Тамоксифен

Тамоксифен — нестероїдний препарат на основі трифенілетилену зі складним, різним у різних тканинах поєднанням антиестрогенних та естрогеноподібних ефектів. У тканині раку молочної залози він діє переважно як антиестроген, перешкоджаючи зв’язуванню естрогену з естрогеновим рецептором.

Механізм дії

• Антагонізм до рецептора в пухлині: тамоксифен конкурує з естрогеном за естрогеновий рецептор у клітинах раку молочної залози й таким чином блокує зростання, зумовлене естрогеном.
• Тканиноселективні ефекти: в інших тканинах тамоксифен частково поводиться як естроген, чим можна пояснити його вплив на ендометрій. У жінок у постменопаузі він знижує рівень загального холестерину та ліпопротеїнів низької щільності приблизно на 10–20 % і, за повідомленнями, зберігає мінеральну щільність кісткової тканини; у жінок у пременопаузі описано зниження мінеральної щільності кісткової тканини.
• Інші ефекти щодо пухлини: лабораторні дослідження описують нижчі рівні факторів росту (TGF-α та інсуліноподібного фактора росту 1), підвищення рівня глобуліну, що зв’язує статеві гормони, який зменшує вміст вільного естрадіолу, та індукцію апоптозу в клітинах із позитивними естрогеновими рецепторами.
• Ад’ювантна користь: у жінок із пухлинами з позитивними або невідомими естрогеновими рецепторами ад’ювантний тамоксифен достовірно зменшував частоту рецидивів і покращував 10-річну виживаність, причому ефект при 5-річному лікуванні був достовірно більшим, ніж при лікуванні протягом 1 або 2 років. Користь, схоже, значною мірою не залежить від віку, менопаузального статусу, дози тамоксифену та додаткової хіміотерапії.
• Активні метаболіти: тамоксифен перетворюється на метаболіти з фармакологічним профілем, подібним до профілю вихідного препарату, насамперед N-десметилтамоксифен та ендоксифен, і вони сприяють терапевтичному ефекту.
• Варіабельність CYP2D6: поліморфізм CYP2D6 може бути пов’язаний зі змінною клінічною відповіддю. У повільних метаболізаторів відповідь може бути слабшою, а клінічні дані свідчать, що в жінок, гомозиготних за нефункціональними алелями CYP2D6, ефект тамоксифену може бути зниженим. Наслідки для повільних метаболізаторів повністю не з’ясовано.

Фармакокінетика

• Абсорбція: швидка після прийому внутрішньо, максимальні концентрації в сироватці крові досягаються через 4–7 годин. При дозі 40 мг на добу рівноважні концентрації близько 300 нг/мл досягаються через 4 тижні. Таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: міцно зв’язується з альбуміном сироватки крові (понад 99 %).
• Метаболізм: шляхом гідроксилювання, деметилювання та кон’югації. Основний шлях — деметилювання за участі CYP3A4 до N-десметилтамоксифену, який CYP2D6 перетворює на активний метаболіт ендоксифен. У пацієнтів, у яких CYP2D6 відсутній, концентрації ендоксифену приблизно на 75 % нижчі, ніж у пацієнтів із нормальною активністю CYP2D6, а потужні інгібітори CYP2D6 знижують циркулюючий ендоксифен у подібній мірі.
• Виведення: переважно з калом. Період напіввиведення становить близько 7 днів для тамоксифену та близько 14 днів для основного циркулюючого метаболіту — N-десметилтамоксифену.
• Особливі групи пацієнтів: у дівчаток віком від 2 до 10 років із синдромом Мак-К’юна-Олбрайта, які отримували 20 мг один раз на добу до 12 місяців, кліренс був нижчим (залежно від віку), а експозиція (AUC) — до 50 % вищою, ніж у дорослих жінок, і найвищою у наймолодших дівчаток. Тамоксифен не показаний дітям.

• Рак молочної залози: лікування гормонозалежної карциноми молочної залози та її метастазів.

• Вагітність: тамоксифен не можна призначати під час вагітності. У невеликій кількості повідомлень описано самовільні аборти, вроджені вади розвитку та внутрішньоутробну загибель плода після застосування тамоксифену в жінок, хоча причинно-наслідкового зв’язку не встановлено.
• Гіперчутливість до тамоксифену або до будь-якої з допоміжних речовин.

Якщо не зазначено інше, частоти розраховано за небажаними явищами, зареєстрованими у великому дослідженні III фази за участю 9 366 жінок у постменопаузі з операбельним раком молочної залози, які отримували лікування протягом 5 років, без урахування групи порівняння та того, чи вважав дослідник явище пов’язаним із досліджуваним препаратом.

Дуже часті (≥1/10): затримка рідини, припливи, нудота, висипання, вагінальна кровотеча, вагінальні виділення, втома.

Часті (≥1/100 до <1/10): міома матки, анемія, реакції гіперчутливості, ішемічні цереброваскулярні події (ішемічний інсульт), головний біль, легке запаморочення, порушення чутливості (включно з парестезією та дисгевзією), катаракта, ретинопатії, блювання, діарея, запор, зміни печінкових ферментів, жирова хвороба печінки, алопеція, судоми в ногах, міалгія, свербіж вульви, зміни ендометрія (включно з гіперплазією та поліпами), підвищення рівня тригліцеридів у сироватці крові, тромбоемболічні реакції (включно з тромбозом глибоких вен, мікросудинним тромбозом та тромбоемболією легеневої артерії).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): рак ендометрія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гіперкальціємія (у пацієнтів із метастазами в кістки), порушення зору, інтерстиціальний пневмоніт, панкреатит, цироз печінки (у деяких випадках із летальним наслідком).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): саркома матки (переважно злоякісні змішані мюллерові пухлини), симптоми, пов’язані з пухлиною, нейтропенія, агранулоцитоз, неврит зорового нерва та нейропатія зорового нерва (у невеликій кількості випадків із втратою зору), зміни рогівки, гепатит, холестаз, печінкова недостатність, ушкодження гепатоцитів, некроз печінки (у деяких випадках із летальним наслідком), ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, шкірний васкуліт, бульозний пемфігоїд, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, ендометріоз, кістозне збільшення яєчників, поліпи піхви.

Дуже рідкісні (<1/10 000): шкірний червоний вовчак, пізня шкірна порфірія.

Частота невідома: загострення спадкового ангіоневротичного набряку, зниження мінеральної щільності кісткової тканини (жінки в пременопаузі), подовження інтервалу QT.

Як було визначено деякі категорії: кілька рідкісних реакцій не спостерігалися серед 3 094 жінок, які отримували тамоксифен, в основному дослідженні, але були зареєстровані в інших дослідженнях чи джерелах, тому їх віднесено до рідкісних за верхньою межею 95 % довірчого інтервалу. Шкірний червоний вовчак і пізня шкірна порфірія не спостерігалися в інших відповідних дослідженнях і на тій самій підставі віднесені до дуже рідкісних (13 357 пацієнтів).

Реакції, що потребують негайної уваги, включають венозну тромбоемболію та ішемічний інсульт, патологічну вагінальну кровотечу (можливий рак ендометрія або саркома матки), тяжкі реакції з боку печінки, тяжкі шкірні реакції (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), втрату зору та подовження інтервалу QT.

• Антикоагулянти кумаринового ряду: тамоксифен може значно посилювати антикоагулянтний ефект. Слід ретельно спостерігати за пацієнтом.
• Цитотоксичні препарати: комбінація підвищує ризик тромбоемболічних небажаних реакцій.
• Інгібітори ароматази: ад’ювантний тамоксифен у комбінації з інгібітором ароматази не показав більшої ефективності, ніж тамоксифен окремо.
• Потужні інгібітори CYP2D6 (пароксетин, флуоксетин, хінідин, цинакальцет, бупропіон): опубліковані дослідження показують, що вони знижують концентрацію ендоксифену в плазмі на 65–75 %, а в деяких дослідженнях повідомляється про зниження ефективності тамоксифену при одночасному застосуванні антидепресантів — СІЗЗС, таких як пароксетин. Зниження ефекту виключити не можна, тому за можливості слід уникати такої комбінації.
• Індуктори CYP3A4: рифампіцин знижує концентрації тамоксифену в плазмі; значення цього в клінічній практиці невідоме. Звіробій також індукує CYP3A4 і може знижувати концентрації тамоксифену, тому його слід застосовувати з обережністю.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: у рекомендованій дозі тамоксифен може подовжувати інтервал QTc, а інші препарати, що подовжують інтервал QT, можуть посилювати цей ефект. З такими комбінаціями слід бути обережними та контролювати ЕКГ і електроліти.
• Їжа: тамоксифен можна приймати незалежно від прийому їжі.

Таблетки тамоксифену приймають внутрішньо. Лікування призначає лікар, який має досвід лікування раку молочної залози.

Рекомендована доза

• Від 20 до 40 мг на добу, у вигляді 10 мг або 20 мг двічі на добу, або 20 мг один раз на добу.
• Тривалість: рекомендується лікування щонайменше 5 років. Оптимальну тривалість терапії тамоксифеном ще належить визначити.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: діапазон доз такий самий для дорослих віком понад 65 років.
• Діти та підлітки: тамоксифен не показаний, оскільки безпеку й ефективність не встановлено.

Гінекологічні ефекти та рак ендометрія

У деяких жінок у пременопаузі, які приймають тамоксифен, менструації припиняються. Повідомлялося про вищу частоту раку ендометрія та саркоми матки (переважно злоякісних змішаних мюллерових пухлин) при застосуванні тамоксифену. Механізм невідомий, але може бути пов’язаний з його естрогеноподібною дією. Будь-яку жінку, яка приймає або раніше приймала тамоксифен і повідомляє про патологічні гінекологічні симптоми, особливо про вагінальну кровотечу, слід негайно обстежити.

Тромбоемболія

Перед початком лікування лікар має оцінити сімейний анамнез пацієнтки та фактори ризику тромбозу. У пацієнток із підвищеним протромботичним ризиком слід розглянути профілактичне антикоагулянтне лікування; воно завжди виправдане під час хірургічних втручань і тривалої іммобілізації. У разі виникнення венозної тромбоемболії тамоксифен слід негайно скасувати та розпочати антикоагулянтне лікування. Рішення про відновлення прийому тамоксифену ухвалюють після оцінки користі й ризику, а в разі його відновлення мають бути вжиті антикоагулянтні заходи. Комбінація з цитотоксичними препаратами підвищує ризик тромбоемболічних ефектів.

Тяжкі шкірні реакції

Повідомлялося про тяжкі шкірні небажані реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які можуть бути небезпечними для життя або летальними. При призначенні тамоксифену пацієнток слід поінформувати про ознаки та симптоми й ретельно спостерігати за ними щодо шкірних реакцій. Якщо ознаки або симптоми вказують на таку реакцію, тамоксифен слід негайно скасувати та за потреби розглянути альтернативне лікування. Пацієнтці, у якої на тлі тамоксифену розвинулася серйозна реакція, як-от синдром Стівенса-Джонсона чи токсичний епідермальний некроліз, його ніколи не можна призначати повторно.

Активність CYP2D6 та препарати, що взаємодіють

У повільних метаболізаторів CYP2D6 концентрації ендоксифену в плазмі низькі; ендоксифен — один із найважливіших активних метаболітів тамоксифену. Потужні інгібітори CYP2D6 (наприклад, пароксетин, флуоксетин, хінідин, цинакальцет або бупропіон) можуть так само знижувати концентрацію ендоксифену, і за можливості їх слід уникати під час лікування тамоксифеном.

Подовження інтервалу QT

Тамоксифен у рекомендованій дозі може подовжувати інтервал QTc, особливо в пацієнтів із супутніми ризиками подовження інтервалу QT, включно із серцевими супутніми захворюваннями або лікуванням іншими препаратами, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT. У таких пацієнтів рекомендується контролювати ЕКГ і електроліти.

Здоров’я кісток у жінок у пременопаузі

У дослідженнях за участю жінок у пременопаузі, які отримували тамоксифен, описано зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Жінкам у пременопаузі, які приймають тамоксифен, слід рекомендувати заходи для підтримання здоров’я кісток відповідно до місцевих клінічних настанов.

Інші запобіжні заходи

• Другі первинні пухлини: у клінічних дослідженнях повідомлялося про низку других первинних пухлин у локалізаціях, відмінних від ендометрія та протилежної молочної залози, після застосування тамоксифену в пацієнток із раком молочної залози. Причинно-наслідкового зв’язку не встановлено, а клінічне значення неясне.
• Реконструкція молочної залози: тамоксифен може підвищувати ризик ускладнень з боку мікросудинного клаптя при відстроченій мікрохірургічній реконструкції молочної залози.
• Метастази в кістки: у невеликої кількості пацієнтів із метастазами в кістки на початку лікування розвинулася гіперкальціємія.
• Спадковий ангіоневротичний набряк: тамоксифен може спричиняти або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.
• Допінг-тести: тамоксифен може давати позитивний результат в антидопінгових тестах, про що слід попереджати спортсменів.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: тамоксифен не можна застосовувати під час вагітності. Пацієнток у пременопаузі перед лікуванням слід ретельно обстежити, щоб виключити вагітність, а жінок слід поінформувати про потенційні ризики для плода. Дослідження репродуктивної токсичності на щурах, кролях і мавпах не виявили тератогенного потенціалу. У моделях розвитку репродуктивного тракту плода в гризунів тамоксифен спричиняв зміни, подібні до тих, що викликають естрадіол, етинілестрадіол, кломіфен і діетилстильбестрол (ДЕС). Їхнє клінічне значення невідоме, але деякі з них, особливо аденоз піхви, нагадують зміни, виявлені в молодих жінок, які зазнали внутрішньоутробного впливу ДЕС, у яких ризик розвитку світлоклітинної карциноми піхви або шийки матки становить близько 1 на 1 000. Впливу тамоксифену зазнала лише невелика кількість вагітних жінок, і в молодих жінок, які зазнали внутрішньоутробного впливу, аденозу піхви чи світлоклітинної карциноми не зареєстровано.
• Контрацепція: через генотоксичний потенціал тамоксифену жінки репродуктивного віку мають використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 7 місяців після його завершення; рекомендуються бар’єрні або інші негормональні методи. Чоловікам рекомендується використовувати ефективну контрацепцію та не зачинати дитину під час лікування та протягом 4 місяців після його завершення.
• Грудне вигодовування: обмежені дані свідчать, що тамоксифен і його метаболіти проникають у грудне молоко та накопичуються з часом, тому грудне вигодовування не рекомендується. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення прийому тамоксифену має враховувати важливість препарату для матері.

Лактоза, барвник жовтий «захід сонця» та натрій

Кожна таблетка містить 85,3 мг лактози. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повним дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат. Таблетки також містять барвник жовтий «захід сонця» S (E110), який може спричиняти алергічні реакції та провокувати астму, особливо в пацієнтів з алергією на ацетилсаліцилову кислоту. Кожна таблетка містить менше 23 мг (1 ммоль) натрію, тобто практично «не містить натрію».

Дівчатка із синдромом Мак-К’юна-Олбрайта

У неконтрольованому дослідженні за участю 28 дівчаток віком від 2 до 10 років із синдромом Мак-К’юна-Олбрайта, які отримували 20 мг один раз на добу до 12 місяців, середній об’єм матки збільшився через 6 місяців і до кінця річного дослідження подвоївся. Це узгоджується з фармакодинамічними властивостями тамоксифену, проте причинно-наслідкового зв’язку не встановлено.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Тамоксифен незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втому, тому пацієнтам слід бути обережними, доки вона триває.

Таблетки тамоксифену 20 мг (як в іспанському SmPC) не потребують охолодження й не мають обмежень щодо температури. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла, поза полем зору та в недоступному для дітей місці. Постачаються в блістерах із ПВХ/алюмінію в картонних упаковках по 30 або 60 таблеток; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx), лікування розпочинає лікар, який має досвід лікування раку молочної залози. Таблетки тамоксифену приймають удома, тому вони постачаються пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.