Tamoxifène

Le tamoxifène est un médicament non stéroïdien, dérivé du triphényléthylène, présentant un schéma complexe d’effets anti-œstrogéniques et de type œstrogénique qui varie d’un tissu à l’autre. Dans le tissu du cancer du sein, il agit principalement comme anti-œstrogène, en empêchant l’œstrogène de se fixer au récepteur aux œstrogènes.

Mécanisme d’action

• Antagonisme du récepteur dans la tumeur : le tamoxifène entre en compétition avec l’œstrogène pour le récepteur aux œstrogènes dans les cellules du cancer du sein et bloque ainsi la croissance stimulée par l’œstrogène.
• Effets tissu-sélectifs : dans d’autres tissus, le tamoxifène se comporte en partie comme un œstrogène, ce qui peut expliquer ses effets sur l’endomètre. Chez les femmes ménopausées, il abaisse le cholestérol total et les lipoprotéines de basse densité d’environ 10–20 % et aurait pour effet de maintenir la densité minérale osseuse ; chez les femmes préménopausées, des diminutions de la densité minérale osseuse ont été décrites.
• Autres effets sur la tumeur : des études de laboratoire décrivent des taux plus bas de facteurs de croissance (TGF-α et facteur de croissance analogue à l’insuline 1), une augmentation de la globuline liant les hormones sexuelles, qui réduit l’œstradiol libre, et l’induction de l’apoptose dans les cellules positives pour les récepteurs aux œstrogènes.
• Bénéfice adjuvant : chez les femmes ayant des tumeurs positives pour les récepteurs aux œstrogènes ou de statut inconnu, le tamoxifène adjuvant a réduit significativement les récidives et amélioré la survie à 10 ans, avec un effet significativement plus important après 5 ans de traitement qu’après 1 ou 2 ans. Le bénéfice semble largement indépendant de l’âge, du statut ménopausique, de la dose de tamoxifène et d’une chimiothérapie additionnelle.
• Métabolites actifs : le tamoxifène est transformé en métabolites dont le profil pharmacologique est proche de celui du médicament d’origine, notamment le N-desméthyltamoxifène et l’endoxifène, qui contribuent à l’effet thérapeutique.
• Variabilité du CYP2D6 : le polymorphisme du CYP2D6 peut être lié à une réponse clinique variable. Les métaboliseurs lents peuvent répondre moins bien, et des données cliniques suggèrent que les femmes homozygotes pour des allèles non fonctionnels du CYP2D6 peuvent présenter un effet réduit du tamoxifène. Les conséquences pour les métaboliseurs lents n’ont pas été entièrement élucidées.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide après une dose orale, avec des concentrations sériques maximales après 4–7 heures. À 40 mg par jour, des concentrations à l’état d’équilibre d’environ 300 ng/ml sont atteintes après 4 semaines. Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• Distribution : fortement liée à l’albumine sérique (plus de 99 %).
• Métabolisme : par hydroxylation, déméthylation et conjugaison. La voie principale est la déméthylation par le CYP3A4 en N-desméthyltamoxifène, que le CYP2D6 transforme en métabolite actif, l’endoxifène. Chez les patients dépourvus de CYP2D6, les concentrations d’endoxifène sont inférieures d’environ 75 % à celles des patients ayant une activité normale du CYP2D6, et les inhibiteurs puissants du CYP2D6 abaissent l’endoxifène circulant dans une mesure similaire.
• Élimination : principalement dans les fèces. La demi-vie d’élimination est d’environ 7 jours pour le tamoxifène et d’environ 14 jours pour le principal métabolite circulant, le N-desméthyltamoxifène.
• Populations particulières : chez des fillettes âgées de 2 à 10 ans atteintes du syndrome de McCune-Albright recevant 20 mg une fois par jour pendant 12 mois au plus, la clairance était plus faible (selon l’âge) et l’exposition (ASC) jusqu’à 50 % plus élevée que chez les femmes adultes, avec les valeurs les plus élevées chez les plus jeunes fillettes. Le tamoxifène n’est pas indiqué chez l’enfant.

• Cancer du sein : traitement du carcinome mammaire hormono-dépendant et de ses métastases.

• Grossesse : le tamoxifène ne doit pas être administré pendant la grossesse. Un petit nombre de notifications décrivent des avortements spontanés, des malformations congénitales et des morts fœtales après l’utilisation du tamoxifène chez des femmes, bien qu’aucune relation de cause à effet n’ait été établie.
• Hypersensibilité au tamoxifène ou à l’un des excipients.

Sauf indication contraire, les fréquences ont été calculées à partir des événements indésirables rapportés dans une grande étude de phase III chez 9 366 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein opérable traitées pendant 5 ans, sans tenir compte du groupe comparateur ni du fait que l’investigateur ait jugé ou non l’événement lié au médicament de l’étude.

Très fréquents (≥1/10) : rétention hydrique, bouffées de chaleur, nausées, éruption cutanée, saignements vaginaux, pertes vaginales, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : fibromes utérins, anémie, réactions d’hypersensibilité, événements cérébrovasculaires ischémiques (accident vasculaire cérébral ischémique), céphalées, sensation d’étourdissement, troubles sensoriels (y compris paresthésie et dysgueusie), cataractes, rétinopathies, vomissements, diarrhée, constipation, modifications des enzymes hépatiques, stéatose hépatique, alopécie, crampes dans les jambes, myalgie, prurit vulvaire, modifications de l’endomètre (y compris hyperplasie et polypes), élévation des triglycérides sériques, réactions thromboemboliques (y compris thrombose veineuse profonde, thrombose microvasculaire et embolie pulmonaire).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : cancer de l’endomètre, thrombocytopénie, leucopénie, hypercalcémie (chez les patients ayant des métastases osseuses), troubles visuels, pneumopathie interstitielle, pancréatite, cirrhose hépatique (dans certains cas d’issue fatale).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : sarcome utérin (principalement tumeurs müllériennes mixtes malignes), symptômes liés à la tumeur, neutropénie, agranulocytose, névrite optique et neuropathie optique (dans un petit nombre de cas avec perte de la vision), modifications de la cornée, hépatite, cholestase, insuffisance hépatique, atteinte hépatocellulaire, nécrose hépatique (dans certains cas d’issue fatale), angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson, vascularite cutanée, pemphigoïde bulleuse, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, endométriose, gonflement kystique des ovaires, polypes vaginaux.

Très rares (<1/10 000) : lupus érythémateux cutané, porphyrie cutanée tardive.

Fréquence indéterminée : aggravation de l’angio-œdème héréditaire, diminution de la densité minérale osseuse (femmes préménopausées), allongement de l’intervalle QT.

Comment certaines catégories ont été établies : plusieurs des réactions rares n’ont pas été observées parmi les 3 094 femmes traitées par tamoxifène de l’étude principale mais ont été rapportées dans d’autres études ou sources ; elles sont donc classées comme rares d’après la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %. Le lupus érythémateux cutané et la porphyrie cutanée tardive n’ont pas été observés dans d’autres études pertinentes et sont classés comme très rares sur la même base (13 357 patients).

Les réactions qui nécessitent une attention rapide comprennent la thromboembolie veineuse et l’accident vasculaire cérébral ischémique, les saignements vaginaux anormaux (cancer de l’endomètre ou sarcome utérin possible), les réactions hépatiques sévères, les réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), la perte de la vision et l’allongement de l’intervalle QT.

• Anticoagulants de type coumarinique : le tamoxifène peut augmenter nettement l’effet anticoagulant. Surveiller étroitement le patient.
• Agents cytotoxiques : l’association augmente le risque d’effets indésirables thromboemboliques.
• Inhibiteurs de l’aromatase : le tamoxifène adjuvant associé à un inhibiteur de l’aromatase n’a pas montré d’efficacité supérieure à celle du tamoxifène seul.
• Inhibiteurs puissants du CYP2D6 (paroxétine, fluoxétine, quinidine, cinacalcet, bupropion) : des études publiées montrent qu’ils abaissent l’endoxifène plasmatique de 65–75 %, et certaines études rapportent une efficacité réduite du tamoxifène en cas d’utilisation concomitante d’antidépresseurs ISRS comme la paroxétine. Une réduction de l’effet ne peut être exclue ; il faut donc éviter l’association dans la mesure du possible.
• Inducteurs du CYP3A4 : la rifampicine abaisse les concentrations plasmatiques de tamoxifène ; sa pertinence en pratique clinique est inconnue. Le millepertuis induit également le CYP3A4 et peut abaisser les concentrations de tamoxifène ; il doit donc être utilisé avec prudence.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : à la dose recommandée, le tamoxifène peut allonger l’intervalle QTc, et d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT peuvent s’ajouter à cet effet. Il faut être prudent avec de telles associations et surveiller l’ECG et les électrolytes.
• Aliments : le tamoxifène peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Les comprimés de tamoxifène se prennent par voie orale. Le traitement est prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer du sein.

Dose recommandée

• 20 à 40 mg par jour, en 10 mg ou 20 mg deux fois par jour, ou en 20 mg une fois par jour.
• Durée : un traitement d’au moins 5 ans est recommandé. La durée optimale du traitement par tamoxifène reste à déterminer.

Populations particulières

• Sujets âgés : l’intervalle de doses est le même pour les adultes de plus de 65 ans.
• Enfants et adolescents : le tamoxifène n’est pas indiqué, car sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies.

Effets gynécologiques et cancer de l’endomètre

Les règles sont supprimées chez certaines femmes préménopausées prenant du tamoxifène. Une incidence plus élevée de cancer de l’endomètre et de sarcome utérin (principalement tumeurs müllériennes mixtes malignes) a été rapportée avec le tamoxifène. Le mécanisme est inconnu mais pourrait être lié à son effet de type œstrogénique. Toute femme qui prend ou a pris du tamoxifène et qui signale des symptômes gynécologiques anormaux, en particulier des saignements vaginaux, doit être examinée immédiatement.

Thromboembolie

Avant le début du traitement, le médecin doit évaluer les antécédents familiaux de la patiente et ses facteurs de risque de thrombose. Chez les patientes présentant un risque prothrombotique accru, un traitement anticoagulant prophylactique doit être envisagé ; il est toujours justifié pendant une intervention chirurgicale et lors d’une immobilisation prolongée. En cas de thromboembolie veineuse, le tamoxifène doit être arrêté immédiatement et un traitement anticoagulant instauré. La reprise du tamoxifène est décidée après avoir évalué le rapport bénéfice/risque, et des mesures anticoagulantes doivent être mises en place en cas de reprise. L’association avec des agents cytotoxiques augmente le risque d’effets thromboemboliques.

Réactions cutanées graves

Des effets indésirables cutanés graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés. Lorsque le tamoxifène est prescrit, les patientes doivent être informées des signes et des symptômes et surveillées étroitement pour détecter des réactions cutanées. Si des signes ou des symptômes évoquent une telle réaction, le tamoxifène doit être arrêté immédiatement et un autre traitement envisagé selon le cas. Une patiente ayant présenté une réaction grave telle que le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique avec le tamoxifène ne doit jamais le recevoir à nouveau.

Activité du CYP2D6 et médicaments en interaction

Les métaboliseurs lents du CYP2D6 ont de faibles concentrations plasmatiques d’endoxifène, l’un des métabolites actifs les plus importants du tamoxifène. Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple paroxétine, fluoxétine, quinidine, cinacalcet ou bupropion) peuvent abaisser l’endoxifène de la même manière et doivent être évités pendant le traitement par tamoxifène dans la mesure du possible.

Allongement de l’intervalle QT

Le tamoxifène à la dose recommandée peut allonger l’intervalle QTc, en particulier chez les patients présentant des risques sous-jacents d’allongement de l’intervalle QT, notamment des comorbidités cardiaques ou un traitement par d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. Une surveillance de l’ECG et des électrolytes est recommandée chez ces patients.

Santé osseuse chez les femmes préménopausées

Des études menées chez des femmes préménopausées traitées par tamoxifène ont décrit des diminutions de la densité minérale osseuse. Les femmes préménopausées prenant du tamoxifène doivent être conseillées sur les mesures permettant de préserver la santé osseuse, conformément aux recommandations cliniques locales.

Autres précautions

• Secondes tumeurs primitives : des études cliniques ont rapporté un certain nombre de secondes tumeurs primitives en dehors de l’endomètre et du sein controlatéral après un traitement par tamoxifène chez des patientes atteintes d’un cancer du sein. Aucune relation de cause à effet n’a été établie et la signification clinique n’est pas claire.
• Reconstruction mammaire : le tamoxifène peut augmenter le risque de complications du lambeau microvasculaire en cas de reconstruction mammaire microchirurgicale différée.
• Métastases osseuses : un petit nombre de patients ayant des métastases osseuses ont développé une hypercalcémie au début du traitement.
• Angio-œdème héréditaire : le tamoxifène peut induire ou aggraver les symptômes d’angio-œdème.
• Tests antidopage : le tamoxifène peut donner un résultat positif aux tests antidopage, et les sportifs doivent en être informés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : le tamoxifène ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les patientes préménopausées doivent être examinées attentivement avant le traitement pour exclure une grossesse, et les femmes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus. Des études de toxicologie de la reproduction chez le rat, le lapin et le singe n’ont montré aucun potentiel tératogène. Dans des modèles de rongeurs du développement de l’appareil reproducteur fœtal, le tamoxifène a produit des modifications semblables à celles causées par l’estradiol, l’éthinylestradiol, le clomifène et le diéthylstilbestrol (DES). Leur pertinence clinique est inconnue, mais certaines, en particulier l’adénose vaginale, ressemblent à celles observées chez de jeunes femmes exposées au DES in utero, qui ont un risque d’environ 1 sur 1 000 de développer un carcinome à cellules claires du vagin ou du col de l’utérus. Seul un petit nombre de femmes enceintes ont été exposées au tamoxifène, et aucune adénose vaginale ni aucun carcinome à cellules claires n’a été rapporté chez de jeunes femmes exposées in utero.
• Contraception : en raison du potentiel génotoxique du tamoxifène, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après l’avoir terminé ; des méthodes de barrière ou d’autres méthodes non hormonales sont conseillées. Il est conseillé aux hommes d’utiliser une contraception efficace et de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant 4 mois après l’avoir terminé.
• Allaitement : des données limitées suggèrent que le tamoxifène et ses métabolites passent dans le lait maternel et s’accumulent avec le temps ; l’allaitement n’est donc pas recommandé. La décision d’arrêter l’allaitement ou d’arrêter le tamoxifène doit tenir compte de l’importance du médicament pour la mère.

Lactose, jaune orangé S et sodium

Chaque comprimé contient 85,3 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Les comprimés contiennent également du jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques et déclencher de l’asthme, en particulier chez les patients allergiques à l’acide acétylsalicylique. Chaque comprimé contient moins de 23 mg (1 mmol) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Fillettes atteintes du syndrome de McCune-Albright

Dans un essai non contrôlé chez 28 fillettes âgées de 2 à 10 ans atteintes du syndrome de McCune-Albright recevant 20 mg une fois par jour pendant 12 mois au plus, le volume utérin moyen a augmenté après 6 mois et avait doublé à la fin de l’étude d’un an. Cela concorde avec les propriétés pharmacodynamiques du tamoxifène, mais aucune relation de cause à effet n’a été établie.

Effets sur la conduite

Le tamoxifène a une faible influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée ; les patients doivent donc être prudents tant qu’elle dure.

Les comprimés de tamoxifène à 20 mg (comme dans le RCP espagnol) n’ont pas besoin d’être réfrigérés et n’ont aucune limite de température. Les conserver dans l’emballage d’origine pour les protéger de la lumière, hors de la vue et de la portée des enfants. Ils sont présentés en plaquettes PVC/aluminium dans des boîtes de 30 ou 60 comprimés ; certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Soumis à prescription médicale (Rx), instauré par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer du sein. Les comprimés de tamoxifène se prennent à domicile ; ils sont donc délivrés sur ordonnance au patient ou à la clinique qui le prend en charge.