Talquetamab

O talquetamab é um anticorpo biespecífico IgG4 humanizado (formato IgG4-PAA) produzido em células de ovário de hamster chinês. Um braço de ligação reconhece o GPRC5D, um recetor presente nos plasmócitos, incluindo as células malignas do mieloma, e o outro reconhece o CD3 nas células T. Ao aproximar as células T das células tumorais, desencadeia a destruição mediada pelas células T.

Mecanismo de ação

• Recrutamento de células T: a ligação ao CD3 nas células T e ao GPRC5D nas células-alvo aproxima ambos e ativa as células T.
• Destruição celular: as células T ativadas lisam as células que expressam GPRC5D com perforina e granzimas armazenadas nas vesículas secretórias das células T citotóxicas.
• Seletividade: o GPRC5D é expresso nos plasmócitos, com expressão mínima ou nula detetada nas células B e nos precursores das células B. No tecido normal, encontra-se principalmente nas células epiteliais produtoras de queratina da pele e da língua.
• Libertação de citocinas: a ativação das células T liberta citocinas pró-inflamatórias. No primeiro mês de tratamento, foram observadas ativação e redistribuição das células T e indução de citocinas séricas. As citocinas libertadas podem suprimir as enzimas do citocromo P450 (ver Interações medicamentosas).
• Exposição e reações: uma maior exposição foi associada a uma maior incidência de algumas reações, incluindo toxicidade oral, toxicidade das unhas e reações cutâneas.

Farmacocinética

• Absorção: após a injeção subcutânea, a biodisponibilidade é de cerca de 62% relativamente à administração intravenosa (modelo populacional). A mediana do tempo até à concentração máxima é de cerca de 2 a 3 dias. A exposição é aproximadamente proporcional à dose (0,005–0,8 mg/kg por semana; 0,8–1,2 mg/kg a cada 2 semanas). Entre a primeira e a sétima dose semanal de 0,4 mg/kg, a concentração máxima e a AUC acumulam-se 3,9 e 4,5 vezes, respetivamente. As concentrações atingem 90% do estado estacionário na semana 16 com ambos os esquemas.
• Distribuição: volume de distribuição típico de 4,3 l (compartimento central) e 5,8 l (compartimento periférico).
• Metabolismo: como anticorpo, espera-se que seja degradado em péptidos pequenos pelas vias catabólicas.
• Eliminação: a depuração tem uma parte linear independente do tempo e uma parte dependente do tempo. A depuração total mediana é de 1,64 l/dia no início do tratamento e de 0,80 l/dia no estado estacionário; a parte dependente do tempo (48,8% da depuração total no início) desce para menos de 5% por volta da semana 16. A semivida terminal mediana é de 7,56 dias no início e de 12,2 dias no estado estacionário.
• Populações especiais: a raça ou etnia, o sexo, o peso corporal (40–143 kg) e a idade (33–86 anos) não têm efeito clinicamente significativo. O compromisso renal ligeiro ou moderado não influencia significativamente a farmacocinética (sem dados no compromisso grave). O compromisso hepático ligeiro não tem influência significativa; os dados são limitados no compromisso moderado (2 participantes) e inexistentes no compromisso grave. A farmacocinética não foi investigada em doentes com 17 anos ou menos.

• Mieloma múltiplo: em monoterapia em adultos com mieloma múltiplo recidivante e refratário que receberam pelo menos 3 terapêuticas anteriores, incluindo um agente imunomodulador, um inibidor do proteassoma e um anticorpo anti-CD38, e que apresentaram progressão da doença na última terapêutica.

• Hipersensibilidade ao talquetamab ou a qualquer um dos excipientes.

A segurança foi avaliada em 339 adultos com mieloma múltiplo recidivante ou refratário que receberam o esquema recomendado no estudo MonumenTAL-1 (duração mediana do tratamento 7,4 meses); a população tratada mais ampla (501 doentes) não mostrou reações adicionais. As reações mais frequentes foram síndrome de libertação de citocinas (77%), disgeusia (72%), hipogamaglobulinemia (67%), afeção das unhas (56%), dor musculosquelética (48%), anemia (47%), fadiga (43%), diminuição de peso (40%), erupção cutânea (39%), boca seca (36%), neutropenia (35%), pirexia (33%), xerose (32%) e trombocitopenia (30%).

Muito frequentes (≥1/10): infeção bacteriana, infeção fúngica, COVID-19, infeção das vias respiratórias superiores; neutropenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia; síndrome de libertação de citocinas, hipogamaglobulinemia; diminuição do apetite, hipocaliemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia; síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS), encefalopatia, cefaleia, disfunção motora, tonturas, neuropatia sensorial; tosse, dispneia, dor oral; disgeusia, boca seca, disfagia, diarreia, estomatite, náuseas, obstipação, dor abdominal, vómitos; erupção cutânea, afeção da pele, xerose, prurido, afeção das unhas; dor musculosquelética; fadiga, diminuição de peso, pirexia, dor, edema, reação no local de injeção, arrepios; fibrinogénio diminuído, tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado, transaminases aumentadas, INR aumentado, gama-glutamiltransferase aumentada.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, pneumonia, infeção viral; hemorragia; neutropenia febril; alopecia.

As reações graves notificadas nos doentes incluíram síndrome de libertação de citocinas (13%), pirexia (5%), ICANS (3,8%), sépsis (3,8%), COVID-19 (3,2%), infeção bacteriana (2,4%), pneumonia (2,4%), infeção viral (2,4%), neutropenia (2,1%) e dor (2,1%). As reações que mais frequentemente levaram à suspensão do tratamento foram a ICANS (1,1%) e a diminuição de peso (0,9%). A hipogamaglobulinemia inclui doentes cuja IgG desceu abaixo de 500 mg/dl após o tratamento. A síndrome de libertação de citocinas, a ICANS e as infeções podem ser potencialmente fatais ou mortais (ver Advertências e precauções especiais).

Não foram realizados estudos de interação.

• Substratos do CYP: o talquetamab provoca a libertação de citocinas que podem suprimir as enzimas do citocromo P450 e, assim, aumentar a exposição aos substratos do CYP. O risco mais elevado verifica-se desde o início do escalonamento da dose até 9 dias após a primeira dose de tratamento, e durante e após a SLC. Monitorizar a toxicidade, ou as concentrações do fármaco, dos substratos do CYP (por exemplo, os substratos do CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 e CYP2D6) quando pequenas alterações da concentração possam causar reações graves, e ajustar as suas doses conforme necessário.
• Fatores de crescimento mieloides: evitá-los, em particular o fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), durante a SLC.
• Vacinas vivas: não recomendadas desde pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento até pelo menos 4 semanas depois (ver Advertências e precauções especiais).

O tratamento é iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. O Talvey é administrado por um profissional de saúde, com pessoal médico adequadamente formado e equipamento apropriado para gerir reações graves, incluindo a SLC e a toxicidade neurológica como a ICANS. É injetado por via subcutânea, de preferência no abdómen (a coxa é uma alternativa). As injeções múltiplas são colocadas com pelo menos 2 cm de distância entre si e nunca em tatuagens, cicatrizes ou pele vermelha, com nódoas negras, sensível, endurecida ou não intacta. As doses baseiam-se no peso corporal real.

Dose recomendada

• Esquema semanal: doses de escalonamento de 0,01 mg/kg no dia 1, 0,06 mg/kg no dia 3 e 0,4 mg/kg no dia 5, seguidas de 0,4 mg/kg uma vez por semana.
• Esquema a cada 2 semanas: doses de escalonamento de 0,01 mg/kg no dia 1, 0,06 mg/kg no dia 3, 0,4 mg/kg no dia 5 e 0,8 mg/kg no dia 7, seguidas de 0,8 mg/kg a cada 2 semanas.
• Momento: as doses dos dias 3, 5 e 7 podem ser administradas 2 a 4 dias após a dose anterior, ou até 7 dias após esta para permitir a resolução das reações adversas. Manter pelo menos 6 dias entre as doses semanais e pelo menos 12 dias entre as doses do esquema a cada 2 semanas.
• Mudança de esquema: nos doentes em esquema semanal com resposta clínica adequada, confirmada em duas avaliações consecutivas da doença, pode considerar-se o esquema de 0,8 mg/kg a cada 2 semanas.
• Duração: até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Medicamentos pré-tratamento e monitorização

• Pré-tratamento: 1 a 3 horas antes de cada dose de escalonamento, administrar um corticosteroide (dexametasona 16 mg por via oral ou intravenosa, ou equivalente), um anti-histamínico (difenidramina 50 mg por via oral ou intravenosa, ou equivalente) e um antipirético (paracetamol 650 mg a 1000 mg por via oral ou intravenosa, ou equivalente). Repetir o pré-tratamento antes das doses seguintes se as doses de escalonamento forem repetidas após um atraso ou se o doente tiver tido SLC.
• Monitorização: após cada dose de escalonamento, o doente permanece perto de uma unidade de saúde e é monitorizado durante 48 horas quanto a sinais e sintomas de SLC e de ICANS.
• Profilaxia de infeções: considerá-la antes de iniciar, de acordo com as orientações institucionais locais.

Atrasos da dose

Após uma dose atrasada, reiniciar de acordo com a última dose administrada e o tempo decorrido desde então, administrar o pré-tratamento antes de reiniciar e, depois, retomar a administração semanal ou a cada 2 semanas.

• Após 0,01 mg/kg (qualquer dos esquemas): mais de 7 dias, reiniciar com 0,01 mg/kg.
• Após 0,06 mg/kg (qualquer dos esquemas): 8 a 28 dias, repetir 0,06 mg/kg; mais de 28 dias, reiniciar com 0,01 mg/kg.
• Após 0,4 mg/kg (qualquer dos esquemas): 8 a 35 dias, repetir 0,4 mg/kg; 36 a 56 dias, reiniciar com 0,06 mg/kg; mais de 56 dias, reiniciar com 0,01 mg/kg.
• Após 0,8 mg/kg (esquema a cada 2 semanas): 14 a 35 dias, repetir 0,8 mg/kg; 36 a 56 dias, reiniciar com 0,4 mg/kg; mais de 56 dias, reiniciar com 0,01 mg/kg.

Modificações da dose por efeitos indesejáveis

• Síndrome de libertação de citocinas: interromper até à resolução da SLC, avaliar outras causas de febre, hipoxia e hipotensão e administrar cuidados de suporte (cuidados intensivos nos casos graves). No grau 1, administrar o pré-tratamento antes da dose seguinte; pode considerar-se tocilizumab. No grau 2, administrar também tocilizumab 8 mg/kg por via intravenosa durante 1 hora (sem exceder 800 mg), repetível a cada 8 horas conforme necessário (no máximo 3 doses em 24 horas e 4 no total), adicionar metilprednisolona 1 mg/kg por via intravenosa duas vezes por dia ou dexametasona 10 mg por via intravenosa a cada 6 horas se não houver melhoria em 24 horas, e monitorizar durante 48 horas após a dose seguinte. No grau 3, tratar como o grau 2 se durar menos de 48 horas; descontinuar permanentemente se reaparecer ou durar 48 horas ou mais. No grau 4, descontinuar permanentemente.
• ICANS e outra toxicidade neurológica: ao primeiro sinal, interromper o talquetamab, considerar uma avaliação neurológica e excluir outras causas. Na ICANS, interromper até à resolução e administrar dexametasona 10 mg por via intravenosa a cada 6 horas a partir do grau 2, com tocilizumab se a SLC ocorrer em simultâneo; considerar medicamentos antiepiléticos não sedativos, como o levetiracetam. A ICANS de grau 3 recorrente e qualquer ICANS de grau 4 requerem descontinuação permanente. Na toxicidade neurológica que não seja ICANS, os graus 1 e 2 e um primeiro acontecimento de grau 3 são interrompidos até à melhoria; os acontecimentos de grau 3 recorrentes e de grau 4 requerem descontinuação permanente.
• Infeções graves: não administrar o escalonamento da dose a um doente com infeção ativa; interromper na fase de escalonamento até à resolução da infeção. Na fase de tratamento, interromper nas infeções de grau 3–4 até melhorarem para grau 2 ou melhor.
• Citopenias: interromper se os neutrófilos descerem abaixo de 0,5 × 10⁹/l (até 0,5 × 10⁹/l ou mais), na neutropenia febril (até os neutrófilos atingirem 1,0 × 10⁹/l ou mais e a febre resolver), se a hemoglobina descer abaixo de 8 g/dl (até 8 g/dl ou mais), ou se as plaquetas descerem abaixo de 25 000/µl, ou forem 25 000–50 000/µl com hemorragia (até 25 000/µl ou mais e sem hemorragia).
• Toxicidade oral e perda de peso que não respondem aos cuidados de suporte: interromper até à estabilização ou melhoria e considerar reiniciar com um esquema modificado (0,4 mg/kg a cada 2 semanas em vez de semanalmente, ou 0,8 mg/kg a cada 4 semanas em vez de a cada 2 semanas).
• Reações cutâneas, incluindo afeções das unhas, e outras reações não hematológicas de grau 3–4: interromper até melhoria para grau 1 ou para o valor inicial.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro; dados limitados ou inexistentes no compromisso moderado e grave.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante do talquetamab na população pediátrica para o mieloma múltiplo.

Rastreabilidade

O nome e o número do lote do medicamento biológico administrado devem ser claramente registados.

Síndrome de libertação de citocinas

Pode ocorrer SLC, incluindo reações potencialmente fatais ou mortais. Os sinais incluem pirexia, hipotensão, arrepios, hipoxia, cefaleia, taquicardia e transaminases aumentadas; as complicações potencialmente fatais incluem disfunção cardíaca, síndrome de dificuldade respiratória aguda, toxicidade neurológica, insuficiência renal ou hepática e coagulação intravascular disseminada. O escalonamento da dose e o pré-tratamento reduzem o risco. Os doentes que tiveram SLC de grau 3 ou superior com uma terapêutica anterior de redirecionamento das células T foram excluídos dos estudos; uma SLC grave prévia com terapêutica com células T CAR ou outros recrutadores de células T poderia afetar a segurança, pelo que o potencial benefício é ponderado cuidadosamente e é aconselhada maior cautela nestes doentes. Os doentes são aconselhados a procurar assistência médica ao primeiro sinal de SLC e são avaliados de imediato para hospitalização; são administrados cuidados de suporte, tocilizumab e/ou corticosteroides consoante a gravidade.

Toxicidade neurológica, incluindo a ICANS

Ocorreu toxicidade neurológica grave ou potencialmente fatal, incluindo ICANS mortal. A ICANS pode começar em simultâneo com a SLC, após a resolução da SLC ou sem SLC; os sinais incluem estado confusional, diminuição do nível de consciência, desorientação, sonolência, letargia e bradifrenia. Os doentes são monitorizados e tratados prontamente. Os doentes com ICANS de grau 2 ou superior permanecem perto de uma unidade de saúde e são monitorizados durante 48 horas após a dose seguinte. Não existem dados em doentes com envolvimento do sistema nervoso central pelo mieloma ou com outra doença relevante do sistema nervoso central, que foram excluídos do estudo.

Toxicidade oral e perda de peso

As toxicidades orais (disgeusia, boca seca, disfagia e estomatite) ocorrem muito frequentemente. Os doentes são monitorizados e recebem cuidados de suporte, que podem incluir agentes estimulantes da saliva, um elixir com esteroides ou aconselhamento alimentar; o talquetamab pode ser interrompido ou administrado com menor frequência. Pode ocorrer perda de peso notável ao longo do tempo, pelo que o peso é monitorizado regularmente e a perda clinicamente significativa é avaliada mais aprofundadamente.

Infeções graves e hipogamaglobulinemia

Foram notificadas infeções graves, incluindo infeções potencialmente fatais ou mortais. Os doentes são monitorizados quanto a infeções antes e durante o tratamento, são administrados antimicrobianos profiláticos de acordo com as orientações locais e o talquetamab não é administrado a doentes com infeção grave ativa. Os níveis de imunoglobulinas são monitorizados; a hipogamaglobulinemia é gerida de acordo com as orientações institucionais locais, incluindo precauções contra infeções, profilaxia antibiótica ou antiviral e reposição de imunoglobulinas.

Citopenias

Ocorreram neutropenia de grau 3 ou 4, neutropenia febril e trombocitopenia, na sua maioria nas primeiras 8 a 10 semanas. O hemograma completo é monitorizado no início e periodicamente, com cuidados de suporte de acordo com as orientações locais.

Reações cutâneas e afeções das unhas

Podem ocorrer erupção cutânea, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar e afeções das unhas. A progressão da erupção cutânea é monitorizada para tratamento precoce com corticosteroides; adicionam-se esteroides orais na erupção cutânea de grau 3 ou superior ou na erupção cutânea de grau 1 ou 2 que piora.

Vacinas

A resposta imunitária às vacinas pode estar reduzida. A segurança das vacinas virais vivas durante ou após o tratamento não foi estudada, e não são recomendadas desde pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento até pelo menos 4 semanas depois.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• O estado de gravidez das mulheres com potencial para engravidar deve ser verificado antes de iniciar o tratamento, e é utilizada contraceção eficaz durante o tratamento e durante 3 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados sobre a utilização em mulheres grávidas nem dados em animais. A IgG humana atravessa a placenta após o primeiro trimestre, pelo que o talquetamab pode chegar ao feto; os seus efeitos são desconhecidos. Não é recomendado na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Após a exposição durante a gravidez, pode esperar-se uma resposta imunitária reduzida às vacinas no recém-nascido, e as vacinas vivas, como a BCG, devem ser adiadas até o lactente ter 4 semanas de idade (ver o RCM).
• Amamentação: as doentes não devem amamentar durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados sobre a fertilidade, e os estudos em animais não a avaliaram.

Excipientes

O medicamento contém 0,4 mg/ml de polissorbato 20, que pode causar reações alérgicas. Contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, pelo que é essencialmente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O Talvey tem uma influência importante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas devido ao risco de diminuição do nível de consciência por ICANS. Os doentes devem evitar conduzir ou utilizar máquinas durante a fase de escalonamento da dose e durante as 48 horas após o seu fim, e após quaisquer novos sintomas neurológicos até à sua resolução.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter os frascos para injetáveis na embalagem de origem para proteger da luz. O Talvey é transportado e mantido em cadeia de frio, e a conservação após a preparação da seringa é descrita em Prazo de validade.

Frasco para injetáveis fechado: 3 anos. Seringa preparada: foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização até 24 horas a 2–8 °C, seguidas de até 24 horas a 15–30 °C, protegida da luz. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que a preparação tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas. Eliminar uma seringa conservada durante mais de 24 horas no frigorífico ou durante mais de 24 horas à temperatura ambiente.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita, com o tratamento iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. O talquetamab é administrado por um profissional de saúde com o pessoal e o equipamento para gerir a síndrome de libertação de citocinas e a toxicidade neurológica, e os doentes permanecem perto de uma unidade de saúde durante o escalonamento da dose, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, com manuseamento em cadeia de frio refrigerada (2–8 °C).