Tamoxifeno

El tamoxifeno es un fármaco no esteroideo, derivado del trifeniletileno, con un patrón complejo de efectos antiestrogénicos y de tipo estrogénico que varía de un tejido a otro. En el tejido de cáncer de mama actúa principalmente como antiestrógeno, impidiendo que el estrógeno se una al receptor de estrógenos.

Mecanismo de acción

• Antagonismo del receptor en el tumor: el tamoxifeno compite con el estrógeno por el receptor de estrógenos en las células de cáncer de mama y bloquea así el crecimiento impulsado por el estrógeno.
• Efectos selectivos según el tejido: en otros tejidos el tamoxifeno se comporta en parte como un estrógeno, lo que podría explicar sus efectos sobre el endometrio. En mujeres posmenopáusicas reduce el colesterol total y las lipoproteínas de baja densidad en aproximadamente un 10–20 % y se ha descrito que mantiene la densidad mineral ósea; en mujeres premenopáusicas se han descrito disminuciones de la densidad mineral ósea.
• Otros efectos sobre el tumor: los estudios de laboratorio describen niveles más bajos de factores de crecimiento (TGF-α y factor de crecimiento similar a la insulina 1), un aumento de la globulina transportadora de hormonas sexuales, que reduce el estradiol libre, y la inducción de apoptosis en células con receptores de estrógenos positivos.
• Beneficio adyuvante: en mujeres con tumores con receptores de estrógenos positivos o desconocidos, el tamoxifeno adyuvante redujo significativamente las recidivas y mejoró la supervivencia a 10 años, con un efecto significativamente mayor tras 5 años de tratamiento que tras 1 o 2 años. El beneficio parece ser en gran medida independiente de la edad, del estado menopáusico, de la dosis de tamoxifeno y de la quimioterapia adicional.
• Metabolitos activos: el tamoxifeno se transforma en metabolitos con un perfil farmacológico similar al del fármaco original, en particular N-desmetiltamoxifeno y endoxifeno, que contribuyen al efecto terapéutico.
• Variabilidad de CYP2D6: el polimorfismo de CYP2D6 puede estar relacionado con una respuesta clínica variable. Los metabolizadores lentos pueden responder menos, y los datos clínicos sugieren que las mujeres homocigóticas para alelos no funcionales de CYP2D6 pueden tener un efecto reducido del tamoxifeno. Las consecuencias para los metabolizadores lentos no se han determinado por completo.

Farmacocinética

• Absorción: rápida tras una dosis oral, con concentraciones séricas máximas a las 4–7 horas. Con 40 mg al día, se alcanzan concentraciones en estado estacionario de unos 300 ng/ml tras 4 semanas. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: fuertemente unido a la albúmina sérica (más del 99 %).
• Metabolismo: por hidroxilación, desmetilación y conjugación. La vía principal es la desmetilación por CYP3A4 a N-desmetiltamoxifeno, que CYP2D6 convierte en el metabolito activo endoxifeno. En pacientes que carecen de CYP2D6, las concentraciones de endoxifeno son aproximadamente un 75 % más bajas que en pacientes con actividad normal de CYP2D6, y los inhibidores potentes de CYP2D6 reducen el endoxifeno circulante en un grado similar.
• Eliminación: principalmente en las heces. La semivida de eliminación es de unos 7 días para el tamoxifeno y de unos 14 días para el principal metabolito circulante, el N-desmetiltamoxifeno.
• Poblaciones especiales: en niñas de 2 a 10 años con síndrome de McCune-Albright que recibieron 20 mg una vez al día durante un máximo de 12 meses, el aclaramiento fue menor (según la edad) y la exposición (AUC) hasta un 50 % mayor que en mujeres adultas, siendo más alta en las niñas más pequeñas. El tamoxifeno no está indicado en niños.

• Cáncer de mama: tratamiento del carcinoma de mama dependiente de hormonas y de sus metástasis.

• Embarazo: el tamoxifeno no debe administrarse durante el embarazo. Un pequeño número de notificaciones describe abortos espontáneos, defectos congénitos y muertes fetales tras el uso de tamoxifeno en mujeres, aunque no se ha establecido una relación causal.
• Hipersensibilidad al tamoxifeno o a alguno de los excipientes.

Salvo que se indique lo contrario, las frecuencias se calcularon a partir de los acontecimientos adversos notificados en un gran estudio de fase III en 9.366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable tratadas durante 5 años, sin tener en cuenta el grupo comparador ni si el investigador consideró el acontecimiento relacionado con el medicamento del estudio.

Muy frecuentes (≥1/10): retención de líquidos, sofocos, náuseas, erupción cutánea, hemorragia vaginal, flujo vaginal, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): fibromas uterinos, anemia, reacciones de hipersensibilidad, acontecimientos cerebrovasculares isquémicos (ictus isquémico), cefalea, sensación de mareo, alteraciones sensoriales (incluidas parestesia y disgeusia), cataratas, retinopatías, vómitos, diarrea, estreñimiento, cambios en las enzimas hepáticas, hígado graso, alopecia, calambres en las piernas, mialgia, prurito vulvar, cambios endometriales (incluidas hiperplasia y pólipos), aumento de los triglicéridos séricos, reacciones tromboembólicas (incluidas trombosis venosa profunda, trombosis microvascular y embolia pulmonar).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): cáncer de endometrio, trombocitopenia, leucopenia, hipercalcemia (en pacientes con metástasis óseas), alteraciones visuales, neumonitis intersticial, pancreatitis, cirrosis hepática (en algunos casos mortal).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): sarcoma uterino (principalmente tumores müllerianos mixtos malignos), síntomas relacionados con el tumor, neutropenia, agranulocitosis, neuritis óptica y neuropatía óptica (en un pequeño número de casos con pérdida de visión), cambios corneales, hepatitis, colestasis, insuficiencia hepática, daño hepatocelular, necrosis hepática (en algunos casos mortal), angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis cutánea, penfigoide ampolloso, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, endometriosis, tumefacción quística de los ovarios, pólipos vaginales.

Muy raros (<1/10.000): lupus eritematoso cutáneo, porfiria cutánea tardía.

Frecuencia no conocida: exacerbación del angioedema hereditario, disminución de la densidad mineral ósea (mujeres premenopáusicas), prolongación del intervalo QT.

Cómo se establecieron algunas categorías: varias de las reacciones raras no se observaron entre las 3.094 mujeres tratadas con tamoxifeno del estudio principal, pero se notificaron en otros estudios o fuentes, por lo que se clasifican como raras utilizando el límite superior del intervalo de confianza del 95 %. El lupus eritematoso cutáneo y la porfiria cutánea tardía no se observaron en otros estudios relevantes y se clasifican como muy raros sobre la misma base (13.357 pacientes).

Entre las reacciones que requieren atención inmediata se encuentran el tromboembolismo venoso y el ictus isquémico, la hemorragia vaginal anormal (posible cáncer de endometrio o sarcoma uterino), las reacciones hepáticas graves, las reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), la pérdida de visión y la prolongación del intervalo QT.

• Anticoagulantes de tipo cumarínico: el tamoxifeno puede aumentar notablemente el efecto anticoagulante. Vigilar estrechamente al paciente.
• Agentes citotóxicos: la combinación aumenta el riesgo de efectos adversos tromboembólicos.
• Inhibidores de la aromatasa: el tamoxifeno adyuvante combinado con un inhibidor de la aromatasa no ha mostrado mayor eficacia que el tamoxifeno solo.
• Inhibidores potentes de CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet, bupropión): los estudios publicados muestran que reducen el endoxifeno plasmático en un 65–75 %, y algunos estudios describen una menor eficacia del tamoxifeno con el uso concomitante de antidepresivos ISRS como la paroxetina. No puede descartarse una reducción del efecto, por lo que debe evitarse la combinación siempre que sea posible.
• Inductores de CYP3A4: la rifampicina reduce los niveles plasmáticos de tamoxifeno; se desconoce su relevancia en la práctica clínica. La hierba de San Juan también induce CYP3A4 y puede reducir las concentraciones de tamoxifeno, por lo que debe utilizarse con precaución.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: a la dosis recomendada el tamoxifeno puede prolongar el intervalo QTc, y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT pueden sumarse a este efecto. Debe tenerse cuidado con tales combinaciones y vigilar el ECG y los electrolitos.
• Alimentos: el tamoxifeno puede tomarse con o sin alimentos.

Los comprimidos de tamoxifeno se toman por vía oral. El tratamiento lo prescribe un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer de mama.

Dosis recomendada

• 20 a 40 mg al día, administrados como 10 mg o 20 mg dos veces al día, o como 20 mg una vez al día.
• Duración: se recomienda un tratamiento de al menos 5 años. Aún debe determinarse la duración óptima del tratamiento con tamoxifeno.

Poblaciones especiales

• Ancianos: el intervalo de dosis es el mismo para adultos mayores de 65 años.
• Niños y adolescentes: el tamoxifeno no está indicado, porque no se ha establecido su seguridad ni su eficacia.

Efectos ginecológicos y cáncer de endometrio

La menstruación se suprime en algunas mujeres premenopáusicas que toman tamoxifeno. Se ha notificado una mayor incidencia de cáncer de endometrio y sarcoma uterino (principalmente tumores müllerianos mixtos malignos) con el tamoxifeno. Se desconoce el mecanismo, pero puede estar relacionado con su efecto de tipo estrogénico. Toda mujer que esté tomando o haya tomado tamoxifeno y refiera síntomas ginecológicos anormales, especialmente hemorragia vaginal, debe ser examinada de inmediato.

Tromboembolismo

Antes de iniciar el tratamiento, el médico debe evaluar los antecedentes familiares de la paciente y sus factores de riesgo de trombosis. En pacientes con mayor riesgo protrombótico debe considerarse un tratamiento anticoagulante profiláctico; siempre está justificado durante la cirugía y la inmovilización prolongada. Si se produce un tromboembolismo venoso, debe suspenderse el tamoxifeno de inmediato e iniciarse un tratamiento anticoagulante. La reintroducción del tamoxifeno se decide tras sopesar el beneficio y el riesgo, y deben establecerse medidas anticoagulantes si se reinicia. La combinación con agentes citotóxicos aumenta el riesgo de efectos tromboembólicos.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que pueden poner en peligro la vida o ser mortales. Cuando se prescriba tamoxifeno, debe informarse a las pacientes de los signos y síntomas y vigilar estrechamente la aparición de reacciones cutáneas. Si los signos o síntomas sugieren una reacción de este tipo, debe suspenderse el tamoxifeno de inmediato y considerarse un tratamiento alternativo según proceda. A una paciente que haya presentado con tamoxifeno una reacción grave como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica no debe volver a administrársele nunca.

Actividad de CYP2D6 y medicamentos que interaccionan

Los metabolizadores lentos de CYP2D6 tienen niveles plasmáticos bajos de endoxifeno, uno de los metabolitos activos más importantes del tamoxifeno. Los inhibidores potentes de CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet o bupropión) pueden reducir el endoxifeno del mismo modo y deben evitarse durante el tratamiento con tamoxifeno siempre que sea posible.

Prolongación del intervalo QT

El tamoxifeno a la dosis recomendada puede prolongar el intervalo QTc, especialmente en pacientes con riesgos subyacentes de prolongación del intervalo QT, incluidas comorbilidades cardiacas o el tratamiento con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT. En estos pacientes se recomienda vigilar el ECG y los electrolitos.

Salud ósea en mujeres premenopáusicas

Los estudios en mujeres premenopáusicas tratadas con tamoxifeno han descrito disminuciones de la densidad mineral ósea. Debe aconsejarse a las mujeres premenopáusicas que toman tamoxifeno sobre medidas para mantener la salud ósea, de acuerdo con las guías clínicas locales.

Otras precauciones

• Segundos tumores primarios: los estudios clínicos notificaron varios segundos tumores primarios en localizaciones distintas del endometrio y de la mama contralateral tras el tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama. No se ha establecido una relación causal y la importancia clínica no está clara.
• Reconstrucción mamaria: el tamoxifeno puede aumentar el riesgo de complicaciones del colgajo microvascular en la reconstrucción mamaria microquirúrgica diferida.
• Metástasis óseas: un pequeño número de pacientes con metástasis óseas desarrollaron hipercalcemia al iniciarse el tratamiento.
• Angioedema hereditario: el tamoxifeno puede inducir o empeorar los síntomas de angioedema.
• Pruebas de dopaje: el tamoxifeno puede producir un resultado positivo en las pruebas antidopaje, y debe informarse de ello a los deportistas.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: el tamoxifeno no debe utilizarse durante el embarazo. Las pacientes premenopáusicas deben ser examinadas cuidadosamente antes del tratamiento para excluir el embarazo, y debe informarse a las mujeres de los posibles riesgos para el feto. Los estudios de toxicología reproductiva en ratas, conejos y monos no mostraron potencial teratogénico. En modelos de roedores del desarrollo del aparato reproductor fetal, el tamoxifeno produjo cambios similares a los causados por el estradiol, el etinilestradiol, el clomifeno y el dietilestilbestrol (DES). Se desconoce su relevancia clínica, pero algunos, especialmente la adenosis vaginal, se parecen a los observados en mujeres jóvenes expuestas al DES in utero, que tienen un riesgo de aproximadamente 1 entre 1.000 de desarrollar un carcinoma de células claras de la vagina o del cuello uterino. Solo un pequeño número de mujeres embarazadas ha estado expuesto al tamoxifeno, y no se ha notificado adenosis vaginal ni carcinoma de células claras en mujeres jóvenes expuestas in utero.
• Anticoncepción: debido al potencial genotóxico del tamoxifeno, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 7 meses después de finalizarlo; se aconsejan métodos de barrera u otros métodos no hormonales. Se aconseja a los hombres que utilicen métodos anticonceptivos eficaces y que no engendren un hijo durante el tratamiento y durante 4 meses después de finalizarlo.
• Lactancia: los datos limitados sugieren que el tamoxifeno y sus metabolitos pasan a la leche materna y se acumulan con el tiempo, por lo que no se recomienda la lactancia. La decisión de interrumpir la lactancia o de suspender el tamoxifeno debe tener en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Lactosa, amarillo anaranjado y sodio

Cada comprimido contiene 85,3 mg de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Los comprimidos también contienen amarillo anaranjado S (E110), que puede provocar reacciones alérgicas y desencadenar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico. Cada comprimido contiene menos de 23 mg (1 mmol) de sodio, por lo que esencialmente está «exento de sodio».

Niñas con síndrome de McCune-Albright

En un ensayo no controlado en 28 niñas de 2 a 10 años con síndrome de McCune-Albright que recibieron 20 mg una vez al día durante un máximo de 12 meses, el volumen uterino medio aumentó a los 6 meses y se había duplicado al final del estudio de un año. Esto concuerda con las propiedades farmacodinámicas del tamoxifeno, pero no se ha establecido una relación causal.

Efectos sobre la capacidad para conducir

El tamoxifeno tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga, por lo que los pacientes deben tener cuidado mientras dure.

Los comprimidos de tamoxifeno de 20 mg (como en la ficha técnica española) no necesitan refrigeración y no tienen límite de temperatura. Conservarlos en el envase original para protegerlos de la luz, fuera de la vista y del alcance de los niños. Se presentan en blísteres de PVC/aluminio en envases de 30 o 60 comprimidos; es posible que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Con receta médica (Rx), iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer de mama. Los comprimidos de tamoxifeno se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.