Tarlatamab

Tarlatamab is een bispecifieke T-celengager: een recombinant antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster, met twee bindingsarmen. De ene arm bindt delta-like ligand 3 (DLL3), een eiwit op het oppervlak van de cellen van het kleincellig longcarcinoom dat in normale weefsels minimaal tot expressie komt; de andere bindt CD3 op T-cellen. Door een T-cel en een tumorcel samen te brengen, richt tarlatamab de eigen afweercellen van de patiënt tegen de kanker.

Werkingsmechanisme

• Dubbele binding: tarlatamab bindt tegelijkertijd DLL3 op tumorcellen en CD3 op T-cellen. Dit leidt tot T-celactivatie, afgifte van ontstekingscytokines en afgifte van cytotoxische eiwitten, wat resulteert in omgeleide lyse (vernietiging) van de tumorcellen.
• Doelwit: DLL3 is een remmend ligand van de Notch-signalering en komt voor op het oppervlak van maximaal 85% van de cellen van het kleincellig longcarcinoom.
• Farmacodynamische respons: na één infusie treden herverdeling en activatie van T-cellen op, met een voorbijgaande stijging van cytokines. Het aantal T-cellen daalde binnen 6 uur na de eerste dosis van 1 mg en keerde bij de meeste patiënten vóór de infusie op dag 8 terug naar het uitgangsniveau. De serumspiegels van IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, interferon-gamma en TNF-alfa stegen kortdurend, bereikten hun piek binnen de eerste 2 dagen en keerden over het algemeen vóór dag 8 terug naar het uitgangsniveau. Bij latere doses hadden minder patiënten een cytokinestijging, en die was minder intens. Beginnen met een lage dosis van 1 mg is onderdeel van het verminderen van het risico op CRS.
• Blootstelling en veiligheid: binnen het onderzochte doseringsbereik was een hogere blootstelling niet gekoppeld aan een betere werkzaamheid, maar wel aan meer neurologische toxiciteit (waaronder ICANS) en neutropenie.
• Immunogeniciteit: antilichamen tegen het geneesmiddel werden vaak aangetoond; er werd geen effect op de farmacokinetiek, werkzaamheid of veiligheid gezien, maar de gegevens zijn nog beperkt.

Farmacokinetiek

• Absorptie: tarlatamab wordt in een ader gegeven en is dus volledig biologisch beschikbaar. De piekconcentratie, de dalconcentratie en de AUC bij steady-state nemen evenredig met de dosis toe tussen 1 mg en 100 mg elke 2 weken (10 keer de aanbevolen dosis). Een benaderende steady-state-blootstelling wordt bereikt in cyclus 2, dag 15.
• Verdeling: een populatieanalyse schat een centraal distributievolume van 3,23 l en een distributievolume bij steady-state van 8,19 l.
• Metabolisme: de metabole route is niet gekarakteriseerd. Zoals bij andere eiwitgeneesmiddelen wordt verwacht dat tarlatamab via normale katabole routes wordt afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
• Eliminatie: de systemische klaring bedraagt 0,728 l/dag en de terminale halfwaardetijd ongeveer 10,6 dagen.
• Speciale populaties: de klaring verschilde niet op klinisch betekenisvolle wijze naargelang leeftijd (20–86 jaar), lichaamsgewicht (35–149 kg), geslacht, ras, lichte of matige nierfunctiestoornis (eGFR 30 ml/min of meer) of lichte leverfunctiestoornis. De gegevens zijn beperkt bij matige leverfunctiestoornis en ontbreken bij ernstige lever- of ernstige nierfunctiestoornis.

• Kleincellig longcarcinoom in een uitgebreid stadium (ES-SCLC): als monotherapie bij volwassenen die systemische therapie nodig hebben na ziekteprogressie tijdens of na eerstelijnsbehandeling met platinabevattende chemotherapie.

• Overgevoeligheid voor tarlatamab of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheid werd beoordeeld bij 473 patiënten met kleincellig longcarcinoom die de streefdosis van 10 mg als monotherapie kregen (mediane blootstelling 18,0 weken). De meest voorkomende reacties waren cytokinevrijgavesyndroom (56,7%), verminderde eetlust (36,4%), koorts (31,9%), dysgeusie (31,3%), constipatie (30,4%), anemie (30,0%), vermoeidheid (29,8%), misselijkheid (24,9%), asthenie (19,0%), neutropenie (16,9%), hyponatriëmie (16,7%), hoofdpijn (16,3%) en lymfopenie (15,6%). De meest voorkomende ernstige reacties waren CRS (19,7%) en koorts (4,7%).

Zeer vaak (≥1/10): cytokinevrijgavesyndroom, anemie, neutropenie, lymfopenie, constipatie, misselijkheid, braken, diarree, koorts, vermoeidheid, asthenie, gewicht verlaagd, alanineaminotransferase verhoogd, verminderde eetlust, hyponatriëmie, hypokaliëmie, dysgeusie, hoofdpijn, dyspneu, pruritus.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, leukopenie, rillingen, aspartaataminotransferase verhoogd, aantal witte bloedcellen verlaagd, hypomagnesiëmie, myalgie, duizeligheid, immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS), tremor, verwardheid, delirium, huiduitslag, hypotensie, hypertensie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): neurotoxiciteit, insult, ataxie, encefalopathie.

Lymfopenie van graad 3 of hoger kwam zeer vaak voor; CRS, neutropenie en anemie van graad 3 of hoger kwamen vaak voor.

Belangrijke ernstige reacties

• Cytokinevrijgavesyndroom: trad op bij 56,7% van de patiënten (graad 1 bij 39,3%, graad 2 bij 15,4%, graad 3 bij 1,7%, graad 4 bij 0,2%) en was ernstig bij 19,7%. Na de eerste dosis had 41,4% CRS van elke graad en na de tweede dosis 34,0%; 8,5% had CRS na de derde dosis of later. CRS van graad 2 of hoger volgde op de infusie op dag 1 bij 13,7% van de patiënten en op de infusie op dag 8 bij 4,4%. De mediane tijd vanaf de laatste dosis tot het eerste optreden van CRS was 15,9 uur (bereik 9,0 tot 26,5 uur). CRS leidde bij 2,1% tot een onderbreking van de behandeling of dosisaanpassing en bij 0,6% tot stopzetting. Na het op de markt brengen zijn fatale gevallen gemeld.
• ICANS: gemeld bij 4,7% van de patiënten bij de dosis van 10 mg. De mediane tijd vanaf de eerste dosis tot het eerste optreden was 9,0 dagen (interkwartielbereik 2 tot 13 dagen), en de mediane tijd tot herstel was 4 dagen (interkwartielbereik 2 tot 8 dagen). ICANS kan levensbedreigend of fataal zijn.
• Neutropenie: trad op bij 16,9% van de patiënten, graad 3 of 4 bij 8,2%. De mediane tijd tot het optreden was 43 dagen (bereik 29 tot 109 dagen). Het leidde bij 3,2% tot een dosisonderbreking en tot geen enkele stopzetting; granulocytenkoloniestimulerende factor (G-CSF) was nodig bij 6%.

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.

• CYP450-substraten: de voorbijgaande afgifte van cytokines bij het starten van tarlatamab kan CYP450-enzymen onderdrukken en de spiegels van andere geneesmiddelen die ervan afhankelijk zijn verhogen. Patiënten die CYP450-substraten gebruiken, met name die met een smalle therapeutische breedte, moeten worden gecontroleerd op de bekende bijwerkingen daarvan, en de dosis van het andere geneesmiddel moet zo nodig worden aangepast.
• Geplande premedicatie: dexamethason en intraveneuze vloeistoffen maken deel uit van het doseringsschema op dag 1 en dag 8 (zie Toediening en dosering).

De behandeling moet worden gestart onder leiding en toezicht van artsen met ervaring in kankertherapie, en worden gegeven in een geschikte zorginstelling die CRS kan monitoren en behandelen. Het poeder wordt gereconstitueerd en vervolgens verdund voordat het als intraveneuze infusie wordt gegeven (de bereidingsinstructies staan in rubriek 6.6 van de SmPC).

Aanbevolen doseringsschema

• Dag 1: 1 mg.
• Dag 8: 10 mg.
• Dag 15 en daarna elke 2 weken: 10 mg.
• De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Beginnen met de dosis van 1 mg is belangrijk om het risico op CRS te verminderen, en de patiënten moeten euvolemisch zijn (een normaal circulerend vloeistofvolume hebben) voordat de infusies beginnen.

Gelijktijdige geneesmiddelen op dag 1 en dag 8

• Dexamethason 8 mg intraveneus (of equivalent), binnen 1 uur vóór de infusie.
• 1 liter natriumchlorideoplossing 9 mg/ml (0,9%) intraveneus, direct na afloop van de infusie (aanbevolen volgens standaardzorgrichtlijnen).

Controle en ontslag

• De patiënten worden vanaf het begin van de infusie 6 tot 8 uur gecontroleerd op dag 1 en dag 8. Verdere controle, en controle na latere infusies, is naar goeddunken van de arts.
• Op dag 1 en dag 8 moeten de patiënten gedurende 24 uur vanaf het begin van elke infusie binnen bereik van een geschikte zorginstelling blijven, vergezeld van een verzorger. Vóór ontslag worden patiënten en verzorgers geïnformeerd over de tekenen en symptomen van CRS en ICANS.

Wijze van toediening

• Intraveneuze infusie van de gehele inhoud gedurende 1 uur met een constant debiet met een infusiepomp die programmeerbaar, vergrendelbaar, niet-elastomeer en voorzien van een alarm is; voor de bereiding van 250 ml is het debiet 250 ml/uur.
• De lijn die voor de premedicatie is gebruikt, kan voor tarlatamab worden gebruikt, met een spoeling tussen de andere geneesmiddelen en tarlatamab. De lijn wordt gevuld met natriumchloride 0,9% of met het uiteindelijke bereide tarlatamab en aan het einde gedurende 3–5 minuten gespoeld met natriumchloride 0,9%.

Hervatten na een vertraagde dosis

De gebruikelijke gelijktijdige geneesmiddelen worden opnieuw gegeven zoals op dag 1 en dag 8, en daarna wordt het schema hervat.

• Na de dosis van 1 mg op dag 1: als er 14 dagen of minder zijn verstreken, geef 10 mg; als er meer dan 14 dagen zijn verstreken, geef 1 mg en, indien verdragen, 10 mg een week later.
• Na de dosis van 10 mg op dag 8: als er 21 dagen of minder zijn verstreken, geef 10 mg; als er meer dan 21 dagen zijn verstreken, geef 1 mg en, indien verdragen, 10 mg een week later.
• Na de dosis van 10 mg op dag 15 of later: als er 28 dagen of minder zijn verstreken, geef 10 mg; als er meer dan 28 dagen zijn verstreken, geef 1 mg en, indien verdragen, 10 mg een week later.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

Dosisverlaging wordt niet aanbevolen; bijwerkingen worden aangepakt door de behandeling uit te stellen of definitief te staken. De ernst wordt ingedeeld volgens NCI CTCAE versie 5.0, en CRS en ICANS volgens de ASTCT-consensuscriteria (2019). Steroïden worden afgebouwd volgens de standaardzorg.

Cytokinevrijgavesyndroom (CRS): gediagnosticeerd op basis van het klinische beeld, nadat naar andere oorzaken van koorts, lage zuurstofspiegels en lage bloeddruk is gezocht en deze zijn behandeld. Bij ernstig of levensbedreigend CRS worden anti-IL-6-behandeling (bijvoorbeeld tocilizumab) en opname op de intensive care aanbevolen.

• Graad 1 (koorts van 38 °C of hoger zonder lage bloeddruk of hypoxie): uitstellen tot het is verdwenen, daarna hervatten bij de volgende geplande dosis. Geef een koortswerend middel zoals paracetamol; overweeg dexamethason 4–10 mg oraal of intraveneus.
• Graad 2 (koorts, lage bloeddruk die reageert op vloeistoffen zonder vasopressoren, en/of hypoxie waarvoor zuurstof met laag debiet via een neuskatheter of blow-by nodig is): uitstellen tot het is verdwenen, daarna hervatten bij de volgende geplande dosis. Opname in het ziekenhuis met controle van koorts, bloeddruk en zuurstofniveaus (pulsoximetrie of cardiale telemetrie) wordt aanbevolen, met een koortswerend middel, zuurstof en intraveneuze vloeistoffen zoals aangewezen; overweeg dexamethason 8 mg en tocilizumab (of equivalent).
• Graad 3 (koorts met instabiele circulatie waarvoor een vasopressor nodig is, en/of verslechterende hypoxie of ademnood waarvoor een high-flow-neuskatheter boven 6 l/min of een gezichtsmasker nodig is): uitstellen tot het is verdwenen, daarna hervatten bij de volgende geplande dosis; definitief staken als CRS van graad 3 terugkeert. Naast de maatregelen voor graad 2: intensieve bewaking (intensive care wordt aanbevolen), dexamethason 8 mg intraveneus elke 8 uur gedurende maximaal 3 doses, vasopressor- en high-flow-zuurstofondersteuning zo nodig, en tocilizumab (of equivalent). Vóór de volgende dosis worden de gelijktijdige geneesmiddelen van dag 1 en dag 8 opnieuw gegeven.
• Graad 4 (levensbedreigend: meerdere vasopressoren en/of ademhalingsondersteuning onder positieve druk): definitief staken; intensive care en de behandeling voor graad 3.
• Na CRS van graad 2 of 3 worden de patiënten bij hervatting van de behandeling naar goeddunken van de arts in een zorginstelling gecontroleerd.

ICANS: andere oorzaken van neurologische symptomen worden uitgesloten, en bij ernstige of levensbedreigende neurologische toxiciteit wordt intensieve zorg gegeven. De ernst wordt deels beoordeeld met de ICE-score (beoordeling van immuuneffectorcel-geassocieerde encefalopathie).

• Graad 1 (ICE-score 7–9 zonder verlaagd bewustzijnsniveau): uitstellen tot het is verdwenen, daarna hervatten bij de volgende geplande dosis; ondersteunende zorg.
• Graad 2 (ICE-score 3–6 en/of lichte slaperigheid met ontwaken bij aanspreken): uitstellen tot het is verdwenen, daarna hervatten bij de volgende geplande dosis. Ondersteunende zorg en dexamethason 8–10 mg oraal of intraveneus; als de symptomen verergeren, dexamethason elke 12 uur herhalen of methylprednisolon 1 mg/kg intraveneus elke 12 uur geven. Controleer de neurologische symptomen en overweeg een neuroloog te raadplegen.
• Graad 3 (ICE-score 0–2 en/of verlaagd bewustzijn met alleen ontwaken bij aanraking, en/of een klinische aanval die snel verdwijnt, niet-convulsieve aanvallen op het EEG die met behandeling verdwijnen, en/of focaal of lokaal oedeem op neuroimaging): uitstellen tot het is verdwenen, daarna hervatten bij de volgende geplande dosis; definitief staken als er binnen 7 dagen geen verbetering tot graad 1 of lager is, of als graad 3 terugkeert. Intensive care wordt aanbevolen, met overweging van mechanische beademing om de luchtweg te beschermen, dexamethason 10 mg intraveneus elke 6 uur of methylprednisolon 1 mg/kg intraveneus elke 12 uur, en CT of MRI herhalen om de 2–3 dagen als neurotoxiciteit van graad 3 of hoger aanhoudt.
• Graad 4 (bijvoorbeeld ICE-score 0, stupor of coma, levensbedreigende of herhaalde aanvallen, diffuus hersenoedeem): definitief staken; intensive care, overweging van mechanische beademing, hooggedoseerde corticosteroïden zoals methylprednisolon 1.000 mg/dag in verdeelde intraveneuze doses gedurende 3 dagen, herhaalde neuroimaging zoals hierboven, en behandeling van convulsieve status epilepticus volgens de richtlijnen van de instelling.

Neutropenie: graad 1 en 2 vereisen geen onderbreking. Bij graad 3 gedurende ten minste 3 dagen en tot verbetering tot graad 2 of lager onderbreken, daarna hervatten; overweeg G-CSF. Bij graad 4 op dezelfde wijze onderbreken en G-CSF overwegen; definitief staken als het langer dan 7 dagen aanhoudt of graad 4 terugkeert.

Hepatotoxiciteit: bij stijgingen van ALAT, ASAT of bilirubine van graad 3 uitstellen tot verbetering tot graad 1 of lager. Bij graad 4, of bij ASAT of ALAT boven 3 keer de bovengrens van normaal met bilirubine boven 2 keer de bovengrens zonder andere oorzaak, definitief staken. Bij patiënten met bij aanvang verhoogde leverenzymen worden veelvouden van de uitgangswaarde gebruikt.

Overige bijwerkingen: bij reacties van graad 3 of 4 uitstellen tot herstel tot graad 1 of de uitgangswaarde; overweeg definitief staken als een reactie niet binnen 28 dagen verdwijnt, en overweeg definitieve stopzetting bij graad 4-voorvallen.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis; de gegevens zijn beperkt bij matige stoornis en het is niet onderzocht bij ernstige stoornis, dus er kan geen doseringsadvies worden gegeven voor matige of ernstige stoornis.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; niet onderzocht bij ernstige stoornis, dus er kan geen doseringsadvies worden gegeven van ernstige stoornis tot terminale nierziekte.
• Kinderen en adolescenten: geen relevant gebruik bij kleincellig longcarcinoom.

Cytokinevrijgavesyndroom (CRS)

CRS kan levensbedreigend of fataal zijn. Symptomen kunnen koorts, lage bloeddruk, lage zuurstofspiegels, moeheid, snelle hartslag, hoofdpijn, rillingen, misselijkheid en braken omvatten. Tarlatamab moet worden gegeven in een zorginstelling die is uitgerust om CRS te monitoren en te behandelen, en de patiënten moeten vóór de infusies euvolemisch zijn. Patiënten en verzorgers moeten worden verteld dat CRS na ontslag kan beginnen en dat zij onmiddellijk medische hulp moeten zoeken als er een teken optreedt. Bij het begin van de behandeling is nauwlettende controle nodig, en de behandeling moet beginnen met de aanbevolen startdosis.

Immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS)

ICANS kan levensbedreigend of fataal zijn en kan tot enkele weken na een toediening optreden. Het kan zich uiten als hoofdpijn, encefalopathie, verwardheid, delirium, insult, ataxie, neurotoxiciteit of tremor. De patiënten worden tijdens de behandeling nauwlettend gecontroleerd op tekenen van ICANS, en patiënten en verzorgers moeten worden verteld dat het na ontslag kan beginnen en dat zij onmiddellijk medische hulp moeten zoeken als er een teken optreedt.

Neutropenie

Neutropenie komt vaak voor. De patiënten worden tijdens de behandeling gecontroleerd op de tekenen en symptomen ervan en het wordt behandeld zoals beschreven onder dosisaanpassingen.

Infecties

Er zijn ernstige infecties gemeld, waaronder levensbedreigende en fatale. De meest voorkomende waren pneumonie, urineweginfectie, COVID-19, infectie van de bovenste luchtwegen, luchtweginfectie, candida-infectie, orale candidiasis en nasofaryngitis. De patiënten worden vóór en tijdens de behandeling gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie.

Overgevoeligheid

Er zijn overgevoeligheidsreacties gemeld, waaronder zeldzame ernstige voorvallen. Tekenen kunnen huiduitslag en bronchospasme omvatten. De patiënten worden tijdens de behandeling gecontroleerd en behandeld zoals klinisch aangewezen; de behandeling kan afhankelijk van de ernst worden uitgesteld of definitief gestaakt.

Hepatotoxiciteit

Tarlatamab is in verband gebracht met verhoogde leverenzymen, met of zonder CRS. Leverenzymen en bilirubine worden vóór de behandeling en zoals klinisch aangewezen gecontroleerd.

Traceerbaarheid

Omdat dit een biologisch geneesmiddel is, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapsstatus: bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet de zwangerschapsstatus worden gecontroleerd voordat de behandeling begint.
• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Een muizenstudie met een murine surrogaatmolecuul toonde aan dat het de placenta passeert, en op basis van het werkingsmechanisme en de mogelijkheid van reacties zoals CRS kan tarlatamab schade aan de foetus veroorzaken. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of tarlatamab in de moedermelk terechtkomt en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: in klinische studies is het effect op de vruchtbaarheid niet onderzocht.

Polysorbaat 80

Polysorbaat 80 is een hulpstof met bekend effect: 0,04 mg in elke injectieflacon van 1 mg en 0,2 mg in elke injectieflacon van 10 mg.

Effect op de rijvaardigheid

Vanwege de mogelijkheid van ICANS-gerelateerde neurologische voorvallen kan tarlatamab een grote invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Als er een neurologisch symptoom optreedt, mogen patiënten niet autorijden of gevaarlijk werk verrichten, zoals het bedienen van zware of potentieel gevaarlijke machines, totdat het is verdwenen.

Gekoeld bewaren en transporteren bij 2–8 °C. Niet invriezen. De injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. De koudeketen moet ononderbroken blijven vanaf de verzending tot de infusie wordt bereid. Elke verpakking bevat 1 injectieflacon met poeder en 2 injectieflacons met stabilisatoroplossing. Voor bewaring na reconstitutie en verdunning, zie Houdbaarheid.

• Ongeopende injectieflacon: 4 jaar.
• Verdunde oplossing in de infusiezak: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 28 dagen bij 2–8 °C en gedurende 8 uur bij 20–25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als dat niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden die normaal niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij reconstitutie en verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden hebben plaatsgevonden.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B), op voorschrift van een arts met ervaring in kankertherapie. Imdylltra wordt toegediend als infusie in een zorginstelling die is uitgerust om CRS te monitoren en te behandelen, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. Het wordt gekoeld geleverd en getransporteerd bij 2–8 °C.