Тарлатамаб

Тарлатамаб — біспецифічний активатор Т-клітин: рекомбінантне антитіло, вироблене в клітинах яєчників китайського хом’яка, яке має два зв’язувальні плечі. Одне плече зв’язує дельта-подібний ліганд 3 (DLL3) — білок на поверхні клітин дрібноклітинного раку легені, який мінімально експресується в нормальних тканинах; інше зв’язує CD3 на Т-клітинах. Зближуючи Т-клітину та пухлинну клітину, тарлатамаб спрямовує власні імунні клітини пацієнта проти раку.

Механізм дії

• Подвійне зв’язування: тарлатамаб одночасно зв’язує DLL3 на пухлинних клітинах і CD3 на Т-клітинах. Це запускає активацію Т-клітин, вивільнення запальних цитокінів і вивільнення цитотоксичних білків, що призводить до перенаправленого лізису (руйнування) пухлинних клітин.
• Мішень: DLL3 є інгібувальним лігандом сигнального шляху Notch і присутній на поверхні до 85 % клітин дрібноклітинного раку легені.
• Фармакодинамічна відповідь: після одноразової інфузії відбуваються перерозподіл і активація Т-клітин та тимчасове підвищення рівня цитокінів. Кількість Т-клітин знижувалася протягом 6 годин після першої дози 1 мг і в більшості пацієнтів поверталася до вихідного рівня до інфузії в день 8. Рівні ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, інтерферону гамма та ФНП-альфа в сироватці ненадовго підвищувалися, досягали піку протягом перших 2 днів і, як правило, поверталися до вихідного рівня до дня 8. Після подальших доз підвищення рівня цитокінів спостерігалося у меншої кількості пацієнтів і було менш вираженим. Початок лікування з низької дози 1 мг — частина заходів зі зниження ризику СВЦ.
• Експозиція та безпека: у досліджуваному діапазоні доз вища експозиція не була пов’язана з кращою ефективністю, але була пов’язана з більшою неврологічною токсичністю (включно з ICANS) і нейтропенією.
• Імуногенність: антитіла до препарату виявляли часто; впливу на фармакокінетику, ефективність чи безпеку не виявлено, але дані поки що обмежені.

Фармакокінетика

• Всмоктування: тарлатамаб вводять у вену, тому він повністю біодоступний. Максимальна концентрація, мінімальна концентрація та AUC у рівноважному стані зростають пропорційно дозі в діапазоні від 1 мг до 100 мг кожні 2 тижні (у 10 разів більше за рекомендовану дозу). Приблизна експозиція в рівноважному стані досягається до циклу 2, дня 15.
• Розподіл: за результатами популяційного аналізу центральний об’єм розподілу оцінюється в 3,23 л, а об’єм розподілу в рівноважному стані — у 8,19 л.
• Метаболізм: шлях метаболізму не охарактеризований. Як і інші білкові препарати, тарлатамаб, імовірно, розщеплюється до малих пептидів і амінокислот звичайними катаболічними шляхами.
• Виведення: системний кліренс становить 0,728 л/добу, а термінальний період напіввиведення — приблизно 10,6 доби.
• Особливі групи пацієнтів: кліренс не відрізнявся в клінічно значущій мірі залежно від віку (20–86 років), маси тіла (35–149 кг), статі, раси, легкої або помірної ниркової недостатності (рШКФ 30 мл/хв або більше) чи легкої печінкової недостатності. Дані обмежені при помірній печінковій недостатності та відсутні при тяжкій печінковій чи тяжкій нирковій недостатності.

• Дрібноклітинний рак легені поширеної стадії (ES-SCLC): як монотерапія в дорослих, яким потрібна системна терапія після прогресування захворювання під час або після лікування першої лінії хіміотерапією на основі платини.

• Гіперчутливість до тарлатамабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Безпеку оцінювали у 473 пацієнтів із дрібноклітинним раком легені, які отримували цільову дозу 10 мг у монотерапії (медіана експозиції — 18,0 тижня). Найчастішими реакціями були синдром вивільнення цитокінів (56,7 %), зниження апетиту (36,4 %), гарячка (31,9 %), дисгевзія (31,3 %), запор (30,4 %), анемія (30,0 %), втомлюваність (29,8 %), нудота (24,9 %), астенія (19,0 %), нейтропенія (16,9 %), гіпонатріємія (16,7 %), головний біль (16,3 %) та лімфопенія (15,6 %). Найчастішими серйозними реакціями були СВЦ (19,7 %) та гарячка (4,7 %).

Дуже часті (≥1/10): синдром вивільнення цитокінів, анемія, нейтропенія, лімфопенія, запор, нудота, блювання, діарея, гарячка, втомлюваність, астенія, зниження маси тіла, підвищення активності АЛТ, зниження апетиту, гіпонатріємія, гіпокаліємія, дисгевзія, головний біль, задишка, свербіж.

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія, лейкопенія, озноб, підвищення активності АСТ, зниження кількості лейкоцитів, гіпомагніємія, міалгія, запаморочення, нейротоксичний синдром, асоційований з імунними ефекторними клітинами (ICANS), тремор, сплутаність свідомості, делірій, висип, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): нейротоксичність, судомний напад, атаксія, енцефалопатія.

Лімфопенія ступеня 3 або вище була дуже частою; СВЦ, нейтропенія й анемія ступеня 3 або вище були частими.

Важливі серйозні реакції

• Синдром вивільнення цитокінів: виник у 56,7 % пацієнтів (ступінь 1 — у 39,3 %, ступінь 2 — у 15,4 %, ступінь 3 — в 1,7 %, ступінь 4 — у 0,2 %) і був серйозним у 19,7 %. Після першої дози СВЦ будь-якого ступеня був у 41,4 %, після другої дози — у 34,0 %; у 8,5 % СВЦ розвинувся після третьої або наступних доз. СВЦ ступеня 2 або вище виник після інфузії в день 1 у 13,7 % пацієнтів і після інфузії в день 8 у 4,4 %. Медіана часу від останньої дози до першої появи СВЦ становила 15,9 години (діапазон від 9,0 до 26,5 години). СВЦ призвів до перерви в лікуванні або зміни дози у 2,1 % та до припинення лікування у 0,6 %. Після виходу препарату на ринок повідомляли про випадки зі смертельним наслідком.
• ICANS: зареєстрований у 4,7 % пацієнтів, які отримували дозу 10 мг. Медіана часу від першої дози до першої появи становила 9,0 доби (міжквартильний діапазон від 2 до 13 днів), а медіана часу до зникнення — 4 дні (міжквартильний діапазон від 2 до 8 днів). ICANS може бути небезпечним для життя або смертельним.
• Нейтропенія: виникла у 16,9 % пацієнтів, ступеня 3 або 4 — у 8,2 %. Медіана часу до виникнення становила 43 дні (діапазон від 29 до 109 днів). Вона призвела до переривання введення дози у 3,2 % і не призвела до жодного припинення лікування; гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (G-CSF) знадобився у 6 %.

Досліджень взаємодії не проводили.

• Субстрати CYP450: тимчасове вивільнення цитокінів на початку застосування тарлатамабу може пригнічувати ферменти CYP450 і підвищувати рівні інших препаратів, що залежать від них. За пацієнтами, які приймають субстрати CYP450, особливо з вузьким терапевтичним індексом, слід спостерігати щодо відомих побічних ефектів цих препаратів, а дозу іншого препарату за потреби коригувати.
• Планова премедикація: дексаметазон і внутрішньовенні рідини входять до схеми дозування в день 1 та день 8 (див. розділ «Застосування та дозування»).

Лікування слід починати під керівництвом і наглядом лікарів, які мають досвід терапії раку, і проводити у відповідному медичному закладі, здатному спостерігати за СВЦ і лікувати його. Порошок відновлюють, а потім розводять перед введенням у вигляді внутрішньовенної інфузії (інструкції з приготування наведено в розділі 6.6 SmPC).

Рекомендована схема дозування

• День 1: 1 мг.
• День 8: 10 мг.
• День 15 і далі кожні 2 тижні: 10 мг.
• Лікування продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Початок із дози 1 мг важливий для зниження ризику СВЦ, а перед початком інфузій пацієнти мають бути еуволемічними (мати нормальний об’єм циркулюючої рідини).

Супутні препарати в день 1 та день 8

• Дексаметазон 8 мг внутрішньовенно (або еквівалент) протягом 1 години до інфузії.
• 1 літр розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) внутрішньовенно одразу після завершення інфузії (рекомендовано згідно з клінічними настановами зі стандартної терапії).

Спостереження та виписка

• За пацієнтами спостерігають із початку інфузії протягом 6–8 годин у день 1 та день 8. Подальше спостереження та спостереження після наступних інфузій проводяться на розсуд лікаря.
• У день 1 та день 8 пацієнти мають залишатися в межах досяжності відповідного медичного закладу протягом 24 годин від початку кожної інфузії в супроводі особи, яка здійснює догляд. Перед випискою пацієнтам та особам, які здійснюють догляд, повідомляють ознаки й симптоми СВЦ та ICANS.

Спосіб введення

• Внутрішньовенна інфузія всього вмісту протягом 1 години з постійною швидкістю за допомогою інфузійного насоса, який є програмованим, блокованим, нееластомерним і обладнаним сигналізацією; для препарату об’ємом 250 мл швидкість становить 250 мл/год.
• Магістраль, використану для премедикації, можна використовувати для тарлатамабу, промиваючи її між іншими препаратами та тарлатамабом. Магістраль заповнюють розчином натрію хлориду 0,9 % або остаточно приготовленим тарлатамабом і наприкінці промивають протягом 3–5 хвилин розчином натрію хлориду 0,9 %.

Відновлення після затримки введення дози

Звичайні супутні препарати вводять знову, як у день 1 та день 8, після чого схему відновлюють.

• Після дози 1 мг у день 1: якщо минуло 14 днів або менше, вводять 10 мг; якщо понад 14 днів — вводять 1 мг і, за доброї переносимості, 10 мг через тиждень.
• Після дози 10 мг у день 8: якщо минуло 21 день або менше, вводять 10 мг; якщо понад 21 день — вводять 1 мг і, за доброї переносимості, 10 мг через тиждень.
• Після дози 10 мг у день 15 або пізніше: якщо минуло 28 днів або менше, вводять 10 мг; якщо понад 28 днів — вводять 1 мг і, за доброї переносимості, 10 мг через тиждень.

Зміна дози при побічних ефектах

Зниження дози не рекомендоване; побічні ефекти контролюють призупиненням або остаточним припиненням лікування. Тяжкість оцінюють за NCI CTCAE версії 5.0, а СВЦ та ICANS — за консенсусними критеріями ASTCT (2019). Стероїди поступово скасовують відповідно до стандартної практики.

Синдром вивільнення цитокінів (СВЦ): діагностується за клінічною картиною після пошуку й лікування інших причин гарячки, низького рівня кисню та низького артеріального тиску. При тяжкому або небезпечному для життя СВЦ рекомендовані анти-ІЛ-6-терапія (наприклад, тоцилізумабом) і переведення у відділення інтенсивної терапії.

• Ступінь 1 (гарячка 38 °C або вище без низького артеріального тиску та гіпоксії): призупинити до зникнення, потім відновити з наступної запланованої дози. Призначити жарознижувальний засіб, наприклад парацетамол; розглянути дексаметазон 4–10 мг перорально або внутрішньовенно.
• Ступінь 2 (гарячка, низький артеріальний тиск, який відповідає на введення рідини без вазопресорів, та/або гіпоксія, що потребує кисневої підтримки з низьким потоком через назальну канюлю або методом blow-by): призупинити до зникнення, потім відновити з наступної запланованої дози. Рекомендована госпіталізація зі спостереженням за температурою, артеріальним тиском і рівнем кисню (пульсоксиметрія або кардіотелеметрія), із призначенням жарознижувального засобу, кисню та внутрішньовенних рідин за показаннями; розглянути дексаметазон 8 мг і тоцилізумаб (або еквівалент).
• Ступінь 3 (гарячка з нестабільним кровообігом, що потребує вазопресора, та/або наростаюча гіпоксія чи респіраторний дистрес, що потребують високопотокової назальної канюлі понад 6 л/хв або лицьової маски): призупинити до зникнення, потім відновити з наступної запланованої дози; остаточно припинити, якщо СВЦ ступеня 3 повториться. Додатково до заходів при ступені 2: інтенсивне спостереження (рекомендоване відділення інтенсивної терапії), дексаметазон 8 мг внутрішньовенно кожні 8 годин до 3 доз, підтримка вазопресорами та високопотоковим киснем за потреби й тоцилізумаб (або еквівалент). Перед наступною дозою супутні препарати дня 1 та дня 8 вводять знову.
• Ступінь 4 (небезпека для життя: кілька вазопресорів та/або респіраторна підтримка під позитивним тиском): остаточно припинити; інтенсивна терапія та лікування, як при ступені 3.
• Після СВЦ ступеня 2 або 3 при відновленні лікування за пацієнтами спостерігають у медичному закладі на розсуд лікаря.

ICANS: виключають інші причини неврологічних симптомів, а при тяжкій або небезпечній для життя неврологічній токсичності проводять інтенсивну терапію. Тяжкість частково оцінюють за шкалою ICE (оцінка енцефалопатії, асоційованої з імунними ефекторними клітинами).

• Ступінь 1 (оцінка за шкалою ICE 7–9 без пригнічення рівня свідомості): призупинити до зникнення, потім відновити з наступної запланованої дози; підтримувальна терапія.
• Ступінь 2 (оцінка за шкалою ICE 3–6 та/або легка сонливість із пробудженням на голос): призупинити до зникнення, потім відновити з наступної запланованої дози. Підтримувальна терапія та дексаметазон 8–10 мг перорально або внутрішньовенно; при погіршенні симптомів повторювати дексаметазон кожні 12 годин або вводити метилпреднізолон 1 мг/кг внутрішньовенно кожні 12 годин. Спостерігати за неврологічними симптомами та розглянути консультацію невролога.
• Ступінь 3 (оцінка за шкалою ICE 0–2 та/або пригнічення свідомості з пробудженням лише на дотик, та/або клінічний судомний напад, що швидко минає, безсудомні напади на ЕЕГ, що минають на тлі лікування, та/або вогнищевий або локальний набряк за даними нейровізуалізації): призупинити до зникнення, потім відновити з наступної запланованої дози; остаточно припинити, якщо покращення до ступеня 1 або нижче не настало протягом 7 днів або якщо ступінь 3 повториться. Рекомендована інтенсивна терапія з розглядом штучної вентиляції легень для захисту дихальних шляхів, дексаметазон 10 мг внутрішньовенно кожні 6 годин або метилпреднізолон 1 мг/кг внутрішньовенно кожні 12 годин, а також повторні КТ або МРТ кожні 2–3 дні, якщо нейротоксичність ступеня 3 або вище зберігається.
• Ступінь 4 (наприклад, оцінка за шкалою ICE 0, сопор або кома, небезпечні для життя або повторні судомні напади, дифузний набряк мозку): остаточно припинити; інтенсивна терапія, розгляд штучної вентиляції легень, високі дози кортикостероїдів, такі як метилпреднізолон 1 000 мг/добу у розподілених внутрішньовенних дозах протягом 3 днів, повторна нейровізуалізація, як описано вище, та лікування судомного епілептичного статусу відповідно до настанов закладу.

Нейтропенія: ступені 1 та 2 не потребують перерви. При ступені 3 перервати лікування щонайменше на 3 дні й до покращення до ступеня 2 або нижче, потім відновити; розглянути G-CSF. При ступені 4 перервати так само та розглянути G-CSF; остаточно припинити, якщо вона триває понад 7 днів або ступінь 4 повториться.

Гепатотоксичність: при підвищенні АЛТ, АСТ або білірубіну ступеня 3 призупинити до покращення до ступеня 1 або нижче. При ступені 4 або при перевищенні АСТ чи АЛТ більш ніж у 3 рази верхньої межі норми за перевищення білірубіну більш ніж у 2 рази верхньої межі без іншої причини — остаточно припинити. У пацієнтів із підвищеними печінковими ферментами на вихідному рівні використовують кратні значення від вихідної величини.

Інші побічні ефекти: при реакціях ступеня 3 або 4 призупинити до відновлення до ступеня 1 або вихідного рівня; розглянути остаточне припинення, якщо реакція не минає протягом 28 днів, і розглянути остаточне припинення при подіях ступеня 4.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій недостатності; дані обмежені при помірній недостатності, а при тяжкій недостатності препарат не вивчали, тому рекомендацій щодо дози для помірної або тяжкої недостатності дати неможливо.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності; при тяжкій недостатності не вивчали, тому рекомендацій щодо дози, починаючи з тяжкої недостатності й аж до термінальної стадії ниркової недостатності, дати неможливо.
• Діти та підлітки: значущого застосування при дрібноклітинному раку легені немає.

Синдром вивільнення цитокінів (СВЦ)

СВЦ може бути небезпечним для життя або смертельним. Симптоми можуть включати гарячку, низький артеріальний тиск, низький рівень кисню, втому, прискорене серцебиття, головний біль, озноб, нудоту та блювання. Тарлатамаб необхідно вводити в медичному закладі, обладнаному для спостереження за СВЦ і його лікування, а пацієнти перед інфузіями мають бути еуволемічними. Пацієнтів та осіб, які здійснюють догляд, необхідно попередити, що СВЦ може початися після виписки і що за появи будь-якої ознаки потрібно негайно звернутися по медичну допомогу. На початку лікування необхідне ретельне спостереження, а лікування необхідно починати з рекомендованої початкової дози.

Нейротоксичний синдром, асоційований з імунними ефекторними клітинами (ICANS)

ICANS може бути небезпечним для життя або смертельним і може розвинутися впродовж кількох тижнів після введення. Він може проявлятися головним болем, енцефалопатією, сплутаністю свідомості, делірієм, судомним нападом, атаксією, нейротоксичністю або тремором. За пацієнтами під час лікування ретельно спостерігають щодо ознак ICANS, а пацієнтів та осіб, які здійснюють догляд, необхідно попередити, що він може початися після виписки і що за появи будь-якої ознаки потрібно негайно звернутися по медичну допомогу.

Нейтропенія

Нейтропенія трапляється часто. За пацієнтами під час лікування спостерігають щодо її ознак і симптомів, а лікують її так, як описано в розділі про зміну дози.

Інфекції

Повідомляли про серйозні інфекції, включно з небезпечними для життя та смертельними. Найчастішими були пневмонія, інфекція сечовивідних шляхів, COVID-19, інфекція верхніх дихальних шляхів, інфекція дихальних шляхів, кандидозна інфекція, кандидоз ротової порожнини та назофарингіт. За пацієнтами спостерігають щодо ознак і симптомів інфекції до початку та під час лікування.

Гіперчутливість

Повідомляли про реакції гіперчутливості, включно з рідкісними тяжкими випадками. Ознаки можуть включати висип і бронхоспазм. За пацієнтами спостерігають під час лікування та проводять терапію за клінічними показаннями; лікування може бути призупинене або остаточно припинене залежно від тяжкості.

Гепатотоксичність

Тарлатамаб асоціювався з підвищенням печінкових ферментів, із СВЦ або без нього. Печінкові ферменти та білірубін перевіряють до початку лікування та за клінічними показаннями.

Простежуваність

Оскільки це біологічний препарат, необхідно чітко фіксувати назву та номер серії введеного продукту.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Статус вагітності: у жінок зі збереженим репродуктивним потенціалом статус вагітності необхідно підтвердити до початку лікування.
• Контрацепція: жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом мають використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 2 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Дослідження на мишах із мишачою сурогатною молекулою показало, що вона проникає через плаценту, і, виходячи з механізму дії та можливості таких реакцій, як СВЦ, тарлатамаб може завдати шкоди плоду. Не рекомендований у період вагітності та жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом, які не використовують контрацепцію.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає тарлатамаб у грудне молоко людини, і ризик для немовляти виключити не можна. Грудне вигодовування необхідно припинити на час лікування та щонайменше на 2 місяці після останньої дози.
• Фертильність: клінічних досліджень впливу на фертильність не проводили.

Полісорбат 80

Полісорбат 80 — допоміжна речовина з відомою дією: 0,04 мг у кожному флаконі 1 мг і 0,2 мг у кожному флаконі 10 мг.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Через можливість неврологічних подій, пов’язаних з ICANS, тарлатамаб може суттєво впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У разі появи будь-якого неврологічного симптому пацієнтам не слід керувати транспортними засобами або виконувати небезпечну роботу, наприклад працювати з важкими чи потенційно небезпечними механізмами, доки симптом не зникне.

Зберігати й транспортувати в охолодженому вигляді за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Флакони зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Холодовий ланцюг має бути неперервним від відправлення до приготування інфузії. Кожна упаковка містить 1 флакон із порошком і 2 флакони зі стабілізуючим розчином. Про зберігання після відновлення та розведення див. розділ «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 4 роки.
• Розведений розчин в інфузійному мішку: хімічна та фізична стабільність під час використання підтверджена протягом 28 днів за 2–8 °C і 8 годин за 20–25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо його не використано одразу, тривалість і умови зберігання під час використання перебувають у відповідальності користувача й зазвичай не перевищують 24 годин за 2–8 °C, якщо тільки відновлення та розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx), підлягає обмеженому відпуску за медичним рецептом (Додаток II B), за призначенням лікаря, який має досвід терапії раку. Imdylltra вводять інфузійно в медичному закладі, обладнаному для спостереження за СВЦ і його лікування, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять. Постачається й транспортується в охолодженому вигляді за температури 2–8 °C.