Tamoxifen

Tamoxifen ist ein nichtsteroidaler Wirkstoff auf Triphenylethylen-Basis mit einem komplexen, von Gewebe zu Gewebe unterschiedlichen Muster antiöstrogener und östrogenartiger Wirkungen. Im Brustkrebsgewebe wirkt es hauptsächlich als Antiöstrogen und verhindert, dass Östrogen an den Östrogenrezeptor bindet.

Wirkmechanismus

• Rezeptorantagonismus im Tumor: Tamoxifen konkurriert in Brustkrebszellen mit Östrogen um den Östrogenrezeptor und blockiert so das östrogengetriebene Wachstum.
• Gewebeselektive Wirkungen: In anderen Geweben verhält sich Tamoxifen teilweise wie ein Östrogen, was seine Wirkungen auf das Endometrium erklären könnte. Bei postmenopausalen Frauen senkt es das Gesamtcholesterin und das Lipoprotein niedriger Dichte um etwa 10–20 % und soll die Knochenmineraldichte erhalten; bei prämenopausalen Frauen wurde eine Abnahme der Knochenmineraldichte beschrieben.
• Weitere Tumorwirkungen: Laborstudien beschreiben niedrigere Spiegel von Wachstumsfaktoren (TGF-α und insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1), einen Anstieg des Sexualhormon-bindenden Globulins, der das freie Estradiol verringert, sowie die Induktion von Apoptose in östrogenrezeptorpositiven Zellen.
• Adjuvanter Nutzen: Bei Frauen mit östrogenrezeptorpositiven oder unbekannten Tumoren verringerte adjuvant gegebenes Tamoxifen die Rezidivrate signifikant und verbesserte das 10-Jahres-Überleben, wobei die Wirkung bei 5 Jahren Behandlung signifikant größer war als bei 1 oder 2 Jahren. Der Nutzen scheint weitgehend unabhängig von Alter, Menopausenstatus, Tamoxifen-Dosis und zusätzlicher Chemotherapie zu sein.
• Aktive Metaboliten: Tamoxifen wird in Metaboliten mit einem dem Ausgangsstoff ähnlichen pharmakologischen Profil umgewandelt, vor allem N-Desmethyltamoxifen und Endoxifen; diese tragen zur therapeutischen Wirkung bei.
• CYP2D6-Variabilität: Ein Polymorphismus von CYP2D6 kann mit einem variablen klinischen Ansprechen verbunden sein. Langsame Metabolisierer sprechen möglicherweise schlechter an, und klinische Daten legen nahe, dass Frauen, die homozygot für nicht funktionelle CYP2D6-Allele sind, eine verminderte Tamoxifen-Wirkung haben können. Die Folgen für langsame Metabolisierer sind nicht abschließend geklärt.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell nach oraler Gabe, mit maximalen Serumkonzentrationen nach 4–7 Stunden. Bei 40 mg täglich werden nach 4 Wochen Steady-State-Konzentrationen von etwa 300 ng/ml erreicht. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• Verteilung: stark an Serumalbumin gebunden (über 99 %).
• Metabolismus: durch Hydroxylierung, Demethylierung und Konjugation. Der Hauptweg ist die Demethylierung durch CYP3A4 zu N-Desmethyltamoxifen, das von CYP2D6 zum aktiven Metaboliten Endoxifen umgewandelt wird. Bei Patienten, denen CYP2D6 fehlt, sind die Endoxifen-Konzentrationen etwa 75 % niedriger als bei Patienten mit normaler CYP2D6-Aktivität, und potente CYP2D6-Inhibitoren senken das zirkulierende Endoxifen in ähnlichem Ausmaß.
• Elimination: hauptsächlich über die Fäzes. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 7 Tage für Tamoxifen und etwa 14 Tage für den wichtigsten zirkulierenden Metaboliten, N-Desmethyltamoxifen.
• Besondere Patientengruppen: Bei Mädchen im Alter von 2 bis 10 Jahren mit McCune-Albright-Syndrom, die bis zu 12 Monate lang 20 mg einmal täglich erhielten, war die Clearance (altersabhängig) niedriger und die Exposition (AUC) bis zu 50 % höher als bei erwachsenen Frauen, am höchsten bei den jüngsten Mädchen. Tamoxifen ist bei Kindern nicht angezeigt.

• Brustkrebs: Behandlung des hormonabhängigen Mammakarzinoms und seiner Metastasen.

• Schwangerschaft: Tamoxifen darf in der Schwangerschaft nicht gegeben werden. Eine kleine Zahl von Berichten beschreibt Spontanaborte, Geburtsfehler und fetale Todesfälle nach Anwendung von Tamoxifen bei Frauen, obwohl kein ursächlicher Zusammenhang nachgewiesen wurde.
• Überempfindlichkeit gegen Tamoxifen oder einen der sonstigen Bestandteile.

Sofern nicht anders angegeben, wurden die Häufigkeiten aus den unerwünschten Ereignissen berechnet, die in einer großen Phase-III-Studie mit 9.366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs, die 5 Jahre lang behandelt wurden, berichtet wurden, unabhängig von der Vergleichsgruppe und davon, ob der Prüfarzt das Ereignis als mit dem Studienmedikament zusammenhängend beurteilte.

Sehr häufig (≥1/10): Flüssigkeitsretention, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, vaginale Blutungen, vaginaler Ausfluss, Müdigkeit.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Uterusmyome, Anämie, Überempfindlichkeitsreaktionen, ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse (ischämischer Schlaganfall), Kopfschmerzen, Benommenheit, Sensibilitätsstörungen (einschließlich Parästhesien und Dysgeusie), Katarakte, Retinopathien, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Veränderungen der Leberenzyme, Fettleber, Alopezie, Beinkrämpfe, Myalgie, Vulvajuckreiz, Endometriumveränderungen (einschließlich Hyperplasie und Polypen), erhöhte Serumtriglyceride, thromboembolische Reaktionen (einschließlich tiefer Venenthrombose, mikrovaskulärer Thrombose und Lungenembolie).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Endometriumkarzinom, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hyperkalzämie (bei Patienten mit Knochenmetastasen), Sehstörungen, interstitielle Pneumonitis, Pankreatitis, Leberzirrhose (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Uterussarkom (vor allem maligne Müller-Mischtumoren), tumorbedingte Symptome, Neutropenie, Agranulozytose, Optikusneuritis und Optikusneuropathie (in wenigen Fällen mit Sehverlust), Hornhautveränderungen, Hepatitis, Cholestase, Leberversagen, hepatozelluläre Schädigung, Lebernekrose (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, kutane Vaskulitis, bullöses Pemphigoid, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Endometriose, zystische Schwellung der Ovarien, vaginale Polypen.

Sehr selten (<1/10.000): kutaner Lupus erythematodes, Porphyria cutanea tarda.

Nicht bekannt: Verschlimmerung eines hereditären Angioödems, verminderte Knochenmineraldichte (prämenopausale Frauen), QT-Verlängerung.

Wie einige Kategorien festgelegt wurden: Mehrere der seltenen Reaktionen wurden unter den 3.094 mit Tamoxifen behandelten Frauen der Hauptstudie nicht beobachtet, sondern in anderen Studien oder Quellen berichtet; sie werden daher anhand der oberen Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls als selten eingestuft. Kutaner Lupus erythematodes und Porphyria cutanea tarda wurden in anderen relevanten Studien nicht beobachtet und werden auf derselben Grundlage als sehr selten eingestuft (13.357 Patienten).

Reaktionen, die umgehend beachtet werden müssen, sind unter anderem venöse Thromboembolie und ischämischer Schlaganfall, abnorme vaginale Blutungen (möglicherweise Endometriumkarzinom oder Uterussarkom), schwere Leberreaktionen, schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), Sehverlust und QT-Verlängerung.

• Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ: Tamoxifen kann die gerinnungshemmende Wirkung deutlich verstärken. Den Patienten engmaschig überwachen.
• Zytotoxische Wirkstoffe: Die Kombination erhöht das Risiko thromboembolischer Nebenwirkungen.
• Aromatasehemmer: Adjuvant gegebenes Tamoxifen in Kombination mit einem Aromatasehemmer hat keine größere Wirksamkeit gezeigt als Tamoxifen allein.
• Potente CYP2D6-Inhibitoren (Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cinacalcet, Bupropion): Veröffentlichte Studien zeigen, dass sie das Plasma-Endoxifen um 65–75 % senken, und einige Studien berichten über eine verminderte Wirksamkeit von Tamoxifen bei gleichzeitiger Gabe von SSRI-Antidepressiva wie Paroxetin. Eine verminderte Wirkung kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte die Kombination möglichst vermieden werden.
• CYP3A4-Induktoren: Rifampicin senkt die Tamoxifen-Plasmaspiegel; die Relevanz in der klinischen Praxis ist unbekannt. Johanniskraut induziert ebenfalls CYP3A4 und kann die Tamoxifen-Konzentrationen senken, daher mit Vorsicht anwenden.
• QT-verlängernde Arzneimittel: In der empfohlenen Dosis kann Tamoxifen das QTc-Intervall verlängern, und andere Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern, können diese Wirkung verstärken. Bei solchen Kombinationen ist Vorsicht geboten; EKG und Elektrolyte sind zu überwachen.
• Nahrung: Tamoxifen kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Tamoxifen-Tabletten werden oral eingenommen. Die Behandlung wird von einem in der Behandlung von Brustkrebs erfahrenen Arzt verordnet.

Empfohlene Dosis

• 20 bis 40 mg täglich, verabreicht als 10 mg oder 20 mg zweimal täglich oder als 20 mg einmal täglich.
• Dauer: Eine Behandlung über mindestens 5 Jahre wird empfohlen. Die optimale Dauer der Tamoxifen-Therapie muss noch bestimmt werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Der Dosisbereich ist für Erwachsene über 65 Jahre derselbe.
• Kinder und Jugendliche: Tamoxifen ist nicht angezeigt, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen wurden.

Gynäkologische Wirkungen und Endometriumkarzinom

Bei einigen prämenopausalen Frauen, die Tamoxifen einnehmen, wird die Menstruation unterdrückt. Unter Tamoxifen wurde eine höhere Inzidenz von Endometriumkarzinomen und Uterussarkomen (vor allem maligne Müller-Mischtumoren) berichtet. Der Mechanismus ist unbekannt, könnte aber mit der östrogenartigen Wirkung zusammenhängen. Jede Frau, die Tamoxifen einnimmt oder früher eingenommen hat und über abnorme gynäkologische Symptome, insbesondere vaginale Blutungen, berichtet, sollte umgehend untersucht werden.

Thromboembolie

Vor Behandlungsbeginn sollte der Arzt die Familienanamnese und die Risikofaktoren des Patienten für Thrombosen beurteilen. Bei Patienten mit erhöhtem prothrombotischem Risiko sollte eine prophylaktische Antikoagulation in Betracht gezogen werden; sie ist während einer Operation und bei längerer Immobilisierung stets gerechtfertigt. Tritt eine venöse Thromboembolie auf, muss Tamoxifen sofort abgesetzt und eine Antikoagulation eingeleitet werden. Ob Tamoxifen wieder angesetzt wird, wird nach Abwägung von Nutzen und Risiko entschieden; wird es wieder angesetzt, müssen antikoagulatorische Maßnahmen ergriffen werden. Die Kombination mit zytotoxischen Wirkstoffen erhöht das Risiko thromboembolischer Wirkungen.

Schwere Hautreaktionen

Es wurden schwere kutane Nebenwirkungen berichtet, darunter Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Wenn Tamoxifen verordnet wird, sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome auf eine solche Reaktion hindeuten, muss Tamoxifen sofort abgesetzt und gegebenenfalls eine alternative Behandlung erwogen werden. Ein Patient, bei dem unter Tamoxifen eine schwere Reaktion wie ein Stevens-Johnson-Syndrom oder eine toxische epidermale Nekrolyse aufgetreten ist, darf es nie wieder erhalten.

CYP2D6-Aktivität und wechselwirkende Arzneimittel

Langsame CYP2D6-Metabolisierer haben niedrige Plasmaspiegel von Endoxifen, einem der wichtigsten aktiven Metaboliten von Tamoxifen. Potente CYP2D6-Inhibitoren (zum Beispiel Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cinacalcet oder Bupropion) können Endoxifen in gleicher Weise senken und sollten während der Tamoxifen-Behandlung möglichst vermieden werden.

QT-Verlängerung

Tamoxifen kann in der empfohlenen Dosis das QTc-Intervall verlängern, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Risiken für eine QT-Verlängerung, einschließlich kardialer Begleiterkrankungen oder einer Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Bei diesen Patienten werden EKG- und Elektrolytkontrollen empfohlen.

Knochengesundheit bei prämenopausalen Frauen

In Studien an prämenopausalen Frauen, die mit Tamoxifen behandelt wurden, wurde eine Abnahme der Knochenmineraldichte beschrieben. Prämenopausale Frauen, die Tamoxifen einnehmen, sollten gemäß den lokalen klinischen Leitlinien über Maßnahmen zum Erhalt der Knochengesundheit beraten werden.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Zweittumoren: In klinischen Studien wurde nach Tamoxifen bei Brustkrebspatientinnen über eine Reihe von Zweittumoren an anderen Stellen als dem Endometrium und der kontralateralen Brust berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen, und die klinische Bedeutung ist unklar.
• Brustrekonstruktion: Tamoxifen kann bei verzögerter mikrochirurgischer Brustrekonstruktion das Risiko mikrovaskulärer Lappenkomplikationen erhöhen.
• Knochenmetastasen: Bei einer kleinen Zahl von Patienten mit Knochenmetastasen trat zu Beginn der Behandlung eine Hyperkalzämie auf.
• Hereditäres Angioödem: Tamoxifen kann Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern.
• Dopingtests: Tamoxifen kann bei Anti-Doping-Tests ein positives Ergebnis liefern; Sportler sollten darauf hingewiesen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Tamoxifen darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Prämenopausale Patientinnen sollten vor Behandlungsbeginn sorgfältig untersucht werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen, und Frauen sollten über die möglichen Risiken für den Fetus informiert werden. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, Kaninchen und Affen ergaben kein teratogenes Potenzial. In Nagetiermodellen der fetalen Entwicklung des Genitaltrakts verursachte Tamoxifen Veränderungen, die denen von Estradiol, Ethinylestradiol, Clomifen und Diethylstilbestrol (DES) ähnelten. Ihre klinische Bedeutung ist unbekannt, aber einige, insbesondere die vaginale Adenose, ähneln den Veränderungen bei jungen Frauen, die in utero DES ausgesetzt waren und ein Risiko von etwa 1 zu 1.000 haben, ein klarzelliges Karzinom der Vagina oder der Zervix zu entwickeln. Nur eine kleine Zahl schwangerer Frauen wurde Tamoxifen ausgesetzt, und bei jungen Frauen, die in utero exponiert waren, wurden weder vaginale Adenose noch klarzellige Karzinome berichtet.
• Kontrazeption: Wegen des genotoxischen Potenzials von Tamoxifen müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und noch 7 Monate nach deren Abschluss eine wirksame Kontrazeption anwenden; Barrieremethoden oder andere nichthormonale Methoden werden empfohlen. Männern wird geraten, eine wirksame Kontrazeption anzuwenden und während der Behandlung und noch 4 Monate nach deren Abschluss kein Kind zu zeugen.
• Stillzeit: Begrenzte Daten legen nahe, dass Tamoxifen und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen und sich im Laufe der Zeit anreichern, daher wird das Stillen nicht empfohlen. Bei der Entscheidung, das Stillen oder Tamoxifen zu beenden, sollte die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.

Lactose, Gelborange S und Natrium

Jede Tablette enthält 85,3 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die Tabletten enthalten außerdem Gelborange S (E110), das allergische Reaktionen hervorrufen und Asthma auslösen kann, insbesondere bei Patienten mit einer Allergie gegen Acetylsalicylsäure. Jede Tablette enthält weniger als 23 mg (1 mmol) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

Mädchen mit McCune-Albright-Syndrom

In einer unkontrollierten Studie mit 28 Mädchen im Alter von 2 bis 10 Jahren mit McCune-Albright-Syndrom, die bis zu 12 Monate lang 20 mg einmal täglich erhielten, nahm das mittlere Uterusvolumen nach 6 Monaten zu und hatte sich bis zum Ende der einjährigen Studie verdoppelt. Dies stimmt mit den pharmakodynamischen Eigenschaften von Tamoxifen überein, ein ursächlicher Zusammenhang wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Tamoxifen hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über Müdigkeit berichtet, daher sollten Patienten vorsichtig sein, solange sie anhält.

Tamoxifen-20-mg-Tabletten (wie in der spanischen Fachinformation) müssen nicht gekühlt werden und unterliegen keiner Temperaturbeschränkung. In der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen, und für Kinder unzugänglich aufbewahren. Sie werden in PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Packungen zu 30 oder 60 Tabletten geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), eingeleitet von einem in der Behandlung von Brustkrebs erfahrenen Arzt. Tamoxifen-Tabletten werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben.