Tamoksyfen

Tamoksyfen jest lekiem niesteroidowym, opartym na trifenyloetylenie, o złożonym profilu działania antyestrogenowego i estrogenopodobnego, który różni się w zależności od tkanki. W tkance raka piersi działa głównie jako antyestrogen, zapobiegając wiązaniu estrogenu z receptorem estrogenowym.

Mechanizm działania

• Antagonizm receptora w guzie: tamoksyfen współzawodniczy z estrogenem o receptor estrogenowy w komórkach raka piersi i w ten sposób blokuje wzrost zależny od estrogenu.
• Działanie selektywne tkankowo: w innych tkankach tamoksyfen zachowuje się częściowo jak estrogen, co może wyjaśniać jego wpływ na endometrium. U kobiet po menopauzie obniża stężenie cholesterolu całkowitego i lipoprotein o małej gęstości o około 10–20% i, jak donoszono, utrzymuje gęstość mineralną kości; u kobiet przed menopauzą opisano zmniejszenie gęstości mineralnej kości.
• Inne działania na guz: badania laboratoryjne opisują niższe stężenia czynników wzrostu (TGF-α i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1), zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe, które zmniejsza ilość wolnego estradiolu, oraz indukcję apoptozy w komórkach z dodatnim receptorem estrogenowym.
• Korzyść w leczeniu uzupełniającym: u kobiet z guzami z dodatnim lub nieznanym receptorem estrogenowym tamoksyfen stosowany w leczeniu uzupełniającym istotnie zmniejszał liczbę nawrotów i poprawiał 10-letnie przeżycie, przy czym efekt po 5 latach leczenia był istotnie większy niż po 1 lub 2 latach. Korzyść wydaje się w dużej mierze niezależna od wieku, stanu menopauzalnego, dawki tamoksyfenu i dodatkowej chemioterapii.
• Aktywne metabolity: tamoksyfen jest przekształcany w metabolity o profilu farmakologicznym podobnym do leku macierzystego, przede wszystkim N-demetylotamoksyfen i endoksyfen, które przyczyniają się do działania terapeutycznego.
• Zmienność CYP2D6: polimorfizm CYP2D6 może być związany ze zmienną odpowiedzią kliniczną. Osoby wolno metabolizujące mogą reagować słabiej, a dane kliniczne sugerują, że u kobiet homozygotycznych pod względem niefunkcjonalnych alleli CYP2D6 działanie tamoksyfenu może być zmniejszone. Konsekwencje dla osób wolno metabolizujących nie zostały w pełni wyjaśnione.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym, maksymalne stężenia w surowicy po 4–7 godzinach. Przy dawce 40 mg na dobę stężenia w stanie stacjonarnym wynoszące około 300 ng/ml osiągane są po 4 tygodniach. Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez.
• Dystrybucja: silnie wiąże się z albuminami surowicy (ponad 99%).
• Metabolizm: przez hydroksylację, demetylację i sprzęganie. Głównym szlakiem jest demetylacja przez CYP3A4 do N-demetylotamoksyfenu, który CYP2D6 przekształca w aktywny metabolit endoksyfen. U pacjentów pozbawionych CYP2D6 stężenia endoksyfenu są o około 75% niższe niż u pacjentów z prawidłową aktywnością CYP2D6, a silne inhibitory CYP2D6 obniżają krążący endoksyfen w podobnym stopniu.
• Eliminacja: głównie z kałem. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 dni dla tamoksyfenu i około 14 dni dla głównego krążącego metabolitu, N-demetylotamoksyfenu.
• Szczególne grupy pacjentów: u dziewcząt w wieku od 2 do 10 lat z zespołem McCune’a-Albrighta, otrzymujących 20 mg raz na dobę przez okres do 12 miesięcy, klirens był niższy (w zależności od wieku), a ekspozycja (AUC) do 50% wyższa niż u dorosłych kobiet, najwyższa u najmłodszych dziewcząt. Tamoksyfen nie jest wskazany u dzieci.

• Rak piersi: leczenie raka piersi zależnego od hormonów i jego przerzutów.

• Ciąża: tamoksyfenu nie wolno podawać w ciąży. W niewielkiej liczbie doniesień opisano poronienia samoistne, wady wrodzone i zgony płodów po zastosowaniu tamoksyfenu u kobiet, chociaż nie ustalono związku przyczynowego.
• Nadwrażliwość na tamoksyfen lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

O ile nie zaznaczono inaczej, częstości obliczono na podstawie zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w dużym badaniu III fazy z udziałem 9366 kobiet po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi leczonych przez 5 lat, bez względu na grupę porównawczą i na to, czy badacz uznał zdarzenie za związane z badanym lekiem.

Bardzo częste (≥1/10): zatrzymanie płynów, uderzenia gorąca, nudności, wysypka, krwawienie z pochwy, wydzielina z pochwy, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): mięśniaki macicy, niedokrwistość, reakcje nadwrażliwości, niedokrwienne zdarzenia naczyniowo-mózgowe (udar niedokrwienny mózgu), ból głowy, uczucie pustki w głowie, zaburzenia czucia (w tym parestezje i dysgeuzja), zaćma, retinopatie, wymioty, biegunka, zaparcie, zmiany aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątroby, łysienie, skurcze mięśni nóg, ból mięśni, świąd sromu, zmiany w endometrium (w tym przerost i polipy), zwiększone stężenie triglicerydów w surowicy, reakcje zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica żył głębokich, zakrzepica mikronaczyniowa i zatorowość płucna).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): rak endometrium, małopłytkowość, leukopenia, hiperkalcemia (u pacjentów z przerzutami do kości), zaburzenia widzenia, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie trzustki, marskość wątroby (w niektórych przypadkach śmiertelna).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): mięsak macicy (głównie złośliwe mieszane guzy Müllera), objawy związane z nowotworem, neutropenia, agranulocytoza, zapalenie nerwu wzrokowego i neuropatia nerwu wzrokowego (w niewielkiej liczbie przypadków z utratą wzroku), zmiany w rogówce, zapalenie wątroby, cholestaza, niewydolność wątroby, uszkodzenie hepatocytów, martwica wątroby (w niektórych przypadkach śmiertelna), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie naczyń skóry, pemfigoid pęcherzowy, rumień wielopostaciowy, toksyczna nekroliza naskórka, endometrioza, torbielowate powiększenie jajników, polipy pochwy.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): toczeń rumieniowaty skórny, porfiria skórna późna.

Częstość nieznana: zaostrzenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, zmniejszenie gęstości mineralnej kości (kobiety przed menopauzą), wydłużenie odstępu QT.

Jak ustalono niektóre kategorie: kilku rzadkich reakcji nie obserwowano wśród 3094 kobiet leczonych tamoksyfenem w głównym badaniu, lecz zgłoszono je w innych badaniach lub źródłach, dlatego zaklasyfikowano je jako rzadkie na podstawie górnej granicy 95% przedziału ufności. Toczeń rumieniowaty skórny i porfiria skórna późna nie były obserwowane w innych istotnych badaniach i na tej samej podstawie zaklasyfikowano je jako bardzo rzadkie (13 357 pacjentów).

Reakcje wymagające szybkiej uwagi obejmują żylną chorobę zakrzepowo-zatorową i udar niedokrwienny mózgu, nieprawidłowe krwawienie z pochwy (możliwy rak endometrium lub mięsak macicy), ciężkie reakcje ze strony wątroby, ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka), utratę wzroku oraz wydłużenie odstępu QT.

• Leki przeciwzakrzepowe typu kumaryny: tamoksyfen może znacznie nasilać działanie przeciwzakrzepowe. Pacjenta należy uważnie monitorować.
• Leki cytotoksyczne: skojarzenie zwiększa ryzyko zakrzepowo-zatorowych działań niepożądanych.
• Inhibitory aromatazy: tamoksyfen stosowany w leczeniu uzupełniającym w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy nie wykazał większej skuteczności niż sam tamoksyfen.
• Silne inhibitory CYP2D6 (paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet, bupropion): opublikowane badania wskazują, że obniżają one stężenie endoksyfenu w osoczu o 65–75%, a niektóre badania opisują zmniejszoną skuteczność tamoksyfenu przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI, takich jak paroksetyna. Nie można wykluczyć zmniejszonego działania, dlatego należy w miarę możliwości unikać tego skojarzenia.
• Induktory CYP3A4: ryfampicyna obniża stężenie tamoksyfenu w osoczu; jego znaczenie w praktyce klinicznej jest nieznane. Ziele dziurawca również indukuje CYP3A4 i może obniżać stężenie tamoksyfenu, dlatego należy je stosować ostrożnie.
• Leki wydłużające odstęp QT: w zalecanej dawce tamoksyfen może wydłużać odstęp QTc, a inne leki wydłużające odstęp QT mogą nasilać to działanie. Należy zachować ostrożność przy takich skojarzeniach oraz monitorować EKG i stężenia elektrolitów.
• Pokarm: tamoksyfen można przyjmować z jedzeniem lub bez.

Tabletki tamoksyfenu przyjmuje się doustnie. Leczenie zleca lekarz doświadczony w leczeniu raka piersi.

Zalecana dawka

• Od 20 do 40 mg na dobę, podawane w dawkach 10 mg lub 20 mg dwa razy na dobę albo 20 mg raz na dobę.
• Czas trwania: zalecane jest leczenie trwające co najmniej 5 lat. Optymalny czas trwania terapii tamoksyfenem nie został jeszcze ustalony.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: zakres dawek jest taki sam u dorosłych w wieku powyżej 65 lat.
• Dzieci i młodzież: tamoksyfen nie jest wskazany, ponieważ nie ustalono jego bezpieczeństwa i skuteczności.

Działanie ginekologiczne i rak endometrium

U niektórych kobiet przed menopauzą przyjmujących tamoksyfen miesiączkowanie zostaje zahamowane. W związku z tamoksyfenem zgłaszano większą częstość występowania raka endometrium i mięsaka macicy (głównie złośliwych mieszanych guzów Müllera). Mechanizm jest nieznany, ale może być związany z jego działaniem estrogenopodobnym. Każdą kobietę, która przyjmuje lub w przeszłości przyjmowała tamoksyfen i zgłasza nieprawidłowe objawy ginekologiczne, zwłaszcza krwawienie z pochwy, należy niezwłocznie zbadać.

Choroba zakrzepowo-zatorowa

Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien ocenić wywiad rodzinny pacjentki i czynniki ryzyka zakrzepicy. U pacjentek ze zwiększonym ryzykiem prozakrzepowym należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe; jest ono zawsze uzasadnione podczas zabiegów chirurgicznych i długotrwałego unieruchomienia. W przypadku wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej tamoksyfen należy natychmiast odstawić i rozpocząć leczenie przeciwzakrzepowe. Decyzję o ponownym rozpoczęciu stosowania tamoksyfenu podejmuje się po rozważeniu korzyści i ryzyka, a w przypadku jego wznowienia należy wdrożyć środki przeciwzakrzepowe. Skojarzenie z lekami cytotoksycznymi zwiększa ryzyko działań zakrzepowo-zatorowych.

Ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Przepisując tamoksyfen, należy poinformować pacjentki o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz uważnie monitorować je pod kątem reakcji skórnych. Jeśli objawy wskazują na taką reakcję, tamoksyfen należy natychmiast odstawić i w razie potrzeby rozważyć leczenie alternatywne. Pacjentce, u której w trakcie leczenia tamoksyfenem rozwinęła się poważna reakcja, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka, nigdy nie wolno ponownie podawać tego leku.

Aktywność CYP2D6 i leki wchodzące w interakcje

U osób wolno metabolizujących CYP2D6 stężenia endoksyfenu w osoczu są niskie; endoksyfen jest jednym z najważniejszych aktywnych metabolitów tamoksyfenu. Silne inhibitory CYP2D6 (na przykład paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet lub bupropion) mogą w ten sam sposób obniżać stężenie endoksyfenu i w miarę możliwości należy ich unikać podczas leczenia tamoksyfenem.

Wydłużenie odstępu QT

Tamoksyfen w zalecanej dawce może wydłużać odstęp QTc, zwłaszcza u pacjentów z towarzyszącymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym z chorobami współistniejącymi serca lub leczonych innymi lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT. U tych pacjentów zalecane jest monitorowanie EKG i stężeń elektrolitów.

Zdrowie kości u kobiet przed menopauzą

W badaniach u kobiet przed menopauzą leczonych tamoksyfenem opisano zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Kobietom przed menopauzą przyjmującym tamoksyfen należy zalecić środki służące utrzymaniu zdrowia kości, zgodnie z lokalnymi wytycznymi klinicznymi.

Inne środki ostrożności

• Drugie pierwotne nowotwory: w badaniach klinicznych zgłaszano szereg drugich pierwotnych nowotworów w miejscach innych niż endometrium i druga pierś po zastosowaniu tamoksyfenu u pacjentek z rakiem piersi. Nie ustalono związku przyczynowego, a znaczenie kliniczne jest niejasne.
• Rekonstrukcja piersi: tamoksyfen może zwiększać ryzyko powikłań dotyczących płata mikronaczyniowego w odroczonej mikrochirurgicznej rekonstrukcji piersi.
• Przerzuty do kości: u niewielkiej liczby pacjentów z przerzutami do kości na początku leczenia wystąpiła hiperkalcemia.
• Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy: tamoksyfen może wywoływać lub nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego.
• Testy antydopingowe: tamoksyfen może dawać wynik dodatni w testach antydopingowych, o czym należy informować sportowców.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: tamoksyfenu nie wolno stosować w ciąży. Pacjentki przed menopauzą należy przed rozpoczęciem leczenia dokładnie zbadać w celu wykluczenia ciąży, a kobiety należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Badania toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie wykazały działania teratogennego. W modelach gryzoni dotyczących rozwoju dróg rodnych płodu tamoksyfen powodował zmiany podobne do wywoływanych przez estradiol, etynyloestradiol, klomifen i dietylostilbestrol (DES). Ich znaczenie kliniczne jest nieznane, ale niektóre z nich, zwłaszcza gruczolistość pochwy, przypominają zmiany obserwowane u młodych kobiet narażonych na DES w okresie życia płodowego, u których ryzyko rozwoju raka jasnokomórkowego pochwy lub szyjki macicy wynosi około 1 na 1000. Na działanie tamoksyfenu narażona była jedynie niewielka liczba kobiet w ciąży i nie zgłaszano gruczolistości pochwy ani raka jasnokomórkowego u młodych kobiet narażonych w okresie życia płodowego.
• Antykoncepcja: ze względu na potencjał genotoksyczny tamoksyfenu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu; zalecane są metody barierowe lub inne metody niehormonalne. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji i niepłodzenie dziecka podczas leczenia oraz przez 4 miesiące po jego zakończeniu.
• Karmienie piersią: ograniczone dane wskazują, że tamoksyfen i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego i kumulują się z upływem czasu, dlatego karmienie piersią nie jest zalecane. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania tamoksyfenu powinna uwzględniać znaczenie leku dla matki.

Laktoza, żółcień pomarańczowa i sód

Każda tabletka zawiera 85,3 mg laktozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Tabletki zawierają także żółcień pomarańczową S (E110), która może powodować reakcje alergiczne i wywoływać astmę, zwłaszcza u pacjentów uczulonych na kwas acetylosalicylowy. Każda tabletka zawiera mniej niż 23 mg (1 mmol) sodu, co oznacza, że jest zasadniczo „wolna od sodu”.

Dziewczęta z zespołem McCune’a-Albrighta

W niekontrolowanym badaniu z udziałem 28 dziewcząt w wieku od 2 do 10 lat z zespołem McCune’a-Albrighta, otrzymujących 20 mg raz na dobę przez okres do 12 miesięcy, średnia objętość macicy wzrosła po 6 miesiącach i podwoiła się do końca rocznego badania. Jest to zgodne z właściwościami farmakodynamicznymi tamoksyfenu, ale nie ustalono związku przyczynowego.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Tamoksyfen ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność, dopóki ono trwa.

Tabletki tamoksyfenu 20 mg (jak w hiszpańskim SmPC) nie wymagają przechowywania w lodówce i nie mają ograniczeń temperaturowych. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem, w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Dostarczane są w blistrach PVC/aluminium w tekturowych pudełkach po 30 lub 60 tabletek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx), leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w leczeniu raka piersi. Tabletki tamoksyfenu są przyjmowane w domu, dlatego są dostarczane na receptę pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni.