Tarlatamab

Tarlatamab è un engager dei linfociti T bispecifico: un anticorpo ricombinante prodotto in cellule ovariche di criceto cinese che ha due bracci di legame. Un braccio si lega al ligando delta-like 3 (DLL3), una proteina sulla superficie delle cellule del carcinoma polmonare a piccole cellule che è espressa in misura minima nei tessuti normali; l’altro si lega a CD3 sui linfociti T. Riunendo un linfocita T e una cellula tumorale, tarlatamab dirige le cellule immunitarie del paziente stesso contro il tumore.

Meccanismo d’azione

• Doppio legame: tarlatamab si lega contemporaneamente a DLL3 sulle cellule tumorali e a CD3 sui linfociti T. Ciò innesca l’attivazione dei linfociti T, il rilascio di citochine infiammatorie e il rilascio di proteine citotossiche, con conseguente lisi redirezionata (distruzione) delle cellule tumorali.
• Bersaglio: DLL3 è un ligando inibitorio della via di segnalazione Notch ed è presente sulla superficie fino all’85% delle cellule del carcinoma polmonare a piccole cellule.
• Risposta farmacodinamica: dopo una singola infusione si osservano una ridistribuzione e un’attivazione dei linfociti T e un aumento transitorio delle citochine. La conta dei linfociti T è diminuita entro 6 ore dalla prima dose da 1 mg ed è tornata ai valori basali nella maggior parte dei pazienti prima dell’infusione del giorno 8. Le concentrazioni sieriche di IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, interferone gamma e TNF-alfa sono aumentate brevemente, hanno raggiunto il picco entro i primi 2 giorni e in genere sono tornate ai valori basali prima del giorno 8. Con le dosi successive, meno pazienti hanno avuto aumenti delle citochine, e questi sono stati meno intensi. Iniziare con una dose bassa da 1 mg fa parte della riduzione del rischio di CRS.
• Esposizione e sicurezza: nell’intervallo di dosi studiato, una maggiore esposizione non è stata associata a una migliore efficacia, ma è stata associata a una maggiore tossicità neurologica (inclusa l’ICANS) e a neutropenia.
• Immunogenicità: gli anticorpi anti-farmaco sono stati rilevati comunemente; non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza, ma i dati sono ancora limitati.

Farmacocinetica

• Assorbimento: tarlatamab viene somministrato in vena, quindi è completamente biodisponibile. La concentrazione massima, la concentrazione minima e l’AUC allo stato stazionario aumentano in proporzione alla dose tra 1 mg e 100 mg ogni 2 settimane (10 volte la dose raccomandata). L’esposizione approssimativa allo stato stazionario viene raggiunta entro il ciclo 2, giorno 15.
• Distribuzione: l’analisi di popolazione stima un volume di distribuzione centrale di 3,23 l e un volume di distribuzione allo stato stazionario di 8,19 l.
• Metabolismo: la via metabolica non è stata caratterizzata. Come altri medicinali proteici, si prevede che tarlatamab venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le normali vie cataboliche.
• Eliminazione: la clearance sistemica è di 0,728 l/giorno e l’emivita terminale di circa 10,6 giorni.
• Popolazioni speciali: la clearance non differiva in modo clinicamente significativo in base a età (20–86 anni), peso corporeo (35–149 kg), sesso, razza, compromissione renale lieve o moderata (eGFR di 30 ml/min o superiore) o compromissione epatica lieve. I dati sono limitati nella compromissione epatica moderata e assenti nella compromissione epatica grave o renale grave.

• Carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC): in monoterapia negli adulti che necessitano di una terapia sistemica dopo la progressione della malattia durante o dopo il trattamento di prima linea con chemioterapia a base di platino.

• Ipersensibilità a tarlatamab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

La sicurezza è stata valutata in 473 pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule che hanno ricevuto la dose target di 10 mg in monoterapia (esposizione mediana di 18,0 settimane). Le reazioni più comuni sono state sindrome da rilascio di citochine (56,7%), appetito ridotto (36,4%), piressia (31,9%), disgeusia (31,3%), stipsi (30,4%), anemia (30,0%), affaticamento (29,8%), nausea (24,9%), astenia (19,0%), neutropenia (16,9%), iponatriemia (16,7%), cefalea (16,3%) e linfopenia (15,6%). Le reazioni gravi più comuni sono state la CRS (19,7%) e la piressia (4,7%).

Molto comuni (≥1/10): sindrome da rilascio di citochine, anemia, neutropenia, linfopenia, stipsi, nausea, vomito, diarrea, piressia, affaticamento, astenia, peso diminuito, alanina aminotransferasi aumentata, appetito ridotto, iponatriemia, ipokaliemia, disgeusia, cefalea, dispnea, prurito.

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia, leucopenia, brividi, aspartato aminotransferasi aumentata, conta dei globuli bianchi diminuita, ipomagnesiemia, mialgia, capogiro, sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), tremore, stato confusionale, delirio, eruzione cutanea, ipotensione, ipertensione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neurotossicità, convulsione, atassia, encefalopatia.

La linfopenia di grado 3 o superiore è stata molto comune; la CRS, la neutropenia e l’anemia di grado 3 o superiore sono state comuni.

Reazioni gravi importanti

• Sindrome da rilascio di citochine: si è verificata nel 56,7% dei pazienti (grado 1 nel 39,3%, grado 2 nel 15,4%, grado 3 nell’1,7%, grado 4 nello 0,2%) ed è stata grave nel 19,7%. Dopo la prima dose il 41,4% ha avuto CRS di qualsiasi grado e dopo la seconda dose il 34,0%; l’8,5% ha avuto CRS dopo la terza dose o successive. La CRS di grado 2 o superiore ha fatto seguito all’infusione del giorno 1 nel 13,7% dei pazienti e a quella del giorno 8 nel 4,4%. Il tempo mediano dall’ultima dose alla prima comparsa di CRS è stato di 15,9 ore (intervallo da 9,0 a 26,5 ore). La CRS ha portato a un’interruzione del trattamento o a una modifica della dose nel 2,1% e alla sospensione nello 0,6%. Dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi fatali.
• ICANS: segnalata nel 4,7% dei pazienti alla dose di 10 mg. Il tempo mediano dalla prima dose alla prima comparsa è stato di 9,0 giorni (intervallo interquartile da 2 a 13 giorni) e il tempo mediano alla risoluzione è stato di 4 giorni (intervallo interquartile da 2 a 8 giorni). L’ICANS può essere pericolosa per la vita o fatale.
• Neutropenia: si è verificata nel 16,9% dei pazienti, di grado 3 o 4 nell’8,2%. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 43 giorni (intervallo da 29 a 109 giorni). Ha portato a un’interruzione della dose nel 3,2% e a nessuna sospensione; il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) è stato necessario nel 6%.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

• Substrati del CYP450: il rilascio transitorio di citochine all’inizio del trattamento con tarlatamab può sopprimere gli enzimi del CYP450 e aumentare i livelli di altri medicinali che ne dipendono. I pazienti che assumono substrati del CYP450, in particolare quelli con un indice terapeutico ristretto, devono essere monitorati per i relativi effetti indesiderati noti e la dose dell’altro medicinale deve essere aggiustata secondo necessità.
• Premedicazione programmata: desametasone e liquidi per via endovenosa fanno parte dello schema posologico nei giorni 1 e 8 (vedere Somministrazione e posologia).

Il trattamento deve essere iniziato sotto la direzione e la supervisione di medici esperti nella terapia del cancro e somministrato in una struttura sanitaria idonea in grado di monitorare e gestire la CRS. La polvere viene ricostituita e poi diluita prima di essere somministrata come infusione endovenosa (le istruzioni per la preparazione sono riportate nella sezione 6.6 dell’RCP).

Schema posologico raccomandato

• Giorno 1: 1 mg.
• Giorno 8: 10 mg.
• Giorno 15 e poi ogni 2 settimane: 10 mg.
• Il trattamento prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Iniziare con la dose da 1 mg è importante per ridurre il rischio di CRS, e i pazienti devono essere euvolemici (avere un normale volume di liquidi circolanti) prima dell’inizio delle infusioni.

Medicinali concomitanti nei giorni 1 e 8

• Desametasone 8 mg per via endovenosa (o equivalente), entro 1 ora prima dell’infusione.
• 1 litro di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per via endovenosa, subito dopo il termine dell’infusione (raccomandato secondo le linee guida di standard di cura).

Monitoraggio e dimissione

• I pazienti vengono monitorati dall’inizio dell’infusione da 6 a 8 ore nei giorni 1 e 8. L’ulteriore monitoraggio, e il monitoraggio dopo le infusioni successive, sono a discrezione del medico.
• Nei giorni 1 e 8, i pazienti devono restare nelle vicinanze di una struttura sanitaria idonea per 24 ore dall’inizio di ogni infusione, accompagnati da un caregiver. Prima della dimissione, ai pazienti e ai caregiver vengono spiegati i segni e i sintomi della CRS e dell’ICANS.

Modo di somministrazione

• Infusione endovenosa dell’intero contenuto nell’arco di 1 ora a velocità costante con una pompa per infusione programmabile, bloccabile, non elastomerica e dotata di allarme; per la preparazione da 250 ml la velocità è di 250 ml/ora.
• La linea utilizzata per la premedicazione può essere utilizzata per tarlatamab, con un lavaggio tra gli altri medicinali e tarlatamab. La linea viene adescata con sodio cloruro 0,9% o con il tarlatamab finale preparato e lavata per 3–5 minuti con sodio cloruro 0,9% alla fine.

Ripresa dopo un ritardo della dose

I consueti medicinali concomitanti vengono somministrati di nuovo come nei giorni 1 e 8, e lo schema viene poi ripreso.

• Dopo la dose da 1 mg del giorno 1: se sono trascorsi 14 giorni o meno, somministrare 10 mg; se sono trascorsi più di 14 giorni, somministrare 1 mg e, se tollerato, 10 mg una settimana dopo.
• Dopo la dose da 10 mg del giorno 8: se sono trascorsi 21 giorni o meno, somministrare 10 mg; se sono trascorsi più di 21 giorni, somministrare 1 mg e, se tollerato, 10 mg una settimana dopo.
• Dopo la dose da 10 mg del giorno 15 o successivo: se sono trascorsi 28 giorni o meno, somministrare 10 mg; se sono trascorsi più di 28 giorni, somministrare 1 mg e, se tollerato, 10 mg una settimana dopo.

Modifiche della dose per effetti indesiderati

Non è raccomandata alcuna riduzione della dose; gli effetti indesiderati vengono gestiti sospendendo o interrompendo definitivamente il trattamento. La gravità viene classificata secondo la versione 5.0 dei NCI CTCAE, e la CRS e l’ICANS secondo i criteri di consenso ASTCT (2019). Gli steroidi vengono ridotti gradualmente secondo la pratica clinica standard.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS): diagnosticata in base al quadro clinico, dopo aver ricercato e trattato altre cause di febbre, bassi livelli di ossigeno e pressione arteriosa bassa. Per la CRS grave o pericolosa per la vita sono raccomandati il trattamento anti-IL-6 (per esempio tocilizumab) e il ricovero in terapia intensiva.

• Grado 1 (febbre di 38 °C o superiore senza pressione arteriosa bassa o ipossia): sospendere fino alla risoluzione, quindi riprendere alla dose programmata successiva. Somministrare un antipiretico come il paracetamolo; valutare desametasone 4–10 mg per via orale o endovenosa.
• Grado 2 (febbre, pressione arteriosa bassa che risponde ai liquidi senza vasopressori e/o ipossia che richiede ossigeno a basso flusso tramite cannula nasale o blow-by): sospendere fino alla risoluzione, quindi riprendere alla dose programmata successiva. Si raccomanda il ricovero in ospedale con monitoraggio di febbre, pressione arteriosa e livelli di ossigeno (pulsossimetria o telemetria cardiaca), con un antipiretico, ossigeno e liquidi per via endovenosa secondo indicazione; valutare desametasone 8 mg e tocilizumab (o equivalente).
• Grado 3 (febbre con circolo instabile che richiede un vasopressore e/o ipossia o distress respiratorio ingravescenti che richiedono una cannula nasale ad alto flusso superiore a 6 l/min o una maschera facciale): sospendere fino alla risoluzione, quindi riprendere alla dose programmata successiva; interrompere definitivamente se la CRS di grado 3 si ripresenta. Oltre alle misure del grado 2: monitoraggio intensivo (si raccomanda la terapia intensiva), desametasone 8 mg per via endovenosa ogni 8 ore fino a 3 dosi, supporto con vasopressori e ossigeno ad alto flusso secondo necessità, e tocilizumab (o equivalente). Prima della dose successiva, i medicinali concomitanti dei giorni 1 e 8 vengono somministrati di nuovo.
• Grado 4 (pericoloso per la vita: più vasopressori e/o supporto respiratorio a pressione positiva): interrompere definitivamente; terapia intensiva e trattamento del grado 3.
• Dopo una CRS di grado 2 o 3, alla ripresa del trattamento i pazienti vengono monitorati in una struttura sanitaria a discrezione del medico.

ICANS: vengono escluse altre cause di sintomi neurologici e si presta assistenza intensiva in caso di tossicità neurologica grave o pericolosa per la vita. La gravità viene valutata in parte con il punteggio ICE (valutazione dell’encefalopatia associata a cellule effettrici immunitarie).

• Grado 1 (punteggio ICE 7–9 senza depressione del livello di coscienza): sospendere fino alla risoluzione, quindi riprendere alla dose programmata successiva; terapia di supporto.
• Grado 2 (punteggio ICE 3–6 e/o lieve sonnolenza con risveglio alla voce): sospendere fino alla risoluzione, quindi riprendere alla dose programmata successiva. Terapia di supporto e desametasone 8–10 mg per via orale o endovenosa; se i sintomi peggiorano, ripetere il desametasone ogni 12 ore o somministrare metilprednisolone 1 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore. Monitorare i sintomi neurologici e valutare di consultare un neurologo.
• Grado 3 (punteggio ICE 0–2 e/o coscienza depressa con risveglio solo al tocco, e/o una crisi convulsiva clinica che si risolve rapidamente, crisi non convulsive all’EEG che si risolvono con il trattamento, e/o edema focale o locale alla neuroimmagine): sospendere fino alla risoluzione, quindi riprendere alla dose programmata successiva; interrompere definitivamente se non si osserva un miglioramento al grado 1 o inferiore entro 7 giorni, o se il grado 3 si ripresenta. Si raccomanda la terapia intensiva, valutando la ventilazione meccanica per proteggere le vie aeree, desametasone 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore o metilprednisolone 1 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore, e ripetere la TC o la RM ogni 2–3 giorni se la neurotossicità di grado 3 o superiore persiste.
• Grado 4 (per esempio punteggio ICE 0, stupor o coma, crisi convulsive pericolose per la vita o ripetute, edema cerebrale diffuso): interrompere definitivamente; terapia intensiva, valutazione della ventilazione meccanica, corticosteroidi ad alte dosi come metilprednisolone 1.000 mg/die in dosi endovenose frazionate per 3 giorni, ripetizione della neuroimmagine come sopra e trattamento dello stato epilettico convulsivo secondo le linee guida istituzionali.

Neutropenia: i gradi 1 e 2 non richiedono interruzione. Per il grado 3, interrompere per almeno 3 giorni e fino al miglioramento al grado 2 o inferiore, quindi riprendere; valutare il G-CSF. Per il grado 4, interrompere allo stesso modo e valutare il G-CSF; interrompere definitivamente se dura più di 7 giorni o se il grado 4 si ripresenta.

Epatotossicità: per aumenti di grado 3 di ALT, AST o bilirubina, sospendere fino al miglioramento al grado 1 o inferiore. Per il grado 4, o per AST o ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina superiore a 2 volte il limite superiore, senza altra causa, interrompere definitivamente. Nei pazienti con enzimi epatici elevati al basale si utilizzano multipli del valore basale.

Altri effetti indesiderati: per le reazioni di grado 3 o 4, sospendere fino al recupero al grado 1 o al basale; valutare l’interruzione definitiva se una reazione non si risolve entro 28 giorni, e valutare l’interruzione definitiva per gli eventi di grado 4.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; i dati sono limitati nella compromissione moderata e non è stato studiato nella compromissione grave, pertanto non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla dose per la compromissione moderata o grave.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; non studiato nella compromissione grave, pertanto non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla dose dalla compromissione grave alla malattia renale terminale.
• Bambini e adolescenti: nessun uso rilevante nel carcinoma polmonare a piccole cellule.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

La CRS può essere pericolosa per la vita o fatale. I sintomi possono includere febbre, pressione arteriosa bassa, bassi livelli di ossigeno, stanchezza, battito cardiaco accelerato, cefalea, brividi, nausea e vomito. Tarlatamab deve essere somministrato in una struttura sanitaria attrezzata per monitorare e gestire la CRS, e i pazienti devono essere euvolemici prima delle infusioni. I pazienti e i caregiver devono essere informati che la CRS può iniziare dopo la dimissione e che devono rivolgersi immediatamente a un medico se compare un qualsiasi segno. È necessario un monitoraggio attento all’inizio del trattamento, e il trattamento deve iniziare con la dose iniziale raccomandata.

Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)

L’ICANS può essere pericolosa per la vita o fatale e può comparire fino a diverse settimane dopo una somministrazione. Può manifestarsi con cefalea, encefalopatia, confusione, delirio, convulsione, atassia, neurotossicità o tremore. I pazienti vengono monitorati attentamente per rilevare segni di ICANS durante il trattamento, e i pazienti e i caregiver devono essere informati che può iniziare dopo la dimissione e che devono rivolgersi immediatamente a un medico se compare un qualsiasi segno.

Neutropenia

La neutropenia è comune. I pazienti vengono monitorati durante il trattamento per rilevarne segni e sintomi e viene gestita come descritto nelle modifiche della dose.

Infezioni

Sono state segnalate infezioni gravi, comprese quelle pericolose per la vita e fatali. Le più frequenti sono state polmonite, infezione delle vie urinarie, COVID-19, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie, infezione da Candida, candidosi orale e rinofaringite. I pazienti vengono monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione prima e durante il trattamento.

Ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, compresi rari eventi gravi. I segni possono includere eruzione cutanea e broncospasmo. I pazienti vengono monitorati durante il trattamento e gestiti secondo indicazione clinica; il trattamento può essere sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità.

Epatotossicità

Tarlatamab è stato associato ad aumento degli enzimi epatici, con o senza CRS. Gli enzimi epatici e la bilirubina vengono controllati prima del trattamento e secondo indicazione clinica.

Tracciabilità

Trattandosi di un medicinale biologico, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati in modo chiaro.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Stato di gravidanza: nelle donne in età fertile lo stato di gravidanza deve essere verificato prima dell’inizio del trattamento.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza. Uno studio nel topo con una molecola surrogata murina ha mostrato che attraversa la placenta e, in base al suo meccanismo d’azione e alla possibilità di reazioni come la CRS, tarlatamab può causare danni al feto. Non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo.
• Allattamento: non è noto se tarlatamab passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: nessuno studio clinico ha esaminato l’effetto sulla fertilità.

Polisorbato 80

Il polisorbato 80 è un eccipiente con effetti noti: 0,04 mg in ogni flaconcino da 1 mg e 0,2 mg in ogni flaconcino da 10 mg.

Effetto sulla guida

A causa della possibilità di eventi neurologici correlati all’ICANS, tarlatamab può avere un’influenza importante sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se compare un qualsiasi sintomo neurologico, i pazienti non devono guidare né svolgere lavori pericolosi, come l’uso di macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi, finché non è scomparso.

Conservare e trasportare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Conservare i flaconcini nella confezione originale per proteggerli dalla luce. La catena del freddo deve essere mantenuta ininterrotta dalla spedizione fino alla preparazione dell’infusione. Ogni confezione contiene 1 flaconcino di polvere e 2 flaconcini di soluzione stabilizzante. Per la conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 4 anni.
• Soluzione diluita nella sacca per infusione: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 28 giorni a 2–8 °C e per 8 ore a 20–25 °C. Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B), su prescrizione di un medico esperto nella terapia del cancro. Imdylltra viene infuso in una struttura sanitaria attrezzata per monitorare e gestire la CRS, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra. Viene fornito e trasportato in frigorifero a 2–8 °C.