Тамоксифен

Тамоксифен — нестероидный препарат на основе трифенилэтилена со сложным, различающимся от ткани к ткани сочетанием антиэстрогенных и эстрогеноподобных эффектов. В ткани рака молочной железы он действует главным образом как антиэстроген, препятствуя связыванию эстрогена с эстрогеновым рецептором.

Механизм действия

• Антагонизм к рецептору в опухоли: тамоксифен конкурирует с эстрогеном за эстрогеновый рецептор в клетках рака молочной железы и тем самым блокирует рост, стимулируемый эстрогеном.
• Тканеселективные эффекты: в других тканях тамоксифен частично ведёт себя как эстроген, чем могут объясняться его эффекты в отношении эндометрия. У женщин в постменопаузе он снижает уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности примерно на 10–20 % и, по сообщениям, сохраняет минеральную плотность костной ткани; у женщин в пременопаузе описано снижение минеральной плотности костной ткани.
• Другие эффекты в отношении опухоли: в лабораторных исследованиях описано снижение уровней факторов роста (TGF-α и инсулиноподобного фактора роста 1), повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, что уменьшает содержание свободного эстрадиола, и индукция апоптоза в клетках с положительными эстрогеновыми рецепторами.
• Адъювантная польза: у женщин с опухолями с положительными или неизвестными эстрогеновыми рецепторами адъювантный тамоксифен достоверно снижал частоту рецидивов и улучшал 10-летнюю выживаемость, причём эффект при 5-летнем лечении был достоверно больше, чем при лечении в течение 1 или 2 лет. Польза, по-видимому, в основном не зависит от возраста, менопаузального статуса, дозы тамоксифена и дополнительной химиотерапии.
• Активные метаболиты: тамоксифен превращается в метаболиты с фармакологическим профилем, сходным с профилем исходного препарата, прежде всего N-десметилтамоксифен и эндоксифен, и они вносят вклад в терапевтический эффект.
• Вариабельность CYP2D6: полиморфизм CYP2D6 может быть связан с вариабельным клиническим ответом. У медленных метаболизаторов ответ может быть слабее, а клинические данные позволяют предположить, что у женщин, гомозиготных по нефункциональным аллелям CYP2D6, эффект тамоксифена может быть снижен. Последствия для медленных метаболизаторов полностью не изучены.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое после приёма внутрь, максимальные концентрации в сыворотке достигаются через 4–7 часов. При дозе 40 мг в сутки равновесные концентрации около 300 нг/мл достигаются через 4 недели. Таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: прочно связывается с альбумином сыворотки (более 99 %).
• Метаболизм: путём гидроксилирования, деметилирования и конъюгации. Основной путь — деметилирование с участием CYP3A4 до N-десметилтамоксифена, который CYP2D6 превращает в активный метаболит эндоксифен. У пациентов, у которых CYP2D6 отсутствует, концентрации эндоксифена примерно на 75 % ниже, чем у пациентов с нормальной активностью CYP2D6, а мощные ингибиторы CYP2D6 снижают циркулирующий эндоксифен в сходной степени.
• Выведение: главным образом с калом. Период полувыведения составляет около 7 дней для тамоксифена и около 14 дней для основного циркулирующего метаболита — N-десметилтамоксифена.
• Особые группы пациентов: у девочек в возрасте от 2 до 10 лет с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта, получавших 20 мг один раз в сутки до 12 месяцев, клиренс был ниже (в зависимости от возраста), а экспозиция (AUC) — до 50 % выше, чем у взрослых женщин, и была наиболее высокой у самых младших девочек. Тамоксифен не показан детям.

• Рак молочной железы: лечение гормонозависимой карциномы молочной железы и её метастазов.

• Беременность: тамоксифен нельзя назначать при беременности. В небольшом числе сообщений описаны самопроизвольные аборты, врождённые пороки развития и внутриутробная гибель плода после применения тамоксифена у женщин, хотя причинно-следственная связь не установлена.
• Гиперчувствительность к тамоксифену или к любому из вспомогательных веществ.

Если не указано иное, частоты рассчитаны по нежелательным явлениям, зарегистрированным в крупном исследовании III фазы с участием 9 366 женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы, получавших лечение в течение 5 лет, без учёта группы сравнения и того, считал ли исследователь явление связанным с исследуемым препаратом.

Очень частые (≥1/10): задержка жидкости, приливы, тошнота, сыпь, влагалищное кровотечение, выделения из влагалища, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): миома матки, анемия, реакции гиперчувствительности, ишемические цереброваскулярные явления (ишемический инсульт), головная боль, лёгкое головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезии и дисгевзию), катаракта, ретинопатии, рвота, диарея, запор, изменения уровня печёночных ферментов, жировая дистрофия печени, алопеция, судороги в ногах, миалгия, зуд вульвы, изменения эндометрия (включая гиперплазию и полипы), повышение уровня триглицеридов в сыворотке, тромбоэмболические реакции (включая тромбоз глубоких вен, микрососудистый тромбоз и тромбоэмболию лёгочной артерии).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): рак эндометрия, тромбоцитопения, лейкопения, гиперкальциемия (у пациентов с метастазами в кости), нарушения зрения, интерстициальный пневмонит, панкреатит, цирроз печени (в некоторых случаях со смертельным исходом).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): саркома матки (главным образом злокачественные смешанные мюллеровы опухоли), симптомы, связанные с опухолью, нейтропения, агранулоцитоз, неврит зрительного нерва и нейропатия зрительного нерва (в небольшом числе случаев с потерей зрения), изменения роговицы, гепатит, холестаз, печёночная недостаточность, повреждение гепатоцитов, некроз печени (в некоторых случаях со смертельным исходом), ангионевротический отёк, синдром Стивенса-Джонсона, кожный васкулит, буллёзный пемфигоид, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, эндометриоз, кистозное увеличение яичников, полипы влагалища.

Очень редкие (<1/10 000): кожная красная волчанка, поздняя кожная порфирия.

Частота неизвестна: обострение наследственного ангионевротического отёка, снижение минеральной плотности костной ткани (женщины в пременопаузе), удлинение интервала QT.

Как были определены некоторые категории: ряд редких реакций не наблюдался среди 3 094 женщин, получавших тамоксифен, в основном исследовании, но был зарегистрирован в других исследованиях или источниках, поэтому они отнесены к редким по верхней границе 95 % доверительного интервала. Кожная красная волчанка и поздняя кожная порфирия не наблюдались в других значимых исследованиях и на том же основании отнесены к очень редким (13 357 пациентов).

Реакции, требующие незамедлительного внимания, включают венозную тромбоэмболию и ишемический инсульт, патологическое влагалищное кровотечение (возможный рак эндометрия или саркома матки), тяжёлые реакции со стороны печени, тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), потерю зрения и удлинение интервала QT.

• Антикоагулянты кумаринового ряда: тамоксифен может заметно усиливать антикоагулянтный эффект. Необходимо тщательно наблюдать за пациентом.
• Цитотоксические препараты: сочетание повышает риск тромбоэмболических нежелательных реакций.
• Ингибиторы ароматазы: адъювантный тамоксифен в сочетании с ингибитором ароматазы не показал большей эффективности, чем один тамоксифен.
• Мощные ингибиторы CYP2D6 (пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет, бупропион): опубликованные исследования показывают, что они снижают концентрацию эндоксифена в плазме на 65–75 %, а в некоторых исследованиях сообщается о снижении эффективности тамоксифена при одновременном применении антидепрессантов — СИОЗС, таких как пароксетин. Снижение эффекта исключить нельзя, поэтому по возможности следует избегать такого сочетания.
• Индукторы CYP3A4: рифампицин снижает концентрации тамоксифена в плазме; значение этого в клинической практике неизвестно. Зверобой продырявленный также индуцирует CYP3A4 и может снижать концентрации тамоксифена, поэтому его следует применять с осторожностью.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: в рекомендуемой дозе тамоксифен может удлинять интервал QTc, а другие препараты, удлиняющие интервал QT, могут усиливать этот эффект. С такими сочетаниями следует соблюдать осторожность и контролировать ЭКГ и электролиты.
• Пища: тамоксифен можно принимать независимо от приёма пищи.

Таблетки тамоксифена принимают внутрь. Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения рака молочной железы.

Рекомендуемая доза

• От 20 до 40 мг в сутки, в виде 10 мг или 20 мг два раза в сутки либо 20 мг один раз в сутки.
• Продолжительность: рекомендуется лечение не менее 5 лет. Оптимальную продолжительность терапии тамоксифеном ещё предстоит определить.

Особые группы пациентов

• Пожилые: диапазон доз такой же для взрослых старше 65 лет.
• Дети и подростки: тамоксифен не показан, поскольку безопасность и эффективность не установлены.

Гинекологические эффекты и рак эндометрия

У некоторых женщин в пременопаузе, принимающих тамоксифен, менструации прекращаются. Сообщалось о более высокой частоте рака эндометрия и саркомы матки (главным образом злокачественных смешанных мюллеровых опухолей) при применении тамоксифена. Механизм неизвестен, но может быть связан с его эстрогеноподобным действием. Любую женщину, которая принимает или ранее принимала тамоксифен и сообщает о патологических гинекологических симптомах, особенно о влагалищном кровотечении, следует немедленно обследовать.

Тромбоэмболия

Перед началом лечения врач должен оценить семейный анамнез пациентки и факторы риска тромбоза. У пациенток с повышенным протромботическим риском следует рассмотреть профилактическое антикоагулянтное лечение; оно всегда оправдано во время хирургических вмешательств и при длительной иммобилизации. При развитии венозной тромбоэмболии тамоксифен необходимо немедленно отменить и начать антикоагулянтное лечение. Решение о возобновлении приёма тамоксифена принимается после оценки пользы и риска, а при его возобновлении должны быть приняты антикоагулянтные меры. Сочетание с цитотоксическими препаратами повышает риск тромбоэмболических эффектов.

Тяжёлые кожные реакции

Сообщалось о тяжёлых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или закончиться смертью. При назначении тамоксифена пациенток следует информировать о признаках и симптомах и тщательно наблюдать за ними на предмет кожных реакций. Если признаки или симптомы указывают на такую реакцию, тамоксифен необходимо немедленно отменить и при необходимости рассмотреть альтернативное лечение. Пациентке, у которой на фоне тамоксифена развилась серьёзная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, его нельзя назначать повторно ни при каких обстоятельствах.

Активность CYP2D6 и взаимодействующие препараты

У медленных метаболизаторов CYP2D6 концентрации эндоксифена в плазме низкие; эндоксифен — один из важнейших активных метаболитов тамоксифена. Мощные ингибиторы CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион) могут таким же образом снижать концентрацию эндоксифена, и по возможности их следует избегать во время лечения тамоксифеном.

Удлинение интервала QT

Тамоксифен в рекомендуемой дозе может удлинять интервал QTc, особенно у пациентов с сопутствующими факторами риска удлинения интервала QT, включая сердечные сопутствующие заболевания или лечение другими препаратами, о которых известно, что они удлиняют интервал QT. У таких пациентов рекомендуется контролировать ЭКГ и электролиты.

Здоровье костей у женщин в пременопаузе

В исследованиях у женщин в пременопаузе, получавших тамоксифен, описано снижение минеральной плотности костной ткани. Женщинам в пременопаузе, принимающим тамоксифен, следует рекомендовать меры по поддержанию здоровья костей в соответствии с местными клиническими рекомендациями.

Другие меры предосторожности

• Вторые первичные опухоли: в клинических исследованиях сообщалось о ряде вторых первичных опухолей в локализациях, отличных от эндометрия и противоположной молочной железы, после применения тамоксифена у пациенток с раком молочной железы. Причинно-следственная связь не установлена, а клиническое значение неясно.
• Реконструкция молочной железы: тамоксифен может повышать риск осложнений со стороны микрососудистого лоскута при отсроченной микрохирургической реконструкции молочной железы.
• Метастазы в кости: у небольшого числа пациентов с метастазами в кости в начале лечения развилась гиперкальциемия.
• Наследственный ангионевротический отёк: тамоксифен может вызывать или усугублять симптомы ангионевротического отёка.
• Допинг-тесты: тамоксифен может давать положительный результат в антидопинговых тестах, о чём следует предупреждать спортсменов.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: тамоксифен нельзя применять при беременности. Пациенток в пременопаузе перед лечением следует тщательно обследовать для исключения беременности, а женщин следует информировать о потенциальных рисках для плода. Исследования репродуктивной токсичности на крысах, кроликах и обезьянах не выявили тератогенного потенциала. В моделях развития репродуктивного тракта плода у грызунов тамоксифен вызывал изменения, сходные с вызываемыми эстрадиолом, этинилэстрадиолом, кломифеном и диэтилстильбэстролом (ДЭС). Их клиническое значение неизвестно, но некоторые из них, особенно аденоз влагалища, напоминают изменения, наблюдаемые у молодых женщин, подвергшихся внутриутробному воздействию ДЭС, у которых риск развития светлоклеточной карциномы влагалища или шейки матки составляет около 1 на 1 000. Воздействию тамоксифена подверглось лишь небольшое число беременных женщин, и у молодых женщин, подвергшихся внутриутробному воздействию, аденоз влагалища и светлоклеточная карцинома не отмечались.
• Контрацепция: ввиду генотоксического потенциала тамоксифена женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 7 месяцев после его завершения; рекомендуются барьерные или другие негормональные методы. Мужчинам рекомендуется использовать эффективную контрацепцию и не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 4 месяцев после его завершения.
• Грудное вскармливание: ограниченные данные позволяют предположить, что тамоксифен и его метаболиты переходят в грудное молоко и накапливаются со временем, поэтому грудное вскармливание не рекомендуется. При решении о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приёма тамоксифена следует учитывать важность препарата для матери.

Лактоза, краситель солнечный закат жёлтый и натрий

Каждая таблетка содержит 85,3 мг лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы этот препарат принимать не следует. Таблетки также содержат краситель солнечный закат жёлтый S (E110), который может вызывать аллергические реакции и провоцировать астму, особенно у пациентов с аллергией на ацетилсалициловую кислоту. Каждая таблетка содержит менее 23 мг (1 ммоль) натрия, то есть практически «не содержит натрия».

Девочки с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта

В неконтролируемом исследовании с участием 28 девочек в возрасте от 2 до 10 лет с синдромом Мак-Кьюна-Олбрайта, получавших 20 мг один раз в сутки до 12 месяцев, средний объём матки увеличился через 6 месяцев и к концу годичного исследования удвоился. Это согласуется с фармакодинамическими свойствами тамоксифена, однако причинно-следственная связь не установлена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Тамоксифен оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости, поэтому пациентам следует соблюдать осторожность, пока она сохраняется.

Таблетки тамоксифена 20 мг (как в испанском SmPC) не требуют охлаждения и не имеют ограничения по температуре. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, в месте, невидимом и недоступном для детей. Поставляются в блистерах из ПВХ/алюминия в картонных пачках по 30 или 60 таблеток; не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx), лечение начинает врач, имеющий опыт лечения рака молочной железы. Таблетки тамоксифена принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.