Tamoxifene

Il tamoxifene è un farmaco non steroideo, a base di trifeniletilene, con un quadro complesso di effetti antiestrogenici e di tipo estrogenico che varia da tessuto a tessuto. Nel tessuto del tumore della mammella agisce principalmente come antiestrogeno, impedendo all’estrogeno di legarsi al recettore degli estrogeni.

Meccanismo d’azione

• Antagonismo del recettore nel tumore: il tamoxifene compete con l’estrogeno per il recettore degli estrogeni nelle cellule del tumore della mammella e blocca così la crescita guidata dall’estrogeno.
• Effetti tessuto-selettivi: in altri tessuti il tamoxifene si comporta in parte come un estrogeno, il che può spiegare i suoi effetti sull’endometrio. Nelle donne in postmenopausa riduce il colesterolo totale e le lipoproteine a bassa densità di circa il 10–20% e si è riferito che mantenga la densità minerale ossea; nelle donne in premenopausa sono state descritte riduzioni della densità minerale ossea.
• Altri effetti sul tumore: studi di laboratorio descrivono livelli più bassi di fattori di crescita (TGF-α e fattore di crescita insulino-simile 1), un aumento della globulina legante gli ormoni sessuali, che riduce l’estradiolo libero, e l’induzione dell’apoptosi nelle cellule positive per il recettore degli estrogeni.
• Beneficio adiuvante: nelle donne con tumori positivi per il recettore degli estrogeni o di stato sconosciuto, il tamoxifene adiuvante ha ridotto significativamente le recidive e migliorato la sopravvivenza a 10 anni, con un effetto significativamente maggiore dopo 5 anni di trattamento rispetto a 1 o 2 anni. Il beneficio sembra in gran parte indipendente da età, stato menopausale, dose di tamoxifene e chemioterapia aggiuntiva.
• Metaboliti attivi: il tamoxifene viene convertito in metaboliti con un profilo farmacologico simile a quello del farmaco originale, in particolare N-desmetiltamoxifene ed endoxifene, che contribuiscono all’effetto terapeutico.
• Variabilità del CYP2D6: il polimorfismo del CYP2D6 può essere associato a una risposta clinica variabile. I metabolizzatori lenti possono rispondere meno e i dati clinici suggeriscono che le donne omozigoti per alleli non funzionali del CYP2D6 possano avere un effetto ridotto del tamoxifene. Le conseguenze per i metabolizzatori lenti non sono state del tutto chiarite.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido dopo una dose orale, con concentrazioni sieriche massime dopo 4–7 ore. Con 40 mg al giorno, concentrazioni allo stato stazionario di circa 300 ng/ml vengono raggiunte dopo 4 settimane. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
• Distribuzione: fortemente legato all’albumina sierica (oltre il 99%).
• Metabolismo: per idrossilazione, demetilazione e coniugazione. La via principale è la demetilazione da parte del CYP3A4 a N-desmetiltamoxifene, che il CYP2D6 converte nel metabolita attivo endoxifene. Nei pazienti privi di CYP2D6 le concentrazioni di endoxifene sono inferiori di circa il 75% rispetto ai pazienti con attività normale del CYP2D6, e i potenti inibitori del CYP2D6 riducono l’endoxifene circolante in misura simile.
• Eliminazione: principalmente nelle feci. L’emivita di eliminazione è di circa 7 giorni per il tamoxifene e di circa 14 giorni per il principale metabolita circolante, il N-desmetiltamoxifene.
• Popolazioni speciali: nelle bambine di età compresa tra 2 e 10 anni con sindrome di McCune-Albright trattate con 20 mg una volta al giorno fino a 12 mesi, la clearance era inferiore (in base all’età) e l’esposizione (AUC) fino al 50% superiore rispetto alle donne adulte, con i valori più alti nelle bambine più piccole. Il tamoxifene non è indicato nei bambini.

• Tumore della mammella: trattamento del carcinoma mammario ormono-dipendente e delle sue metastasi.

• Gravidanza: il tamoxifene non deve essere somministrato in gravidanza. Un piccolo numero di segnalazioni descrive aborti spontanei, malformazioni congenite e morti fetali dopo l’uso di tamoxifene nelle donne, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale.
• Ipersensibilità al tamoxifene o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Salvo diversa indicazione, le frequenze sono state calcolate a partire dagli eventi avversi segnalati in un ampio studio di fase III su 9.366 donne in postmenopausa con tumore della mammella operabile trattate per 5 anni, senza tener conto del gruppo di confronto né del fatto che lo sperimentatore abbia ritenuto l’evento correlato o meno al medicinale in studio.

Molto comuni (≥1/10): ritenzione di liquidi, vampate di calore, nausea, eruzione cutanea, sanguinamento vaginale, perdite vaginali, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): fibromi uterini, anemia, reazioni di ipersensibilità, eventi cerebrovascolari ischemici (ictus ischemico), cefalea, stordimento, disturbi sensoriali (compresi parestesia e disgeusia), cataratta, retinopatie, vomito, diarrea, stipsi, alterazioni degli enzimi epatici, steatosi epatica, alopecia, crampi alle gambe, mialgia, prurito vulvare, alterazioni dell’endometrio (comprese iperplasia e polipi), aumento dei trigliceridi sierici, reazioni tromboemboliche (compresi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare ed embolia polmonare).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): tumore dell’endometrio, trombocitopenia, leucopenia, ipercalcemia (in pazienti con metastasi ossee), disturbi visivi, polmonite interstiziale, pancreatite, cirrosi epatica (in alcuni casi fatale).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sarcoma uterino (principalmente tumori mülleriani misti maligni), sintomi correlati al tumore, neutropenia, agranulocitosi, neurite ottica e neuropatia ottica (in un piccolo numero di casi con perdita della vista), alterazioni corneali, epatite, colestasi, insufficienza epatica, danno epatocellulare, necrosi epatica (in alcuni casi fatale), angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, vasculite cutanea, pemfigoide bolloso, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, endometriosi, tumefazione cistica delle ovaie, polipi vaginali.

Molto rari (<1/10.000): lupus eritematoso cutaneo, porfiria cutanea tarda.

Non nota: esacerbazione dell’angioedema ereditario, riduzione della densità minerale ossea (donne in premenopausa), prolungamento del QT.

Come sono state stabilite alcune categorie: diverse reazioni rare non sono state osservate tra le 3.094 donne trattate con tamoxifene dello studio principale, ma sono state segnalate in altri studi o fonti, per cui sono classificate come rare in base al limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95%. Il lupus eritematoso cutaneo e la porfiria cutanea tarda non sono stati osservati in altri studi rilevanti e sono classificati come molto rari sulla stessa base (13.357 pazienti).

Le reazioni che richiedono attenzione tempestiva comprendono la tromboembolia venosa e l’ictus ischemico, il sanguinamento vaginale anomalo (possibile tumore dell’endometrio o sarcoma uterino), le reazioni epatiche gravi, le reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), la perdita della vista e il prolungamento del QT.

• Anticoagulanti di tipo cumarinico: il tamoxifene può aumentare notevolmente l’effetto anticoagulante. Monitorare attentamente il paziente.
• Agenti citotossici: l’associazione aumenta il rischio di effetti avversi tromboembolici.
• Inibitori dell’aromatasi: il tamoxifene adiuvante associato a un inibitore dell’aromatasi non ha mostrato un’efficacia maggiore rispetto al solo tamoxifene.
• Potenti inibitori del CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet, bupropione): gli studi pubblicati mostrano che riducono l’endoxifene plasmatico del 65–75% e alcuni studi riferiscono una ridotta efficacia del tamoxifene con l’uso concomitante di antidepressivi SSRI come la paroxetina. Non si può escludere una riduzione dell’effetto, quindi l’associazione va evitata ogni volta che è possibile.
• Induttori del CYP3A4: la rifampicina riduce i livelli plasmatici di tamoxifene; la sua rilevanza nella pratica clinica è sconosciuta. Anche l’erba di San Giovanni induce il CYP3A4 e può ridurre le concentrazioni di tamoxifene, pertanto va usata con cautela.
• Medicinali che prolungano il QT: alla dose raccomandata il tamoxifene può prolungare l’intervallo QTc e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT possono sommarsi a questo effetto. Occorre prestare attenzione a tali associazioni e monitorare l’ECG e gli elettroliti.
• Cibo: il tamoxifene può essere assunto con o senza cibo.

Le compresse di tamoxifene si assumono per via orale. Il trattamento è prescritto da un medico esperto nel trattamento del tumore della mammella.

Dose raccomandata

• Da 20 a 40 mg al giorno, somministrati come 10 mg o 20 mg due volte al giorno, oppure come 20 mg una volta al giorno.
• Durata: si raccomanda un trattamento di almeno 5 anni. La durata ottimale della terapia con tamoxifene deve ancora essere determinata.

Popolazioni speciali

• Anziani: l’intervallo di dose è lo stesso per gli adulti di età superiore a 65 anni.
• Bambini e adolescenti: il tamoxifene non è indicato, perché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.

Effetti ginecologici e tumore dell’endometrio

In alcune donne in premenopausa che assumono tamoxifene la mestruazione viene soppressa. Con il tamoxifene è stata segnalata una maggiore incidenza di tumore dell’endometrio e di sarcoma uterino (principalmente tumori mülleriani misti maligni). Il meccanismo è sconosciuto ma potrebbe essere correlato al suo effetto di tipo estrogenico. Qualsiasi donna che stia assumendo o abbia assunto in passato tamoxifene e riferisca sintomi ginecologici anomali, in particolare sanguinamento vaginale, deve essere visitata immediatamente.

Tromboembolia

Prima dell’inizio del trattamento, il medico deve valutare l’anamnesi familiare della paziente e i fattori di rischio di trombosi. Nei pazienti con un aumentato rischio protrombotico si deve considerare un trattamento anticoagulante profilattico; esso è sempre giustificato durante un intervento chirurgico e un’immobilizzazione prolungata. Se si verifica una tromboembolia venosa, il tamoxifene deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviato un trattamento anticoagulante. La ripresa del tamoxifene viene decisa dopo aver valutato il beneficio e il rischio e, se viene ripreso, devono essere messe in atto misure anticoagulanti. L’associazione con agenti citotossici aumenta il rischio di effetti tromboembolici.

Reazioni cutanee gravi

Sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere pericolose per la vita o fatali. Quando si prescrive il tamoxifene, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Se segni o sintomi suggeriscono una tale reazione, il tamoxifene deve essere interrotto immediatamente e, se opportuno, si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. Un paziente che abbia sviluppato con il tamoxifene una reazione grave come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica non deve mai più riceverlo.

Attività del CYP2D6 e medicinali che interagiscono

I metabolizzatori lenti del CYP2D6 hanno bassi livelli plasmatici di endoxifene, uno dei metaboliti attivi più importanti del tamoxifene. I potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) possono ridurre l’endoxifene allo stesso modo e, ogni volta che è possibile, devono essere evitati durante il trattamento con tamoxifene.

Prolungamento del QT

Il tamoxifene alla dose raccomandata può prolungare l’intervallo QTc, soprattutto nei pazienti con rischi sottostanti di prolungamento del QT, comprese le comorbilità cardiache o il trattamento con altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT. In questi pazienti si raccomanda il monitoraggio dell’ECG e degli elettroliti.

Salute delle ossa nelle donne in premenopausa

Studi su donne in premenopausa trattate con tamoxifene hanno descritto riduzioni della densità minerale ossea. Alle donne in premenopausa che assumono tamoxifene si devono consigliare misure per mantenere la salute delle ossa, in linea con le linee guida cliniche locali.

Altre precauzioni

• Secondi tumori primari: studi clinici hanno segnalato un certo numero di secondi tumori primari in sedi diverse dall’endometrio e dalla mammella controlaterale dopo tamoxifene in pazienti con tumore della mammella. Non è stata stabilita una relazione causale e il significato clinico non è chiaro.
• Ricostruzione mammaria: il tamoxifene può aumentare il rischio di complicanze del lembo microvascolare nella ricostruzione mammaria microchirurgica differita.
• Metastasi ossee: un piccolo numero di pazienti con metastasi ossee ha sviluppato ipercalcemia all’inizio del trattamento.
• Angioedema ereditario: il tamoxifene può indurre o peggiorare i sintomi dell’angioedema.
• Test antidoping: il tamoxifene può dare un risultato positivo ai test antidoping e gli atleti devono essere informati in merito.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: il tamoxifene non deve essere usato in gravidanza. Le pazienti in premenopausa devono essere esaminate attentamente prima del trattamento per escludere una gravidanza e le donne devono essere informate dei potenziali rischi per il feto. Gli studi di tossicologia della riproduzione su ratti, conigli e scimmie non hanno mostrato alcun potenziale teratogeno. In modelli di roditori dello sviluppo dell’apparato riproduttivo fetale, il tamoxifene ha prodotto alterazioni simili a quelle causate da estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). La loro rilevanza clinica è sconosciuta, ma alcune, in particolare l’adenosi vaginale, assomigliano a quelle osservate nelle giovani donne esposte al DES in utero, che hanno un rischio di circa 1 su 1.000 di sviluppare un carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice. Solo un piccolo numero di donne in gravidanza è stato esposto al tamoxifene e non sono stati segnalati adenosi vaginale né carcinoma a cellule chiare in giovani donne esposte in utero.
• Contraccezione: a causa del potenziale genotossico del tamoxifene, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo averlo completato; si consigliano metodi di barriera o altri metodi non ormonali. Agli uomini si consiglia di usare una contraccezione efficace e di non procreare durante il trattamento e per 4 mesi dopo averlo completato.
• Allattamento: dati limitati suggeriscono che il tamoxifene e i suoi metaboliti passino nel latte materno e si accumulino nel tempo, pertanto l’allattamento non è raccomandato. La decisione di interrompere l’allattamento o di interrompere il tamoxifene deve tenere conto dell’importanza del medicinale per la madre.

Lattosio, giallo tramonto e sodio

Ogni compressa contiene 85,3 mg di lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Le compresse contengono inoltre giallo tramonto S (E110), che può causare reazioni allergiche e provocare asma, soprattutto nei pazienti allergici all’acido acetilsalicilico. Ogni compressa contiene meno di 23 mg (1 mmol) di sodio, ovvero è essenzialmente «senza sodio».

Bambine con sindrome di McCune-Albright

In uno studio non controllato su 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni con sindrome di McCune-Albright trattate con 20 mg una volta al giorno fino a 12 mesi, il volume uterino medio è aumentato dopo 6 mesi e si era raddoppiato alla fine dello studio di un anno. Ciò concorda con le proprietà farmacodinamiche del tamoxifene, ma non è stata stabilita una relazione causale.

Effetti sulla capacità di guidare

Il tamoxifene ha una piccola influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato affaticamento, pertanto i pazienti devono fare attenzione finché persiste.

Le compresse di tamoxifene da 20 mg (come nel RCP spagnolo) non richiedono refrigerazione e non hanno limiti di temperatura. Conservarle nella confezione originale per proteggerle dalla luce, fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Sono fornite in blister di PVC/alluminio in confezioni da 30 o 60 compresse; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx), con trattamento avviato da un medico esperto nel trattamento del tumore della mammella. Le compresse di tamoxifene si assumono a domicilio, quindi vengono fornite su prescrizione al paziente o alla clinica che lo ha in cura.