Tamoxifen

Tamoxifen is een niet-steroïde geneesmiddel op basis van trifenylethyleen met een complex patroon van anti-oestrogene en oestrogeenachtige effecten dat van weefsel tot weefsel verschilt. In borstkankerweefsel werkt het vooral als anti-oestrogeen en voorkomt het dat oestrogeen aan de oestrogeenreceptor bindt.

Werkingsmechanisme

• Receptorantagonisme in de tumor: tamoxifen concurreert met oestrogeen om de oestrogeenreceptor in borstkankercellen en blokkeert zo de door oestrogeen gestuurde groei.
• Weefselselectieve effecten: in andere weefsels gedraagt tamoxifen zich gedeeltelijk als een oestrogeen, wat de effecten op het endometrium kan verklaren. Bij postmenopauzale vrouwen verlaagt het het totale cholesterol en het lipoproteïne met lage dichtheid met ongeveer 10–20% en er is gemeld dat het de botmineraaldichtheid in stand houdt; bij premenopauzale vrouwen zijn dalingen van de botmineraaldichtheid beschreven.
• Andere tumoreffecten: laboratoriumstudies beschrijven lagere spiegels van groeifactoren (TGF-α en insulineachtige groeifactor 1), een stijging van het geslachtshormoonbindend globuline, waardoor het vrije oestradiol afneemt, en inductie van apoptose in oestrogeenreceptorpositieve cellen.
• Adjuvant voordeel: bij vrouwen met oestrogeenreceptorpositieve of onbekende tumoren verminderde adjuvant tamoxifen het aantal recidieven significant en verbeterde het de 10-jaarsoverleving, met een significant groter effect na 5 jaar behandeling dan na 1 of 2 jaar. Het voordeel lijkt grotendeels onafhankelijk van leeftijd, menopauzale status, tamoxifendosis en aanvullende chemotherapie.
• Actieve metabolieten: tamoxifen wordt omgezet in metabolieten met een farmacologisch profiel dat lijkt op dat van het oorspronkelijke geneesmiddel, met name N-desmethyltamoxifen en endoxifen, en deze dragen bij aan het therapeutische effect.
• Variabiliteit van CYP2D6: polymorfisme van CYP2D6 kan samenhangen met een variabele klinische respons. Slechte metaboliseerders reageren mogelijk minder, en klinische gegevens suggereren dat vrouwen die homozygoot zijn voor niet-functionele CYP2D6-allelen een verminderd tamoxifeneffect kunnen hebben. De gevolgen voor slechte metaboliseerders zijn niet volledig uitgewerkt.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel na een orale dosis, met maximale serumconcentraties na 4–7 uur. Bij 40 mg per dag worden na 4 weken steady-stateconcentraties van ongeveer 300 ng/ml bereikt. De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
• Distributie: sterk gebonden aan serumalbumine (meer dan 99%).
• Metabolisme: door hydroxylering, demethylering en conjugatie. De belangrijkste route is demethylering door CYP3A4 tot N-desmethyltamoxifen, dat door CYP2D6 wordt omgezet in de actieve metaboliet endoxifen. Bij patiënten bij wie CYP2D6 ontbreekt, zijn de endoxifenconcentraties ongeveer 75% lager dan bij patiënten met normale CYP2D6-activiteit, en krachtige CYP2D6-remmers verlagen het circulerende endoxifen in vergelijkbare mate.
• Eliminatie: voornamelijk via de feces. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 7 dagen voor tamoxifen en ongeveer 14 dagen voor de belangrijkste circulerende metaboliet, N-desmethyltamoxifen.
• Bijzondere populaties: bij meisjes van 2 tot 10 jaar met het McCune-Albright-syndroom die tot 12 maanden eenmaal daags 20 mg kregen, was de klaring lager (afhankelijk van de leeftijd) en de blootstelling (AUC) tot 50% hoger dan bij volwassen vrouwen, het hoogst bij de jongste meisjes. Tamoxifen is niet geïndiceerd bij kinderen.

• Borstkanker: behandeling van hormoonafhankelijk mammacarcinoom en van de metastasen ervan.

• Zwangerschap: tamoxifen mag niet worden gegeven tijdens de zwangerschap. Een klein aantal meldingen beschrijft spontane abortus, aangeboren afwijkingen en foetale sterfte na gebruik van tamoxifen bij vrouwen, hoewel er geen causaal verband is aangetoond.
• Overgevoeligheid voor tamoxifen of voor een van de hulpstoffen.

Tenzij anders vermeld, zijn de frequenties berekend op basis van de bijwerkingen die zijn gemeld in een grote fase III-studie bij 9.366 postmenopauzale vrouwen met operabele borstkanker die 5 jaar werden behandeld, ongeacht de vergelijkingsgroep en ongeacht of de onderzoeker de gebeurtenis als gerelateerd aan het studiegeneesmiddel beoordeelde.

Zeer vaak (≥1/10): vochtretentie, opvliegers, misselijkheid, huiduitslag, vaginale bloeding, vaginale afscheiding, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): uterusmyomen, anemie, overgevoeligheidsreacties, ischemische cerebrovasculaire voorvallen (ischemische beroerte), hoofdpijn, licht gevoel in het hoofd, sensorische stoornissen (waaronder paresthesie en dysgeusie), cataract, retinopathieën, braken, diarree, constipatie, veranderingen in leverenzymen, leververvetting, alopecia, beenkrampen, myalgie, vulvajeuk, endometriumveranderingen (waaronder hyperplasie en poliepen), verhoogde serumtriglyceriden, trombo-embolische reacties (waaronder diepe veneuze trombose, microvasculaire trombose en longembolie).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): endometriumkanker, trombocytopenie, leukopenie, hypercalciëmie (bij patiënten met botmetastasen), visusstoornissen, interstitiële pneumonitis, pancreatitis, levercirrose (in sommige gevallen fataal).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): uterussarcoom (voornamelijk maligne gemengde müllerse tumoren), tumorgerelateerde symptomen, neutropenie, agranulocytose, optische neuritis en optische neuropathie (in een klein aantal gevallen met verlies van het gezichtsvermogen), cornea-veranderingen, hepatitis, cholestase, leverfalen, hepatocellulaire schade, levernecrose (in sommige gevallen fataal), angio-oedeem, syndroom van Stevens-Johnson, cutane vasculitis, bulleus pemfigoïd, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse, endometriose, cystische zwelling van de eierstokken, vaginale poliepen.

Zeer zelden (<1/10.000): cutane lupus erythematosus, porphyria cutanea tarda.

Niet bekend: verergering van erfelijk angio-oedeem, verminderde botmineraaldichtheid (premenopauzale vrouwen), QT-verlenging.

Hoe sommige categorieën zijn vastgesteld: verschillende van de zeldzame reacties werden niet gezien bij de 3.094 met tamoxifen behandelde vrouwen van de hoofdstudie maar zijn gemeld in andere studies of bronnen, en worden daarom als zelden ingedeeld op basis van de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval. Cutane lupus erythematosus en porphyria cutanea tarda werden niet gezien in andere relevante studies en worden op dezelfde basis als zeer zelden ingedeeld (13.357 patiënten).

Reacties die snel aandacht vereisen zijn onder meer veneuze trombo-embolie en ischemische beroerte, abnormale vaginale bloeding (mogelijk endometriumkanker of uterussarcoom), ernstige leverreacties, ernstige huidreacties (syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse), verlies van het gezichtsvermogen en QT-verlenging.

• Anticoagulantia van het coumarinetype: tamoxifen kan het anticoagulerende effect aanzienlijk versterken. De patiënt nauwlettend controleren.
• Cytotoxische middelen: de combinatie verhoogt het risico op trombo-embolische bijwerkingen.
• Aromataseremmers: adjuvant tamoxifen gecombineerd met een aromataseremmer heeft geen grotere werkzaamheid laten zien dan tamoxifen alleen.
• Krachtige CYP2D6-remmers (paroxetine, fluoxetine, kinidine, cinacalcet, bupropion): gepubliceerde studies tonen aan dat ze het plasma-endoxifen met 65–75% verlagen, en sommige studies melden een verminderde werkzaamheid van tamoxifen bij gelijktijdig gebruik van SSRI-antidepressiva zoals paroxetine. Een verminderd effect kan niet worden uitgesloten, dus vermijd de combinatie waar mogelijk.
• CYP3A4-inductoren: rifampicine verlaagt de plasmaspiegels van tamoxifen; de relevantie in de klinische praktijk is onbekend. Sint-janskruid induceert ook CYP3A4 en kan de tamoxifenconcentraties verlagen, dus gebruik het met voorzichtigheid.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: bij de aanbevolen dosis kan tamoxifen het QTc-interval verlengen, en andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen kunnen dit effect versterken. Wees voorzichtig met dergelijke combinaties en controleer het ECG en de elektrolyten.
• Voedsel: tamoxifen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Tamoxifentabletten worden via de mond ingenomen. De behandeling wordt voorgeschreven door een arts met ervaring in de behandeling van borstkanker.

Aanbevolen dosis

• 20 tot 40 mg per dag, gegeven als 10 mg of 20 mg tweemaal daags, of als 20 mg eenmaal daags.
• Duur: behandeling gedurende ten minste 5 jaar wordt aanbevolen. De optimale duur van de tamoxifentherapie moet nog worden vastgesteld.

Bijzondere populaties

• Ouderen: het doseringsbereik is hetzelfde voor volwassenen boven de 65 jaar.
• Kinderen en adolescenten: tamoxifen is niet geïndiceerd, omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld.

Gynaecologische effecten en endometriumkanker

Bij sommige premenopauzale vrouwen die tamoxifen gebruiken, wordt de menstruatie onderdrukt. Met tamoxifen is een hogere incidentie van endometriumkanker en uterussarcoom (voornamelijk maligne gemengde müllerse tumoren) gemeld. Het mechanisme is onbekend maar kan verband houden met het oestrogeenachtige effect. Elke vrouw die tamoxifen gebruikt of eerder heeft gebruikt en abnormale gynaecologische symptomen meldt, vooral vaginale bloeding, moet onmiddellijk worden onderzocht.

Trombo-embolie

Voordat de behandeling begint, moet de arts de familieanamnese en de risicofactoren voor trombose van de patiënte beoordelen. Bij patiënten met een verhoogd protrombotisch risico moet profylactische anticoagulantiabehandeling worden overwogen; deze is altijd gerechtvaardigd tijdens een operatie en langdurige immobilisatie. Als veneuze trombo-embolie optreedt, moet tamoxifen onmiddellijk worden gestopt en anticoagulantiabehandeling worden gestart. Het opnieuw starten van tamoxifen wordt beslist na afweging van voordeel en risico, en er moeten anticoagulerende maatregelen worden getroffen als het opnieuw wordt gestart. Combinatie met cytotoxische middelen verhoogt het risico op trombo-embolische effecten.

Ernstige huidreacties

Er zijn ernstige cutane bijwerkingen gemeld, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse, die levensbedreigend of fataal kunnen zijn. Wanneer tamoxifen wordt voorgeschreven, moeten patiënten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Als tekenen of symptomen op een dergelijke reactie wijzen, moet tamoxifen onmiddellijk worden gestopt en moet zo nodig een alternatieve behandeling worden overwogen. Een patiënt die met tamoxifen een ernstige reactie zoals het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse heeft ontwikkeld, mag het nooit meer krijgen.

CYP2D6-activiteit en interacterende geneesmiddelen

Slechte CYP2D6-metaboliseerders hebben lage plasmaspiegels van endoxifen, een van de belangrijkste actieve metabolieten van tamoxifen. Krachtige CYP2D6-remmers (bijvoorbeeld paroxetine, fluoxetine, kinidine, cinacalcet of bupropion) kunnen endoxifen op dezelfde manier verlagen en moeten tijdens de behandeling met tamoxifen waar mogelijk worden vermeden.

QT-verlenging

Tamoxifen kan bij de aanbevolen dosis het QTc-interval verlengen, vooral bij patiënten met onderliggende risico’s op QT-verlenging, waaronder cardiale comorbiditeit of behandeling met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen. ECG- en elektrolytencontrole wordt aanbevolen bij deze patiënten.

Botgezondheid bij premenopauzale vrouwen

Studies bij premenopauzale vrouwen die met tamoxifen werden behandeld, hebben dalingen van de botmineraaldichtheid beschreven. Premenopauzale vrouwen die tamoxifen gebruiken, moeten worden geadviseerd over maatregelen om de botgezondheid te behouden, in overeenstemming met de plaatselijke klinische richtlijnen.

Overige voorzorgsmaatregelen

• Tweede primaire tumoren: klinische studies meldden een aantal tweede primaire tumoren op andere plaatsen dan het endometrium en de andere borst na tamoxifen bij patiënten met borstkanker. Er is geen causaal verband vastgesteld en de klinische betekenis is onduidelijk.
• Borstreconstructie: tamoxifen kan het risico op complicaties van de microvasculaire lap verhogen bij uitgestelde microchirurgische borstreconstructie.
• Botmetastasen: een klein aantal patiënten met botmetastasen ontwikkelde hypercalciëmie toen de behandeling begon.
• Erfelijk angio-oedeem: tamoxifen kan symptomen van angio-oedeem uitlokken of verergeren.
• Dopingtests: tamoxifen kan een positief resultaat geven bij antidopingtests, en sporters moeten dit worden verteld.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: tamoxifen mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Premenopauzale patiënten moeten vóór de behandeling zorgvuldig worden onderzocht om zwangerschap uit te sluiten, en vrouwen moeten worden geïnformeerd over de mogelijke risico’s voor de foetus. Reproductietoxicologische studies bij ratten, konijnen en apen lieten geen teratogeen potentieel zien. In knaagdiermodellen van de foetale ontwikkeling van het voortplantingskanaal veroorzaakte tamoxifen veranderingen die lijken op die van oestradiol, ethinylestradiol, clomifeen en diethylstilbestrol (DES). Hun klinische relevantie is onbekend, maar sommige, vooral vaginale adenose, lijken op die welke worden gezien bij jonge vrouwen die in utero aan DES zijn blootgesteld; zij hebben een risico van ongeveer 1 op 1.000 om een clearcelcarcinoom van de vagina of de baarmoederhals te ontwikkelen. Slechts een klein aantal zwangere vrouwen is aan tamoxifen blootgesteld, en bij jonge vrouwen die in utero zijn blootgesteld, zijn geen vaginale adenose of clearcelcarcinoom gemeld.
• Anticonceptie: vanwege het genotoxische potentieel van tamoxifen moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na afronding ervan effectieve anticonceptie gebruiken; barrièremethoden of andere niet-hormonale methoden worden aangeraden. Mannen wordt aangeraden effectieve anticonceptie te gebruiken en tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na afronding ervan geen kind te verwekken.
• Borstvoeding: beperkte gegevens suggereren dat tamoxifen en de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen en zich in de loop van de tijd ophopen, dus borstvoeding wordt niet aanbevolen. Bij de beslissing om te stoppen met borstvoeding of met tamoxifen moet rekening worden gehouden met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Lactose, oranjegeel en natrium

Elke tablet bevat 85,3 mg lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. De tabletten bevatten ook oranjegeel S (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken en astma kan uitlokken, vooral bij patiënten die allergisch zijn voor acetylsalicylzuur. Elke tablet bevat minder dan 23 mg (1 mmol) natrium, dus is in wezen ‘natriumvrij’.

Meisjes met het McCune-Albright-syndroom

In een ongecontroleerde studie bij 28 meisjes van 2 tot 10 jaar met het McCune-Albright-syndroom die tot 12 maanden eenmaal daags 20 mg kregen, nam het gemiddelde uterusvolume na 6 maanden toe en was het aan het einde van de studie van een jaar verdubbeld. Dit komt overeen met de farmacodynamische eigenschappen van tamoxifen, maar er is geen causaal verband vastgesteld.

Effect op de rijvaardigheid

Tamoxifen heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid is gemeld, dus patiënten moeten voorzichtig zijn zolang die aanhoudt.

Tamoxifentabletten van 20 mg (zoals in de Spaanse SmPC) hoeven niet gekoeld te worden bewaard en hebben geen temperatuurlimiet. Bewaar ze in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht, buiten het zicht en bereik van kinderen. Ze worden geleverd in PVC/aluminium blisterverpakkingen in dozen van 30 of 60 tabletten; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Recept vereist (Rx), gestart door een arts met ervaring in de behandeling van borstkanker. Tamoxifentabletten worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.