиная с тяжёлой степени и вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности, дать нельзя.
• Дети и подростки: нет значимого применения при мелкоклеточном раке лёгкого.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ)

СВЦ может быть жизнеугрожающим или смертельным. Симптомы могут включать лихорадку, низкое артериальное давление, низкий уровень кислорода, усталость, учащённое сердцебиение, головную боль, озноб, тошноту и рвоту. Тарлатамаб необходимо вводить в медицинском учреждении, оснащённом для наблюдения за СВЦ и его лечения, а пациенты перед инфузиями должны быть эуволемичными. Пациентов и лиц, осуществляющих уход, необходимо предупредить, что СВЦ может начаться после выписки и что при появлении любого признака нужно немедленно обратиться за медицинской помощью. В начале лечения необходимо тщательное наблюдение, а лечение необходимо начинать с рекомендуемой начальной дозы.

Нейротоксический синдром, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS)

ICANS может быть жизнеугрожающим или смертельным и может развиваться вплоть до нескольких недель после введения. Он может проявляться головной болью, энцефалопатией, спутанностью сознания, делирием, судорожным приступом, атаксией, нейротоксичностью или тремором. За пациентами во время лечения тщательно наблюдают для выявления признаков ICANS, а пациентов и лиц, осуществляющих уход, необходимо предупредить, что он может начаться после выписки и что при появлении любого признака нужно немедленно обратиться за медицинской помощью.

Нейтропения

Нейтропения встречается часто. За пациентами во время лечения наблюдают для выявления её признаков и симптомов, и её лечат так, как описано в разделе об изменении дозы.

Инфекции

Сообщалось о серьёзных инфекциях, включая жизнеугрожающие и смертельные. Наиболее частыми были пневмония, инфекция мочевыводящих путей, COVID-19, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция дыхательных путей, кандидозная инфекция, кандидоз полости рта и назофарингит. За пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов инфекции до начала и во время лечения.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая редкие тяжёлые случаи. Признаки могут включать сыпь и бронхоспазм. За пациентами наблюдают во время лечения и проводят терапию по клиническим показаниям; лечение может быть приостановлено или окончательно прекращено в зависимости от тяжести.

Гепатотоксичность

Тарлатамаб ассоциирован с повышением печёночных ферментов, с СВЦ или без него. Печёночные ферменты и билирубин проверяют до начала лечения и по клиническим показаниям.

Прослеживаемость

Поскольку это биологический препарат, необходимо чётко регистрировать название и номер серии вводимого продукта.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Статус беременности: у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом статус беременности необходимо подтвердить до начала лечения.
• Контрацепция: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 2 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данные о применении у беременных женщин отсутствуют. Исследование на мышах с мышиной суррогатной молекулой показало, что она проникает через плаценту, и, исходя из механизма действия и возможности таких реакций, как СВЦ, тарлатамаб может причинить вред плоду. Не рекомендуется в период беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли тарлатамаб в грудное молоко человека, и риск для ребёнка исключить нельзя. Грудное вскармливание необходимо прекратить на время лечения и как минимум на 2 месяца после последней дозы.
• Фертильность: клинических исследований влияния на фертильность не проводилось.

Полисорбат 80

Полисорбат 80 — вспомогательное вещество с известным действием: 0,04 мг в каждом флаконе 1 мг и 0,2 мг в каждом флаконе 10 мг.

Влияние на управление транспортными средствами

Из-за возможности неврологических явлений, связанных с ICANS, тарлатамаб может оказывать значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При появлении любого неврологического симптома пациентам не следует управлять транспортными средствами или выполнять опасную работу, например работать с тяжёлыми или потенциально опасными механизмами, пока симптом не исчезнет.

Хранить и транспортировать в охлаждённом виде при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флаконы хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Холодовая цепь должна сохраняться непрерывной от отправки до приготовления инфузии. В каждой упаковке содержится 1 флакон с порошком и 2 флакона со стабилизирующим раствором. О хранении после восстановления и разведения см. раздел «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 4 года.
• Разведённый раствор в инфузионном мешке: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 28 дней при 2–8 °C и 8 часов при 20–25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если он не использован сразу, сроки и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя и, как правило, не превышают 24 часов при 2–8 °C, если только восстановление и разведение не проводились в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx), подлежит ограниченному отпуску по медицинскому рецепту (Приложение II B), по назначению врача, имеющего опыт терапии рака. Imdylltra вводят инфузией в медицинском учреждении, оснащённом для наблюдения за СВЦ и его лечения, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят. Поставляется и транспортируется в охлаждённом виде при температуре 2–8 °C.