Tarlatamab

Le tarlatamab est une molécule bispécifique engageant les lymphocytes T : un anticorps recombinant produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois, qui possède deux bras de liaison. Un bras se lie au ligand de type delta 3 (DLL3), une protéine présente à la surface des cellules du cancer bronchique à petites cellules, qui est exprimée de façon minimale dans les tissus normaux ; l’autre se lie au CD3 sur les lymphocytes T. En rapprochant un lymphocyte T et une cellule tumorale, le tarlatamab dirige les propres cellules immunitaires du patient contre le cancer.

Mécanisme d’action

• Double liaison : le tarlatamab se lie simultanément au DLL3 sur les cellules tumorales et au CD3 sur les lymphocytes T. Cela déclenche l’activation des lymphocytes T, la libération de cytokines inflammatoires et la libération de protéines cytotoxiques, ce qui conduit à la lyse redirigée (destruction) des cellules tumorales.
• Cible : le DLL3 est un ligand inhibiteur de la signalisation Notch et est présent à la surface de jusqu’à 85 % des cellules du cancer bronchique à petites cellules.
• Réponse pharmacodynamique : après une perfusion unique, il y a une redistribution et une activation des lymphocytes T ainsi qu’une élévation transitoire des cytokines. Le nombre de lymphocytes T a diminué dans les 6 heures suivant la première dose de 1 mg et est revenu à la valeur initiale chez la plupart des patients avant la perfusion du jour 8. Les taux sériques d’IL-2, d’IL-6, d’IL-8, d’IL-10, d’interféron gamma et de TNF-alpha ont augmenté brièvement, ont atteint un pic dans les 2 premiers jours et sont généralement revenus à la valeur initiale avant le jour 8. Avec les doses suivantes, moins de patients ont présenté des élévations de cytokines, et elles étaient moins intenses. Commencer par une faible dose de 1 mg fait partie de la réduction du risque de SRC.
• Exposition et sécurité : dans l’intervalle de doses étudié, une exposition plus élevée n’était pas associée à une meilleure efficacité, mais l’était à davantage de toxicité neurologique (y compris l’ICANS) et de neutropénie.
• Immunogénicité : des anticorps anti-médicament ont été fréquemment détectés ; aucun effet sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observé, mais les données restent limitées.

Pharmacocinétique

• Absorption : le tarlatamab est administré dans une veine ; il est donc entièrement biodisponible. La concentration maximale, la concentration résiduelle et l’ASC à l’état d’équilibre augmentent proportionnellement à la dose entre 1 mg et 100 mg toutes les 2 semaines (10 fois la dose recommandée). L’exposition approximative à l’état d’équilibre est atteinte au cycle 2, jour 15.
• Distribution : l’analyse de population estime un volume de distribution central de 3,23 l et un volume de distribution à l’état d’équilibre de 8,19 l.
• Métabolisme : la voie métabolique n’a pas été caractérisée. Comme les autres médicaments protéiques, le tarlatamab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques normales.
• Élimination : la clairance systémique est de 0,728 l/jour et la demi-vie terminale d’environ 10,6 jours.
• Populations particulières : la clairance n’a pas différé de manière cliniquement significative selon l’âge (20–86 ans), le poids corporel (35–149 kg), le sexe, l’origine ethnique, l’insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe de 30 ml/min ou plus) ou l’insuffisance hépatique légère. Les données sont limitées en cas d’insuffisance hépatique modérée et absentes en cas d’insuffisance hépatique sévère ou d’insuffisance rénale sévère.

• Cancer bronchique à petites cellules de stade étendu (ES-SCLC) : en monothérapie chez les adultes qui ont besoin d’un traitement systémique après une progression de la maladie pendant ou après un traitement de première ligne par chimiothérapie à base de platine.

• Hypersensibilité au tarlatamab ou à l’un des excipients.

La sécurité a été évaluée chez 473 patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules ayant reçu la dose cible de 10 mg en monothérapie (exposition médiane de 18,0 semaines). Les réactions les plus fréquentes ont été le syndrome de relargage des cytokines (56,7 %), la diminution de l’appétit (36,4 %), la fièvre (31,9 %), la dysgueusie (31,3 %), la constipation (30,4 %), l’anémie (30,0 %), la fatigue (29,8 %), les nausées (24,9 %), l’asthénie (19,0 %), la neutropénie (16,9 %), l’hyponatrémie (16,7 %), les céphalées (16,3 %) et la lymphopénie (15,6 %). Les réactions graves les plus fréquentes ont été le SRC (19,7 %) et la fièvre (4,7 %).

Très fréquents (≥1/10) : syndrome de relargage des cytokines, anémie, neutropénie, lymphopénie, constipation, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, fatigue, asthénie, poids diminué, alanine aminotransférase augmentée, diminution de l’appétit, hyponatrémie, hypokaliémie, dysgueusie, céphalées, dyspnée, prurit.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombopénie, leucopénie, frissons, aspartate aminotransférase augmentée, diminution du nombre de globules blancs, hypomagnésémie, myalgie, sensation vertigineuse, syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS), tremblement, état confusionnel, delirium, éruption cutanée, hypotension, hypertension.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neurotoxicité, convulsion, ataxie, encéphalopathie.

Une lymphopénie de grade 3 ou supérieur a été très fréquente ; un SRC, une neutropénie et une anémie de grade 3 ou supérieur ont été fréquents.

Réactions graves importantes

• Syndrome de relargage des cytokines : survenu chez 56,7 % des patients (grade 1 chez 39,3 %, grade 2 chez 15,4 %, grade 3 chez 1,7 %, grade 4 chez 0,2 %) et grave chez 19,7 %. Après la première dose, 41,4 % ont eu un SRC de tout grade et après la deuxième dose 34,0 % ; 8,5 % ont eu un SRC après la troisième dose ou les suivantes. Un SRC de grade 2 ou supérieur a suivi la perfusion du jour 1 chez 13,7 % des patients et celle du jour 8 chez 4,4 %. Le délai médian entre la dernière dose et la première apparition du SRC était de 15,9 heures (intervalle de 9,0 à 26,5 heures). Le SRC a entraîné une interruption du traitement ou une modification de la dose chez 2,1 % et un arrêt chez 0,6 %. Des cas mortels ont été rapportés après la commercialisation.
• ICANS : rapporté chez 4,7 % des patients recevant la dose de 10 mg. Le délai médian entre la première dose et la première apparition était de 9,0 jours (intervalle interquartile de 2 à 13 jours), et le délai médian de résolution de 4 jours (intervalle interquartile de 2 à 8 jours). L’ICANS peut engager le pronostic vital ou être fatal.
• Neutropénie : survenue chez 16,9 % des patients, de grade 3 ou 4 chez 8,2 %. Le délai médian d’apparition était de 43 jours (intervalle de 29 à 109 jours). Elle a entraîné une interruption de la dose chez 3,2 % et aucun arrêt ; le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) a été nécessaire chez 6 %.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

• Substrats du CYP450 : la libération transitoire de cytokines au début du traitement par le tarlatamab peut supprimer les enzymes du CYP450 et augmenter les concentrations d’autres médicaments qui en dépendent. Les patients prenant des substrats du CYP450, en particulier ceux dont l’index thérapeutique est étroit, doivent être surveillés afin de détecter leurs effets indésirables connus, et la dose de l’autre médicament doit être ajustée si nécessaire.
• Prémédication prévue : la dexaméthasone et les liquides par voie intraveineuse font partie du schéma posologique aux jours 1 et 8 (voir Administration et posologie).

Le traitement doit être initié sous la direction et la surveillance de médecins expérimentés dans le traitement du cancer, et administré dans un établissement de santé approprié, capable de surveiller et de prendre en charge le SRC. La poudre est reconstituée puis diluée avant d’être administrée en perfusion intraveineuse (les instructions de préparation figurent à la section 6.6 du RCP).

Schéma posologique recommandé

• Jour 1 : 1 mg.
• Jour 8 : 10 mg.
• Jour 15 puis toutes les 2 semaines : 10 mg.
• Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Commencer par la dose de 1 mg est important pour réduire le risque de SRC, et les patients doivent être euvolémiques (avoir un volume normal de liquide circulant) avant le début des perfusions.

Médicaments concomitants aux jours 1 et 8

• Dexaméthasone 8 mg par voie intraveineuse (ou équivalent), dans un délai de 1 heure avant la perfusion.
• 1 litre de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) par voie intraveineuse, immédiatement après la fin de la perfusion (recommandé selon les recommandations de prise en charge standard).

Surveillance et sortie

• Les patients sont surveillés dès le début de la perfusion pendant 6 à 8 heures aux jours 1 et 8. Une surveillance supplémentaire, ainsi que la surveillance après les perfusions suivantes, est laissée à l’appréciation du médecin.
• Aux jours 1 et 8, les patients doivent rester à proximité d’un établissement de santé approprié pendant 24 heures à partir du début de chaque perfusion, accompagnés d’un aidant. Avant la sortie, les patients et les aidants sont informés des signes et symptômes du SRC et de l’ICANS.

Mode d’administration

• Perfusion intraveineuse de la totalité du contenu en 1 heure à débit constant avec une pompe à perfusion programmable, verrouillable, non élastomérique et équipée d’une alarme ; pour la préparation de 250 ml, le débit est de 250 ml/heure.
• La ligne utilisée pour la prémédication peut être utilisée pour le tarlatamab, avec un rinçage entre les autres médicaments et le tarlatamab. La ligne est amorcée avec du chlorure de sodium à 0,9 % ou avec le tarlatamab final préparé, et rincée pendant 3–5 minutes avec du chlorure de sodium à 0,9 % à la fin.

Reprise après un retard d’administration

Les médicaments concomitants habituels sont de nouveau administrés comme aux jours 1 et 8, puis le schéma est repris.

• Après la dose de 1 mg du jour 1 : si 14 jours ou moins se sont écoulés, administrer 10 mg ; si plus de 14 jours, administrer 1 mg et, en cas de bonne tolérance, 10 mg une semaine plus tard.
• Après la dose de 10 mg du jour 8 : si 21 jours ou moins se sont écoulés, administrer 10 mg ; si plus de 21 jours, administrer 1 mg et, en cas de bonne tolérance, 10 mg une semaine plus tard.
• Après la dose de 10 mg du jour 15 ou plus tard : si 28 jours ou moins se sont écoulés, administrer 10 mg ; si plus de 28 jours, administrer 1 mg et, en cas de bonne tolérance, 10 mg une semaine plus tard.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

Aucune réduction de dose n’est recommandée ; les effets indésirables sont pris en charge en suspendant ou en arrêtant définitivement le traitement. La gravité est classée selon la version 5.0 des NCI CTCAE, et le SRC et l’ICANS selon les critères de consensus de l’ASTCT (2019). Les corticoïdes sont diminués progressivement selon la pratique standard.

Syndrome de relargage des cytokines (SRC) : diagnostiqué à partir du tableau clinique, après avoir recherché et traité d’autres causes de fièvre, de faible taux d’oxygène et de pression artérielle basse. En cas de SRC sévère ou engageant le pronostic vital, un traitement anti-IL-6 (par exemple le tocilizumab) et l’admission en soins intensifs sont recommandés.

• Grade 1 (fièvre de 38 °C ou plus sans pression artérielle basse ni hypoxie) : suspendre jusqu’à résolution, puis reprendre à la dose programmée suivante. Administrer un antipyrétique tel que le paracétamol ; envisager la dexaméthasone 4–10 mg par voie orale ou intraveineuse.
• Grade 2 (fièvre, pression artérielle basse répondant aux liquides sans vasopresseurs, et/ou hypoxie nécessitant de l’oxygène à bas débit par canule nasale ou « blow-by ») : suspendre jusqu’à résolution, puis reprendre à la dose programmée suivante. Une hospitalisation avec surveillance de la fièvre, de la pression artérielle et du taux d’oxygène (oxymétrie de pouls ou télémétrie cardiaque) est recommandée, avec un antipyrétique, de l’oxygène et des liquides par voie intraveineuse selon les indications ; envisager la dexaméthasone 8 mg et le tocilizumab (ou équivalent).
• Grade 3 (fièvre avec circulation instable nécessitant un vasopresseur, et/ou hypoxie ou détresse respiratoire s’aggravant nécessitant une canule nasale à haut débit supérieur à 6 l/min ou un masque facial) : suspendre jusqu’à résolution, puis reprendre à la dose programmée suivante ; arrêter définitivement si un SRC de grade 3 réapparaît. En plus des mesures du grade 2 : surveillance intensive (les soins intensifs sont recommandés), dexaméthasone 8 mg par voie intraveineuse toutes les 8 heures pendant 3 doses au maximum, soutien par vasopresseurs et oxygène à haut débit selon les besoins, et tocilizumab (ou équivalent). Avant la dose suivante, les médicaments concomitants des jours 1 et 8 sont de nouveau administrés.
• Grade 4 (engageant le pronostic vital : plusieurs vasopresseurs et/ou assistance respiratoire en pression positive) : arrêter définitivement ; soins intensifs et traitement du grade 3.
• Après un SRC de grade 2 ou 3, les patients sont surveillés dans un établissement de santé, à l’appréciation du médecin, à la reprise du traitement.

ICANS : les autres causes de symptômes neurologiques sont écartées, et des soins intensifs sont donnés en cas de toxicité neurologique sévère ou engageant le pronostic vital. La gravité est évaluée en partie par le score ICE (évaluation de l’encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires).

• Grade 1 (score ICE 7–9 sans altération du niveau de conscience) : suspendre jusqu’à résolution, puis reprendre à la dose programmée suivante ; soins de support.
• Grade 2 (score ICE 3–6 et/ou somnolence légère avec réveil à la voix) : suspendre jusqu’à résolution, puis reprendre à la dose programmée suivante. Soins de support et dexaméthasone 8–10 mg par voie orale ou intraveineuse ; si les symptômes s’aggravent, répéter la dexaméthasone toutes les 12 heures ou administrer de la méthylprednisolone 1 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures. Surveiller les symptômes neurologiques et envisager de solliciter un neurologue.
• Grade 3 (score ICE 0–2 et/ou altération de la conscience avec réveil uniquement au toucher, et/ou une crise convulsive clinique qui se résout rapidement, des crises non convulsives à l’EEG qui se résolvent avec le traitement, et/ou un œdème focal ou local en neuro-imagerie) : suspendre jusqu’à résolution, puis reprendre à la dose programmée suivante ; arrêter définitivement en l’absence d’amélioration jusqu’au grade 1 ou moins dans les 7 jours, ou si le grade 3 réapparaît. Les soins intensifs sont recommandés, en envisageant une ventilation mécanique pour protéger les voies aériennes, dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures ou méthylprednisolone 1 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures, et répétition du scanner ou de l’IRM tous les 2–3 jours si une neurotoxicité de grade 3 ou supérieur persiste.
• Grade 4 (par exemple score ICE 0, stupeur ou coma, crises convulsives engageant le pronostic vital ou répétées, œdème cérébral diffus) : arrêter définitivement ; soins intensifs, ventilation mécanique à envisager, corticoïdes à forte dose tels que la méthylprednisolone 1 000 mg/jour en doses intraveineuses fractionnées pendant 3 jours, répétition de la neuro-imagerie comme ci-dessus, et traitement d’un état de mal épileptique convulsif selon les recommandations de l’établissement.

Neutropénie : les grades 1 et 2 ne nécessitent pas d’interruption. Pour le grade 3, interrompre pendant au moins 3 jours et jusqu’à amélioration au grade 2 ou moins, puis reprendre ; envisager le G-CSF. Pour le grade 4, interrompre de la même manière et envisager le G-CSF ; arrêter définitivement si elle dure plus de 7 jours ou si le grade 4 réapparaît.

Hépatotoxicité : pour les élévations de grade 3 de l’ALAT, de l’ASAT ou de la bilirubine, suspendre jusqu’à amélioration au grade 1 ou moins. Pour le grade 4, ou pour une ASAT ou une ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure, sans autre cause, arrêter définitivement. Chez les patients dont les enzymes hépatiques sont élevées à l’inclusion, des multiples de la valeur initiale sont utilisés.

Autres effets indésirables : pour les réactions de grade 3 ou 4, suspendre jusqu’au retour au grade 1 ou à la valeur initiale ; envisager l’arrêt définitif si une réaction ne se résout pas en 28 jours, et envisager l’arrêt définitif pour les événements de grade 4.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’ajustement de la dose.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ; les données sont limitées en cas d’insuffisance modérée et le tarlatamab n’a pas été étudié en cas d’insuffisance sévère, de sorte qu’aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l’insuffisance modérée ou sévère.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; non étudié en cas d’insuffisance sévère, de sorte qu’aucune recommandation posologique ne peut être faite de l’insuffisance sévère à l’insuffisance rénale terminale.
• Enfants et adolescents : pas d’utilisation justifiée dans le cancer bronchique à petites cellules.

Syndrome de relargage des cytokines (SRC)

Le SRC peut engager le pronostic vital ou être fatal. Les symptômes peuvent inclure fièvre, pression artérielle basse, faible taux d’oxygène, fatigue, accélération du rythme cardiaque, céphalées, frissons, nausées et vomissements. Le tarlatamab doit être administré dans un établissement de santé équipé pour surveiller et prendre en charge le SRC, et les patients doivent être euvolémiques avant les perfusions. Les patients et les aidants doivent être informés que le SRC peut débuter après la sortie et qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin si un signe apparaît. Une surveillance étroite est nécessaire au début du traitement, et le traitement doit commencer par la dose initiale recommandée.

Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS)

L’ICANS peut engager le pronostic vital ou être fatal et peut survenir jusqu’à plusieurs semaines après une administration. Il peut se manifester par des céphalées, une encéphalopathie, une confusion, un delirium, une convulsion, une ataxie, une neurotoxicité ou un tremblement. Les patients sont surveillés étroitement pour détecter des signes d’ICANS pendant le traitement, et les patients et les aidants doivent être informés qu’il peut débuter après la sortie et qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin si un signe apparaît.

Neutropénie

La neutropénie est fréquente. Les patients sont surveillés pendant le traitement pour détecter ses signes et symptômes, et elle est prise en charge comme décrit dans les modifications de dose.

Infections

Des infections graves, y compris mettant en jeu le pronostic vital et fatales, ont été rapportées. Les plus fréquentes étaient la pneumonie, l’infection des voies urinaires, la COVID-19, l’infection des voies respiratoires supérieures, l’infection des voies respiratoires, l’infection à Candida, la candidose buccale et la rhinopharyngite. Les patients sont surveillés pour détecter des signes et symptômes d’infection avant et pendant le traitement.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées, y compris de rares événements sévères. Les signes peuvent inclure une éruption cutanée et un bronchospasme. Les patients sont surveillés pendant le traitement et pris en charge selon l’indication clinique ; le traitement peut être suspendu ou arrêté définitivement selon la gravité.

Hépatotoxicité

Le tarlatamab a été associé à une élévation des enzymes hépatiques, avec ou sans SRC. Les enzymes hépatiques et la bilirubine sont contrôlées avant le traitement et selon l’indication clinique.

Traçabilité

S’agissant d’un médicament biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Statut de grossesse : chez les femmes en âge de procréer, le statut de grossesse doit être vérifié avant le début du traitement.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Une étude chez la souris avec une molécule substitut murine a montré qu’elle traverse le placenta et, d’après son mécanisme d’action et le risque de réactions telles que le SRC, le tarlatamab peut être nocif pour le fœtus. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.
• Allaitement : on ne sait pas si le tarlatamab passe dans le lait maternel humain et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.
• Fertilité : aucun essai clinique n’a étudié l’effet sur la fertilité.

Polysorbate 80

Le polysorbate 80 est un excipient à effet notoire : 0,04 mg dans chaque flacon de 1 mg et 0,2 mg dans chaque flacon de 10 mg.

Effet sur la conduite

En raison de la possibilité d’événements neurologiques liés à l’ICANS, le tarlatamab peut avoir une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de symptôme neurologique, les patients ne doivent pas conduire ni effectuer de travaux dangereux, comme l’utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, jusqu’à sa disparition.

Conserver et transporter réfrigéré à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l’emballage d’origine pour les protéger de la lumière. La chaîne du froid doit rester ininterrompue de l’expédition jusqu’à la préparation de la perfusion. Chaque boîte contient 1 flacon de poudre et 2 flacons de solution stabilisante. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 4 ans.
• Solution diluée dans la poche de perfusion : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 28 jours à 2–8 °C et pendant 8 heures à 20–25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B), sur prescription d’un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Imdylltra est perfusé dans un établissement de santé équipé pour surveiller et prendre en charge le SRC ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Il est fourni et transporté réfrigéré à 2–8 °C.