Tamoxifeno

O tamoxifeno é um fármaco não esteroide, à base de trifeniletileno, com um padrão complexo de efeitos antiestrogénicos e de tipo estrogénico que varia de tecido para tecido. No tecido do cancro da mama atua principalmente como antiestrogénio, impedindo que o estrogénio se ligue ao recetor de estrogénio.

Mecanismo de ação

• Antagonismo do recetor no tumor: o tamoxifeno compete com o estrogénio pelo recetor de estrogénio nas células do cancro da mama e bloqueia assim o crescimento estimulado pelo estrogénio.
• Efeitos seletivos conforme o tecido: noutros tecidos o tamoxifeno comporta-se em parte como um estrogénio, o que pode explicar os seus efeitos no endométrio. Nas mulheres na pós-menopausa reduz o colesterol total e as lipoproteínas de baixa densidade em cerca de 10–20% e foi descrito que mantém a densidade mineral óssea; nas mulheres na pré-menopausa foram descritas diminuições da densidade mineral óssea.
• Outros efeitos no tumor: estudos laboratoriais descrevem níveis mais baixos de fatores de crescimento (TGF-α e fator de crescimento semelhante à insulina 1), um aumento da globulina de ligação às hormonas sexuais, que reduz o estradiol livre, e a indução de apoptose em células com recetores de estrogénio positivos.
• Benefício adjuvante: em mulheres com tumores com recetores de estrogénio positivos ou desconhecidos, o tamoxifeno adjuvante reduziu significativamente as recidivas e melhorou a sobrevivência aos 10 anos, com um efeito significativamente maior após 5 anos de tratamento do que após 1 ou 2 anos. O benefício parece ser em grande parte independente da idade, do estado menopáusico, da dose de tamoxifeno e da quimioterapia adicional.
• Metabolitos ativos: o tamoxifeno é convertido em metabolitos com um perfil farmacológico semelhante ao do fármaco original, nomeadamente o N-desmetiltamoxifeno e o endoxifeno, que contribuem para o efeito terapêutico.
• Variabilidade do CYP2D6: o polimorfismo do CYP2D6 pode estar associado a uma resposta clínica variável. Os metabolizadores lentos podem responder menos e os dados clínicos sugerem que as mulheres homozigóticas para alelos não funcionais do CYP2D6 podem ter um efeito reduzido do tamoxifeno. As consequências para os metabolizadores lentos não foram completamente esclarecidas.

Farmacocinética

• Absorção: rápida após uma dose oral, com concentrações séricas máximas após 4–7 horas. Com 40 mg por dia, as concentrações no estado estacionário de cerca de 300 ng/ml são atingidas após 4 semanas. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Distribuição: fortemente ligado à albumina sérica (mais de 99%).
• Metabolismo: por hidroxilação, desmetilação e conjugação. A via principal é a desmetilação pelo CYP3A4 a N-desmetiltamoxifeno, que o CYP2D6 converte no metabolito ativo endoxifeno. Nos doentes que não têm CYP2D6, as concentrações de endoxifeno são cerca de 75% inferiores às dos doentes com atividade normal do CYP2D6, e os inibidores potentes do CYP2D6 reduzem o endoxifeno circulante em grau semelhante.
• Eliminação: principalmente nas fezes. A semivida de eliminação é de cerca de 7 dias para o tamoxifeno e de cerca de 14 dias para o principal metabolito circulante, o N-desmetiltamoxifeno.
• Populações especiais: em raparigas dos 2 aos 10 anos com síndrome de McCune-Albright a quem foram administrados 20 mg uma vez por dia durante um máximo de 12 meses, a depuração foi inferior (consoante a idade) e a exposição (AUC) até 50% superior à das mulheres adultas, sendo mais elevada nas raparigas mais novas. O tamoxifeno não está indicado em crianças.

• Cancro da mama: tratamento do carcinoma da mama dependente de hormonas e das suas metástases.

• Gravidez: o tamoxifeno não deve ser administrado durante a gravidez. Um pequeno número de notificações descreve abortos espontâneos, malformações congénitas e mortes fetais após a utilização de tamoxifeno em mulheres, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.
• Hipersensibilidade ao tamoxifeno ou a qualquer um dos excipientes.

Salvo indicação em contrário, as frequências foram calculadas a partir dos acontecimentos adversos notificados num grande estudo de fase III em 9366 mulheres na pós-menopausa com cancro da mama operável tratadas durante 5 anos, sem ter em conta o grupo de comparação nem se o investigador considerou o acontecimento relacionado com o medicamento do estudo.

Muito frequentes (≥1/10): retenção de líquidos, afrontamentos, náuseas, erupção cutânea, hemorragia vaginal, corrimento vaginal, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): fibromas uterinos, anemia, reações de hipersensibilidade, acontecimentos cerebrovasculares isquémicos (acidente vascular cerebral isquémico), cefaleia, sensação de atordoamento, perturbações sensoriais (incluindo parestesia e disgeusia), cataratas, retinopatias, vómitos, diarreia, obstipação, alterações das enzimas hepáticas, esteatose hepática, alopecia, cãibras nas pernas, mialgia, prurido vulvar, alterações do endométrio (incluindo hiperplasia e pólipos), aumento dos triglicéridos séricos, reações tromboembólicas (incluindo trombose venosa profunda, trombose microvascular e embolia pulmonar).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): cancro do endométrio, trombocitopenia, leucopenia, hipercalcemia (em doentes com metástases ósseas), perturbações visuais, pneumonite intersticial, pancreatite, cirrose hepática (em alguns casos fatal).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): sarcoma uterino (principalmente tumores mistos malignos de Müller), sintomas relacionados com o tumor, neutropenia, agranulocitose, neurite ótica e neuropatia ótica (num pequeno número de casos com perda de visão), alterações da córnea, hepatite, colestase, insuficiência hepática, lesão hepatocelular, necrose hepática (em alguns casos fatal), angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, vasculite cutânea, penfigoide bolhoso, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica, endometriose, tumefação quística dos ovários, pólipos vaginais.

Muito raros (<1/10 000): lúpus eritematoso cutâneo, porfiria cutânea tardia.

Desconhecido: exacerbação do angioedema hereditário, diminuição da densidade mineral óssea (mulheres na pré-menopausa), prolongamento do intervalo QT.

Como foram estabelecidas algumas categorias: várias das reações raras não foram observadas entre as 3094 mulheres tratadas com tamoxifeno do estudo principal, mas foram notificadas noutros estudos ou fontes, pelo que são classificadas como raras com base no limite superior do intervalo de confiança de 95%. O lúpus eritematoso cutâneo e a porfiria cutânea tardia não foram observados noutros estudos relevantes e são classificados como muito raros com a mesma base (13 357 doentes).

As reações que exigem atenção imediata incluem o tromboembolismo venoso e o acidente vascular cerebral isquémico, a hemorragia vaginal anormal (possível cancro do endométrio ou sarcoma uterino), as reações hepáticas graves, as reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica), a perda de visão e o prolongamento do intervalo QT.

• Anticoagulantes do tipo cumarínico: o tamoxifeno pode aumentar acentuadamente o efeito anticoagulante. Vigiar o doente de perto.
• Agentes citotóxicos: a combinação aumenta o risco de efeitos adversos tromboembólicos.
• Inibidores da aromatase: o tamoxifeno adjuvante combinado com um inibidor da aromatase não demonstrou maior eficácia do que o tamoxifeno isolado.
• Inibidores potentes do CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet, bupropiom): estudos publicados mostram que reduzem o endoxifeno plasmático em 65–75%, e alguns estudos descrevem uma eficácia reduzida do tamoxifeno com a utilização concomitante de antidepressivos ISRS, como a paroxetina. Não se pode excluir uma redução do efeito, pelo que a combinação deve ser evitada sempre que possível.
• Indutores do CYP3A4: a rifampicina reduz os níveis plasmáticos de tamoxifeno; a sua relevância na prática clínica é desconhecida. A erva-de-são-joão também induz o CYP3A4 e pode reduzir as concentrações de tamoxifeno, pelo que deve ser utilizada com precaução.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: na dose recomendada, o tamoxifeno pode prolongar o intervalo QTc e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT podem somar-se a este efeito. Deve ter-se cuidado com tais combinações e vigiar o ECG e os eletrólitos.
• Alimentos: o tamoxifeno pode ser tomado com ou sem alimentos.

Os comprimidos de tamoxifeno são tomados por via oral. O tratamento é prescrito por um médico com experiência no tratamento do cancro da mama.

Dose recomendada

• 20 a 40 mg por dia, administrados como 10 mg ou 20 mg duas vezes por dia, ou como 20 mg uma vez por dia.
• Duração: recomenda-se um tratamento de pelo menos 5 anos. A duração ótima da terapêutica com tamoxifeno ainda está por determinar.

Populações especiais

• Idosos: o intervalo de doses é o mesmo para adultos com mais de 65 anos.
• Crianças e adolescentes: o tamoxifeno não está indicado, porque a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Efeitos ginecológicos e cancro do endométrio

A menstruação é suprimida em algumas mulheres na pré-menopausa que tomam tamoxifeno. Foi notificada uma maior incidência de cancro do endométrio e de sarcoma uterino (principalmente tumores mistos malignos de Müller) com o tamoxifeno. O mecanismo é desconhecido, mas pode estar relacionado com o seu efeito de tipo estrogénico. Qualquer mulher que esteja a tomar ou tenha tomado tamoxifeno e refira sintomas ginecológicos anormais, especialmente hemorragia vaginal, deve ser examinada imediatamente.

Tromboembolismo

Antes de iniciar o tratamento, o médico deve avaliar os antecedentes familiares da doente e os fatores de risco de trombose. Nos doentes com maior risco protrombótico, deve ser considerado um tratamento anticoagulante profilático; este é sempre justificado durante a cirurgia e a imobilização prolongada. Se ocorrer tromboembolismo venoso, o tamoxifeno deve ser interrompido imediatamente e iniciado tratamento anticoagulante. A reintrodução do tamoxifeno é decidida após ponderar o benefício e o risco, e devem ser implementadas medidas anticoagulantes se for reiniciado. A combinação com agentes citotóxicos aumenta o risco de efeitos tromboembólicos.

Reações cutâneas graves

Foram notificadas reações adversas cutâneas graves, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica, que podem pôr a vida em risco ou ser fatais. Quando o tamoxifeno é prescrito, os doentes devem ser informados sobre os sinais e sintomas e vigiados de perto quanto a reações cutâneas. Se os sinais ou sintomas sugerirem uma reação deste tipo, o tamoxifeno deve ser interrompido imediatamente e, conforme apropriado, deve ser considerado um tratamento alternativo. Um doente que tenha desenvolvido com tamoxifeno uma reação grave, como a síndrome de Stevens-Johnson ou a necrólise epidérmica tóxica, nunca deve voltar a recebê-lo.

Atividade do CYP2D6 e medicamentos que interagem

Os metabolizadores lentos do CYP2D6 têm níveis plasmáticos baixos de endoxifeno, um dos metabolitos ativos mais importantes do tamoxifeno. Os inibidores potentes do CYP2D6 (por exemplo, paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet ou bupropiom) podem reduzir o endoxifeno da mesma forma e devem ser evitados durante o tratamento com tamoxifeno sempre que possível.

Prolongamento do intervalo QT

O tamoxifeno na dose recomendada pode prolongar o intervalo QTc, especialmente em doentes com riscos subjacentes de prolongamento do intervalo QT, incluindo comorbilidades cardíacas ou tratamento com outros medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT. Nestes doentes recomenda-se a monitorização do ECG e dos eletrólitos.

Saúde óssea nas mulheres na pré-menopausa

Estudos em mulheres na pré-menopausa tratadas com tamoxifeno descreveram diminuições da densidade mineral óssea. As mulheres na pré-menopausa que tomam tamoxifeno devem ser aconselhadas sobre medidas para manter a saúde óssea, de acordo com as orientações clínicas locais.

Outras precauções

• Segundos tumores primários: estudos clínicos notificaram vários segundos tumores primários em localizações diferentes do endométrio e da mama contralateral após tamoxifeno em doentes com cancro da mama. Não foi estabelecida uma relação causal e o significado clínico não é claro.
• Reconstrução mamária: o tamoxifeno pode aumentar o risco de complicações do retalho microvascular na reconstrução mamária microcirúrgica diferida.
• Metástases ósseas: um pequeno número de doentes com metástases ósseas desenvolveu hipercalcemia quando o tratamento foi iniciado.
• Angioedema hereditário: o tamoxifeno pode induzir ou agravar os sintomas de angioedema.
• Testes de dopagem: o tamoxifeno pode produzir um resultado positivo nos testes antidopagem, e os atletas devem ser informados disso.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: o tamoxifeno não deve ser utilizado na gravidez. As doentes na pré-menopausa devem ser examinadas cuidadosamente antes do tratamento para excluir a gravidez, e as mulheres devem ser informadas dos potenciais riscos para o feto. Estudos de toxicologia reprodutiva em ratos, coelhos e macacos não mostraram potencial teratogénico. Em modelos de roedores do desenvolvimento do aparelho reprodutor fetal, o tamoxifeno produziu alterações semelhantes às causadas pelo estradiol, pelo etinilestradiol, pelo clomifeno e pelo dietilestilbestrol (DES). A sua relevância clínica é desconhecida, mas algumas, especialmente a adenose vaginal, assemelham-se às observadas em mulheres jovens expostas ao DES in utero, que têm um risco de cerca de 1 em 1000 de desenvolver carcinoma de células claras da vagina ou do colo do útero. Apenas um pequeno número de mulheres grávidas foi exposto ao tamoxifeno, e não foram notificados casos de adenose vaginal nem de carcinoma de células claras em mulheres jovens expostas in utero.
• Contraceção: devido ao potencial genotóxico do tamoxifeno, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 7 meses após a sua conclusão; são aconselhados métodos de barreira ou outros métodos não hormonais. Aconselha-se aos homens que utilizem contraceção eficaz e que não concebam um filho durante o tratamento e durante 4 meses após a sua conclusão.
• Amamentação: dados limitados sugerem que o tamoxifeno e os seus metabolitos passam para o leite materno e se acumulam ao longo do tempo, pelo que a amamentação não é recomendada. A decisão de interromper a amamentação ou de interromper o tamoxifeno deve ter em conta a importância do medicamento para a mãe.

Lactose, amarelo-sol e sódio

Cada comprimido contém 85,3 mg de lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Os comprimidos contêm também amarelo-sol S (E110), que pode causar reações alérgicas e provocar asma, especialmente em doentes alérgicos ao ácido acetilsalicílico. Cada comprimido contém menos do que 23 mg (1 mmol) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio».

Raparigas com síndrome de McCune-Albright

Num ensaio não controlado em 28 raparigas dos 2 aos 10 anos com síndrome de McCune-Albright a quem foram administrados 20 mg uma vez por dia durante um máximo de 12 meses, o volume uterino médio aumentou ao fim de 6 meses e tinha duplicado no final do estudo de um ano. Isto é concordante com as propriedades farmacodinâmicas do tamoxifeno, mas não foi estabelecida uma relação causal.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O tamoxifeno tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foi notificada fadiga, pelo que os doentes devem ter cuidado enquanto esta persistir.

Os comprimidos de tamoxifeno de 20 mg (como no RCM espanhol) não necessitam de refrigeração e não têm limite de temperatura. Conservá-los na embalagem de origem para os proteger da luz, fora da vista e do alcance das crianças. São fornecidos em blisters de PVC/alumínio em embalagens de 30 ou 60 comprimidos; podem não ser comercializadas todas as apresentações.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM), iniciado por um médico com experiência no tratamento do cancro da mama. Os comprimidos de tamoxifeno são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.