Tarlatamab

Tarlatamab es un acoplador de linfocitos T biespecífico: un anticuerpo recombinante producido en células de ovario de hámster chino que tiene dos brazos de unión. Un brazo se une al ligando similar a delta 3 (DLL3), una proteína presente en la superficie de las células del cáncer de pulmón microcítico que se expresa mínimamente en los tejidos normales; el otro se une a CD3 en los linfocitos T. Al poner en contacto un linfocito T y una célula tumoral, tarlatamab dirige las propias células inmunitarias del paciente contra el cáncer.

Mecanismo de acción

• Unión dual: tarlatamab se une al mismo tiempo a DLL3 en las células tumorales y a CD3 en los linfocitos T. Esto desencadena la activación de los linfocitos T, la liberación de citocinas inflamatorias y la liberación de proteínas citotóxicas, lo que conduce a la lisis redirigida (destrucción) de las células tumorales.
• Diana: DLL3 es un ligando inhibidor de la señalización de Notch y está presente en la superficie de hasta el 85 % de las células del cáncer de pulmón microcítico.
• Respuesta farmacodinámica: tras una única perfusión se produce una redistribución y activación de los linfocitos T y un aumento transitorio de las citocinas. El recuento de linfocitos T disminuyó en las 6 horas siguientes a la primera dosis de 1 mg y volvió al valor basal en la mayoría de los pacientes antes de la perfusión del día 8. Las concentraciones séricas de IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, interferón gamma y TNF-alfa aumentaron brevemente, alcanzaron su máximo en los primeros 2 días y por lo general volvieron al valor basal antes del día 8. Con las dosis posteriores, menos pacientes presentaron aumentos de citocinas, y estos fueron menos intensos. Empezar con una dosis baja de 1 mg forma parte de la reducción del riesgo de SLC.
• Exposición y seguridad: en el intervalo de dosis estudiado, una mayor exposición no se asoció con una mejor eficacia, pero sí con más toxicidad neurológica (incluido el ICANS) y neutropenia.
• Inmunogenicidad: se detectaron con frecuencia anticuerpos antifármaco; no se observó ningún efecto sobre la farmacocinética, la eficacia ni la seguridad, pero los datos siguen siendo limitados.

Farmacocinética

• Absorción: tarlatamab se administra en una vena, por lo que está totalmente biodisponible. La concentración máxima, la concentración mínima y el AUC en estado estacionario aumentan en proporción a la dosis entre 1 mg y 100 mg cada 2 semanas (10 veces la dosis recomendada). La exposición aproximada en estado estacionario se alcanza en el ciclo 2, día 15.
• Distribución: el análisis poblacional estima un volumen de distribución central de 3,23 l y un volumen de distribución en estado estacionario de 8,19 l.
• Metabolismo: la vía metabólica no se ha caracterizado. Como otros medicamentos proteicos, se espera que tarlatamab se degrade en péptidos pequeños y aminoácidos por las vías catabólicas normales.
• Eliminación: el aclaramiento sistémico es de 0,728 l/día y la semivida terminal de unos 10,6 días.
• Poblaciones especiales: el aclaramiento no difirió de forma clínicamente significativa según la edad (20–86 años), el peso corporal (35–149 kg), el sexo, la raza, la insuficiencia renal leve o moderada (TFGe de 30 ml/min o más) o la insuficiencia hepática leve. Los datos son limitados en la insuficiencia hepática moderada y no existen en la insuficiencia hepática grave ni en la insuficiencia renal grave.

• Cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido (ES-SCLC): como monoterapia en adultos que requieren tratamiento sistémico tras la progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento de primera línea con quimioterapia basada en platino.

• Hipersensibilidad a tarlatamab o a alguno de los excipientes.

La seguridad se evaluó en 473 pacientes con cáncer de pulmón microcítico que recibieron la dosis objetivo de 10 mg en monoterapia (exposición mediana de 18,0 semanas). Las reacciones más frecuentes fueron síndrome de liberación de citocinas (56,7 %), disminución del apetito (36,4 %), pirexia (31,9 %), disgeusia (31,3 %), estreñimiento (30,4 %), anemia (30,0 %), fatiga (29,8 %), náuseas (24,9 %), astenia (19,0 %), neutropenia (16,9 %), hiponatremia (16,7 %), cefalea (16,3 %) y linfopenia (15,6 %). Las reacciones graves más frecuentes fueron el SLC (19,7 %) y la pirexia (4,7 %).

Muy frecuentes (≥1/10): síndrome de liberación de citocinas, anemia, neutropenia, linfopenia, estreñimiento, náuseas, vómitos, diarrea, pirexia, fatiga, astenia, peso disminuido, alanina aminotransferasa aumentada, disminución del apetito, hiponatremia, hipopotasemia, disgeusia, cefalea, disnea, prurito.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, leucopenia, escalofríos, aspartato aminotransferasa aumentada, recuento de leucocitos disminuido, hipomagnesemia, mialgia, mareo, síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS), temblor, estado confusional, delirio, erupción cutánea, hipotensión, hipertensión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neurotoxicidad, convulsión, ataxia, encefalopatía.

La linfopenia de grado 3 o superior fue muy frecuente; el SLC, la neutropenia y la anemia de grado 3 o superior fueron frecuentes.

Reacciones graves importantes

• Síndrome de liberación de citocinas: se produjo en el 56,7 % de los pacientes (grado 1 en el 39,3 %, grado 2 en el 15,4 %, grado 3 en el 1,7 %, grado 4 en el 0,2 %) y fue grave en el 19,7 %. Tras la primera dosis, el 41,4 % presentó SLC de cualquier grado y tras la segunda dosis el 34,0 %; el 8,5 % presentó SLC tras la tercera dosis o posteriores. El SLC de grado 2 o superior siguió a la perfusión del día 1 en el 13,7 % de los pacientes y a la perfusión del día 8 en el 4,4 %. La mediana de tiempo desde la última dosis hasta la primera aparición del SLC fue de 15,9 horas (intervalo de 9,0 a 26,5 horas). El SLC provocó una interrupción del tratamiento o una modificación de la dosis en el 2,1 % y la suspensión definitiva en el 0,6 %. Tras la comercialización se han notificado casos mortales.
• ICANS: notificado en el 4,7 % de los pacientes con la dosis de 10 mg. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la primera aparición fue de 9,0 días (rango intercuartílico de 2 a 13 días), y la mediana de tiempo hasta la resolución fue de 4 días (rango intercuartílico de 2 a 8 días). El ICANS puede ser potencialmente mortal o mortal.
• Neutropenia: se produjo en el 16,9 % de los pacientes, de grado 3 o 4 en el 8,2 %. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 43 días (intervalo de 29 a 109 días). Provocó la interrupción de la dosis en el 3,2 % y ninguna suspensión definitiva; se necesitó factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en el 6 %.

No se han realizado estudios de interacciones.

• Sustratos del CYP450: la liberación transitoria de citocinas al iniciar tarlatamab puede suprimir las enzimas del CYP450 y aumentar las concentraciones de otros medicamentos que dependen de ellas. Se debe vigilar a los pacientes que toman sustratos del CYP450, en particular los de margen terapéutico estrecho, por si aparecen sus efectos adversos conocidos, y ajustar la dosis del otro medicamento según sea necesario.
• Premedicación prevista: la dexametasona y los líquidos intravenosos forman parte de la pauta posológica de los días 1 y 8 (véase Administración y posología).

El tratamiento debe iniciarse bajo la dirección y supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer, y administrarse en un centro sanitario adecuado que pueda vigilar y tratar el SLC. El polvo se reconstituye y después se diluye antes de administrarlo en perfusión intravenosa (las instrucciones de preparación figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica).

Pauta posológica recomendada

• Día 1: 1 mg.
• Día 8: 10 mg.
• Día 15 y después cada 2 semanas: 10 mg.
• El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.
• Empezar con la dosis de 1 mg es importante para reducir el riesgo de SLC, y los pacientes deben estar euvolémicos (tener un volumen normal de líquido circulante) antes de que comiencen las perfusiones.

Medicamentos concomitantes los días 1 y 8

• Dexametasona 8 mg por vía intravenosa (o equivalente), en el plazo de 1 hora antes de la perfusión.
• 1 litro de solución de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %) por vía intravenosa, inmediatamente después de finalizar la perfusión (recomendado según las guías de práctica clínica habitual).

Vigilancia y alta

• Los pacientes se vigilan desde el inicio de la perfusión durante 6 a 8 horas los días 1 y 8. La vigilancia adicional, y la vigilancia tras perfusiones posteriores, queda a criterio del médico.
• Los días 1 y 8, los pacientes deben permanecer al alcance de un centro sanitario adecuado durante 24 horas desde el inicio de cada perfusión, acompañados de un cuidador. Antes del alta, se informa a los pacientes y a los cuidadores de los signos y síntomas del SLC y del ICANS.

Forma de administración

• Perfusión intravenosa de todo el contenido durante 1 hora a un caudal constante con una bomba de perfusión programable, con bloqueo, no elastomérica y provista de alarma; para la preparación de 250 ml, el caudal es de 250 ml/hora.
• La vía utilizada para la premedicación puede utilizarse para tarlatamab, con un lavado entre los demás medicamentos y tarlatamab. La vía se purga con cloruro de sodio al 0,9 % o con el propio tarlatamab ya preparado, y al final se lava durante 3–5 minutos con cloruro de sodio al 0,9 %.

Reinicio tras un retraso de la dosis

Los medicamentos concomitantes habituales se administran de nuevo como los días 1 y 8, y a continuación se reanuda la pauta.

• Después de la dosis de 1 mg del día 1: si han pasado 14 días o menos, administrar 10 mg; si han pasado más de 14 días, administrar 1 mg y, si se tolera, 10 mg una semana después.
• Después de la dosis de 10 mg del día 8: si han pasado 21 días o menos, administrar 10 mg; si han pasado más de 21 días, administrar 1 mg y, si se tolera, 10 mg una semana después.
• Después de la dosis de 10 mg del día 15 o posterior: si han pasado 28 días o menos, administrar 10 mg; si han pasado más de 28 días, administrar 1 mg y, si se tolera, 10 mg una semana después.

Modificaciones de la dosis por efectos adversos

No se recomienda reducir la dosis; los efectos adversos se controlan suspendiendo temporalmente o interrumpiendo definitivamente el tratamiento. La gravedad se clasifica con la versión 5.0 de los NCI CTCAE, y el SLC y el ICANS con los criterios de consenso de la ASTCT (2019). Los esteroides se reducen gradualmente según la práctica clínica habitual.

Síndrome de liberación de citocinas (SLC): se diagnostica a partir del cuadro clínico, tras haber buscado y tratado otras causas de fiebre, niveles bajos de oxígeno y tensión arterial baja. En el SLC grave o potencialmente mortal se recomiendan el tratamiento anti-IL-6 (por ejemplo, tocilizumab) y el ingreso en cuidados intensivos.

• Grado 1 (fiebre de 38 °C o más sin tensión arterial baja ni hipoxia): suspender hasta que se resuelva y después reanudar con la siguiente dosis programada. Administrar un antipirético como paracetamol; considerar dexametasona 4–10 mg por vía oral o intravenosa.
• Grado 2 (fiebre, tensión arterial baja que responde a líquidos sin vasopresores y/o hipoxia que requiere oxígeno de bajo flujo mediante cánula nasal o blow-by): suspender hasta que se resuelva y después reanudar con la siguiente dosis programada. Se recomienda el ingreso hospitalario con vigilancia de la fiebre, la tensión arterial y los niveles de oxígeno (pulsioximetría o telemetría cardíaca), con un antipirético, oxígeno y líquidos intravenosos según esté indicado; considerar dexametasona 8 mg y tocilizumab (o equivalente).
• Grado 3 (fiebre con circulación inestable que requiere un vasopresor y/o hipoxia o dificultad respiratoria progresivas que requieren cánula nasal de alto flujo a más de 6 l/min o mascarilla facial): suspender hasta que se resuelva y después reanudar con la siguiente dosis programada; interrumpir definitivamente si el SLC de grado 3 reaparece. Además de las medidas del grado 2: vigilancia intensiva (se recomiendan cuidados intensivos), dexametasona 8 mg por vía intravenosa cada 8 horas hasta 3 dosis, soporte con vasopresores y oxígeno de alto flujo según sea necesario, y tocilizumab (o equivalente). Antes de la siguiente dosis se administran de nuevo los medicamentos concomitantes de los días 1 y 8.
• Grado 4 (potencialmente mortal: varios vasopresores y/o soporte respiratorio con presión positiva): interrumpir definitivamente; cuidados intensivos y el tratamiento del grado 3.
• Tras un SLC de grado 2 o 3, al reanudar el tratamiento se vigila a los pacientes en un centro sanitario a criterio del médico.

ICANS: se descartan otras causas de síntomas neurológicos y se prestan cuidados intensivos en caso de toxicidad neurológica grave o potencialmente mortal. La gravedad se puntúa en parte con la puntuación ICE (evaluación de la encefalopatía asociada a células efectoras inmunitarias).

• Grado 1 (puntuación ICE 7–9 sin disminución del nivel de conciencia): suspender hasta que se resuelva y después reanudar con la siguiente dosis programada; tratamiento de apoyo.
• Grado 2 (puntuación ICE 3–6 y/o somnolencia leve con despertar a la voz): suspender hasta que se resuelva y después reanudar con la siguiente dosis programada. Tratamiento de apoyo y dexametasona 8–10 mg por vía oral o intravenosa; si los síntomas empeoran, repetir la dexametasona cada 12 horas o administrar metilprednisolona 1 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas. Vigilar los síntomas neurológicos y considerar consultar a un neurólogo.
• Grado 3 (puntuación ICE 0–2 y/o disminución del nivel de conciencia con despertar solo al tacto y/o una convulsión clínica que se resuelve rápidamente, convulsiones no convulsivas en el EEG que se resuelven con el tratamiento y/o edema focal o local en la neuroimagen): suspender hasta que se resuelva y después reanudar con la siguiente dosis programada; interrumpir definitivamente si no hay mejoría hasta grado 1 o inferior en 7 días, o si el grado 3 reaparece. Se recomiendan cuidados intensivos, con consideración de ventilación mecánica para proteger la vía aérea, dexametasona 10 mg por vía intravenosa cada 6 horas o metilprednisolona 1 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas, y repetir la TC o la RM cada 2–3 días si persiste una neurotoxicidad de grado 3 o superior.
• Grado 4 (por ejemplo, puntuación ICE 0, estupor o coma, convulsiones potencialmente mortales o repetidas, edema cerebral difuso): interrumpir definitivamente; cuidados intensivos, consideración de ventilación mecánica, corticosteroides en dosis altas como metilprednisolona 1.000 mg/día en dosis intravenosas fraccionadas durante 3 días, repetición de la neuroimagen como se indica arriba y tratamiento del estatus epiléptico convulsivo según las guías institucionales.

Neutropenia: los grados 1 y 2 no requieren interrupción. En el grado 3, interrumpir durante al menos 3 días y hasta que mejore a grado 2 o inferior, y después reanudar; considerar el G-CSF. En el grado 4, interrumpir de la misma forma y considerar el G-CSF; interrumpir definitivamente si dura más de 7 días o si el grado 4 reaparece.

Hepatotoxicidad: en los aumentos de grado 3 de ALT, AST o bilirrubina, suspender hasta que mejoren a grado 1 o inferior. En el grado 4, o si la AST o la ALT superan 3 veces el límite superior de la normalidad con bilirrubina por encima de 2 veces el límite superior sin otra causa, interrumpir definitivamente. En los pacientes con enzimas hepáticas elevadas al inicio, se utilizan múltiplos del valor basal.

Otros efectos adversos: en las reacciones de grado 3 o 4, suspender hasta la recuperación a grado 1 o al valor basal; considerar la interrupción definitiva si una reacción no se resuelve en 28 días, y considerar la interrupción definitiva en los acontecimientos de grado 4.

Poblaciones especiales

• Ancianos (65 años y más): sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve; los datos son limitados en la insuficiencia moderada y no se ha estudiado en la insuficiencia grave, por lo que no se puede hacer ninguna recomendación posológica para la insuficiencia moderada o grave.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no se ha estudiado en la insuficiencia grave, por lo que no se puede hacer ninguna recomendación posológica desde la insuficiencia grave hasta la enfermedad renal terminal.
• Niños y adolescentes: no hay un uso relevante en el cáncer de pulmón microcítico.

Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

El SLC puede ser potencialmente mortal o mortal. Los síntomas pueden incluir fiebre, tensión arterial baja, niveles bajos de oxígeno, cansancio, taquicardia, cefalea, escalofríos, náuseas y vómitos. Tarlatamab debe administrarse en un centro sanitario equipado para vigilar y tratar el SLC, y los pacientes deben estar euvolémicos antes de las perfusiones. Hay que informar a los pacientes y a los cuidadores de que el SLC puede comenzar después del alta y de que deben buscar atención médica inmediata si aparece cualquier signo. Se necesita una vigilancia estrecha al inicio del tratamiento, y el tratamiento debe empezar con la dosis inicial recomendada.

Síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS)

El ICANS puede ser potencialmente mortal o mortal y puede aparecer hasta varias semanas después de una administración. Puede manifestarse como cefalea, encefalopatía, confusión, delirio, convulsión, ataxia, neurotoxicidad o temblor. Se vigila estrechamente a los pacientes durante el tratamiento por si aparecen signos de ICANS, y hay que informar a los pacientes y a los cuidadores de que puede comenzar después del alta y de que deben buscar atención médica inmediata si aparece cualquier signo.

Neutropenia

La neutropenia es frecuente. Se vigila a los pacientes durante el tratamiento por si aparecen sus signos y síntomas, y se trata como se describe en las modificaciones de la dosis.

Infecciones

Se han notificado infecciones graves, incluidas algunas potencialmente mortales y mortales. Las más frecuentes fueron neumonía, infección del tracto urinario, COVID-19, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto respiratorio, infección por Candida, candidiasis oral y nasofaringitis. Se vigila a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de infección antes y durante el tratamiento.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluidos acontecimientos graves raros. Los signos pueden incluir erupción cutánea y broncoespasmo. Se vigila a los pacientes durante el tratamiento y se les trata según esté clínicamente indicado; el tratamiento puede suspenderse o interrumpirse definitivamente según la gravedad.

Hepatotoxicidad

Tarlatamab se ha asociado con enzimas hepáticas elevadas, con o sin SLC. Las enzimas hepáticas y la bilirrubina se comprueban antes del tratamiento y según esté clínicamente indicado.

Trazabilidad

Al tratarse de un medicamento biológico, deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Estado de embarazo: en las mujeres en edad fértil debe verificarse el estado de embarazo antes de iniciar el tratamiento.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 2 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Un estudio en ratones con una molécula sustituta murina mostró que atraviesa la placenta y, por su mecanismo de acción y la posibilidad de reacciones como el SLC, tarlatamab puede causar daño fetal. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: se desconoce si tarlatamab pasa a la leche materna y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 2 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: ningún ensayo clínico ha analizado el efecto sobre la fertilidad.

Polisorbato 80

El polisorbato 80 es un excipiente de efecto conocido: 0,04 mg en cada vial de 1 mg y 0,2 mg en cada vial de 10 mg.

Efecto sobre la conducción

Debido a la posibilidad de acontecimientos neurológicos relacionados con el ICANS, tarlatamab puede tener una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Si aparece cualquier síntoma neurológico, los pacientes no deben conducir ni realizar trabajos peligrosos, como manejar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa, hasta que haya desaparecido.

Conservar y transportar refrigerado a 2–8 °C. No congelar. Conservar los viales en el embalaje original para protegerlos de la luz. La cadena de frío debe mantenerse ininterrumpida desde la expedición hasta la preparación de la perfusión. Cada envase contiene 1 vial de polvo y 2 viales de solución estabilizadora. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 4 años.
• Solución diluida en la bolsa de perfusión: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 28 días a 2–8 °C y durante 8 horas a 20–25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que la reconstitución y la dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B), con receta de un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. Imdylltra se perfunde en un centro sanitario equipado para vigilar y tratar el SLC, por lo que se suministra al hospital o clínica que lo administra. Se suministra y transporta refrigerado a 2–8 °C.