Talquetamab

Talquetamab es un anticuerpo biespecífico IgG4 humanizado (formato IgG4-PAA) producido en células de ovario de hámster chino. Un brazo de unión reconoce GPRC5D, un receptor presente en las células plasmáticas, incluidas las células malignas del mieloma, y el otro reconoce CD3 en los linfocitos T. Al acercar los linfocitos T a las células tumorales, desencadena la destrucción mediada por linfocitos T.

Mecanismo de acción

• Reclutamiento de linfocitos T: la unión a CD3 en los linfocitos T y a GPRC5D en las células diana acerca ambos y activa los linfocitos T.
• Destrucción celular: los linfocitos T activados lisan las células que expresan GPRC5D con perforina y granzimas almacenadas en las vesículas secretoras de los linfocitos T citotóxicos.
• Selectividad: GPRC5D se expresa en las células plasmáticas, con una expresión mínima o nula detectada en los linfocitos B y en los precursores de linfocitos B. En el tejido normal se encuentra principalmente en las células epiteliales productoras de queratina de la piel y la lengua.
• Liberación de citocinas: la activación de los linfocitos T libera citocinas proinflamatorias. Durante el primer mes de tratamiento se observaron activación y redistribución de los linfocitos T e inducción de citocinas séricas. Las citocinas liberadas pueden suprimir las enzimas del citocromo P450 (véase Interacciones farmacológicas).
• Exposición y reacciones: una mayor exposición se ha asociado con una mayor incidencia de algunas reacciones, incluidas la toxicidad oral, la toxicidad ungueal y las reacciones cutáneas.

Farmacocinética

• Absorción: tras la inyección subcutánea, la biodisponibilidad es de aproximadamente el 62 % en relación con la administración intravenosa (modelo poblacional). La mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de aproximadamente 2 a 3 días. La exposición es aproximadamente proporcional a la dosis (0,005–0,8 mg/kg semanales; 0,8–1,2 mg/kg cada 2 semanas). Entre la primera y la séptima dosis semanal de 0,4 mg/kg, la concentración máxima y el AUC se acumulan 3,9 y 4,5 veces, respectivamente. Las concentraciones alcanzan el 90 % del estado estacionario hacia la semana 16 con ambas pautas.
• Distribución: volumen de distribución típico de 4,3 l (compartimento central) y 5,8 l (compartimento periférico).
• Metabolismo: como anticuerpo, se espera que se degrade a péptidos pequeños por las vías catabólicas.
• Eliminación: el aclaramiento tiene una parte lineal independiente del tiempo y una parte dependiente del tiempo. El aclaramiento total mediano es de 1,64 l/día al inicio del tratamiento y de 0,80 l/día en estado estacionario; la parte dependiente del tiempo (48,8 % del aclaramiento total al inicio) disminuye por debajo del 5 % hacia la semana 16. La semivida terminal mediana es de 7,56 días al inicio y de 12,2 días en estado estacionario.
• Poblaciones especiales: la raza o etnia, el sexo, el peso corporal (40–143 kg) y la edad (33–86 años) no tienen un efecto clínicamente significativo. La insuficiencia renal leve o moderada no influye de forma significativa en la farmacocinética (sin datos en la insuficiencia grave). La insuficiencia hepática leve no tiene una influencia significativa; los datos son limitados en la insuficiencia moderada (2 participantes) y no existen en la insuficiencia grave. No se ha investigado la farmacocinética en pacientes de 17 años o menos.

• Mieloma múltiple: en monoterapia para adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que han recibido al menos 3 tratamientos previos, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38, y que han presentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.

• Hipersensibilidad a talquetamab o a alguno de los excipientes.

La seguridad se evaluó en 339 adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario que recibieron la pauta recomendada en el estudio MonumenTAL-1 (duración mediana del tratamiento 7,4 meses); la población tratada más amplia (501 pacientes) no mostró reacciones adicionales. Las reacciones más frecuentes fueron síndrome de liberación de citocinas (77 %), disgeusia (72 %), hipogammaglobulinemia (67 %), trastorno ungueal (56 %), dolor musculoesquelético (48 %), anemia (47 %), fatiga (43 %), disminución de peso (40 %), erupción cutánea (39 %), sequedad de boca (36 %), neutropenia (35 %), pirexia (33 %), xerosis (32 %) y trombocitopenia (30 %).

Muy frecuentes (≥1/10): infección bacteriana, infección fúngica, COVID-19, infección del tracto respiratorio superior; neutropenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia; síndrome de liberación de citocinas, hipogammaglobulinemia; disminución del apetito, hipopotasemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia; síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS), encefalopatía, cefalea, disfunción motora, mareo, neuropatía sensorial; tos, disnea, dolor bucal; disgeusia, sequedad de boca, disfagia, diarrea, estomatitis, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, vómitos; erupción cutánea, trastorno cutáneo, xerosis, prurito, trastorno ungueal; dolor musculoesquelético; fatiga, disminución de peso, pirexia, dolor, edema, reacción en el lugar de inyección, escalofríos; disminución del fibrinógeno, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, aumento de transaminasas, aumento del INR, aumento de la gamma-glutamiltransferasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, neumonía, infección vírica; hemorragia; neutropenia febril; alopecia.

Las reacciones graves notificadas en los pacientes incluyeron síndrome de liberación de citocinas (13 %), pirexia (5 %), ICANS (3,8 %), sepsis (3,8 %), COVID-19 (3,2 %), infección bacteriana (2,4 %), neumonía (2,4 %), infección vírica (2,4 %), neutropenia (2,1 %) y dolor (2,1 %). Las reacciones que con más frecuencia llevaron a suspender el tratamiento fueron ICANS (1,1 %) y disminución de peso (0,9 %). La hipogammaglobulinemia incluye a los pacientes cuya IgG descendió por debajo de 500 mg/dl después del tratamiento. El síndrome de liberación de citocinas, el ICANS y las infecciones pueden ser potencialmente mortales o tener un desenlace mortal (véase Precauciones especiales).

No se han realizado estudios de interacciones.

• Sustratos de CYP: talquetamab provoca la liberación de citocinas que pueden suprimir las enzimas del citocromo P450 y, por tanto, aumentar la exposición a los sustratos de CYP. El mayor riesgo se da desde el inicio de la escalada de dosis hasta 9 días después de la primera dosis de tratamiento, y durante y después del SLC. Vigilar la toxicidad, o las concentraciones del fármaco, de los sustratos de CYP (por ejemplo, los sustratos de CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 y CYP2D6) cuando pequeños cambios en la concentración puedan causar reacciones graves, y ajustar sus dosis según sea necesario.
• Factores de crecimiento mieloides: evitarlos, en particular el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), durante el SLC.
• Vacunas vivas: no se recomiendan desde al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento hasta al menos 4 semanas después (véase Precauciones especiales).

El tratamiento lo inician y supervisan médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Talvey lo administra un profesional sanitario, con personal médico adecuadamente formado y equipo apropiado para manejar las reacciones graves, incluidos el SLC y la toxicidad neurológica como el ICANS. Se inyecta por vía subcutánea, preferentemente en el abdomen (el muslo es una alternativa). Las inyecciones múltiples se colocan a una distancia de al menos 2 cm y nunca en tatuajes, cicatrices ni en piel enrojecida, con hematomas, sensible, endurecida o no intacta. Las dosis se basan en el peso corporal real.

Dosis recomendada

• Pauta semanal: dosis de escalada de 0,01 mg/kg el día 1, 0,06 mg/kg el día 3 y 0,4 mg/kg el día 5, y después 0,4 mg/kg una vez por semana.
• Pauta cada 2 semanas: dosis de escalada de 0,01 mg/kg el día 1, 0,06 mg/kg el día 3, 0,4 mg/kg el día 5 y 0,8 mg/kg el día 7, y después 0,8 mg/kg cada 2 semanas.
• Momento de administración: las dosis de los días 3, 5 y 7 pueden administrarse 2 a 4 días después de la dosis anterior, o hasta 7 días después para permitir que se resuelvan las reacciones adversas. Mantener al menos 6 días entre las dosis semanales y al menos 12 días entre las dosis de la pauta cada 2 semanas.
• Cambio de pauta: en los pacientes con pauta semanal que tengan una respuesta clínica adecuada, confirmada en dos evaluaciones consecutivas de la enfermedad, puede considerarse la pauta de 0,8 mg/kg cada 2 semanas.
• Duración: hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Medicamentos previos al tratamiento y vigilancia

• Medicamentos previos al tratamiento: de 1 a 3 horas antes de cada dosis de escalada, administrar un corticosteroide (dexametasona 16 mg por vía oral o intravenosa, o equivalente), un antihistamínico (difenhidramina 50 mg por vía oral o intravenosa, o equivalente) y un antipirético (paracetamol 650 mg a 1.000 mg por vía oral o intravenosa, o equivalente). Repetir los medicamentos previos al tratamiento antes de las dosis posteriores si las dosis de escalada se repiten tras un retraso o si el paciente tuvo SLC.
• Vigilancia: tras cada dosis de escalada, el paciente permanece cerca de un centro sanitario y se le vigila durante 48 horas por si aparecen signos y síntomas de SLC y de ICANS.
• Profilaxis de infecciones: considerarla antes de empezar, según las directrices institucionales locales.

Retrasos de la dosis

Tras un retraso de la dosis, reiniciar según la última dosis administrada y el tiempo transcurrido desde entonces, administrar los medicamentos previos al tratamiento antes de reiniciar y, después, reanudar la administración semanal o cada 2 semanas.

• Tras 0,01 mg/kg (cualquiera de las pautas): más de 7 días, reiniciar con 0,01 mg/kg.
• Tras 0,06 mg/kg (cualquiera de las pautas): de 8 a 28 días, repetir 0,06 mg/kg; más de 28 días, reiniciar con 0,01 mg/kg.
• Tras 0,4 mg/kg (cualquiera de las pautas): de 8 a 35 días, repetir 0,4 mg/kg; de 36 a 56 días, reiniciar con 0,06 mg/kg; más de 56 días, reiniciar con 0,01 mg/kg.
• Tras 0,8 mg/kg (pauta cada 2 semanas): de 14 a 35 días, repetir 0,8 mg/kg; de 36 a 56 días, reiniciar con 0,4 mg/kg; más de 56 días, reiniciar con 0,01 mg/kg.

Modificaciones de la dosis por efectos adversos

• Síndrome de liberación de citocinas: suspender hasta que se resuelva el SLC, evaluar otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión, y administrar tratamiento de apoyo (cuidados intensivos en los casos graves). En el grado 1, administrar los medicamentos previos al tratamiento antes de la siguiente dosis; puede considerarse tocilizumab. En el grado 2, administrar además tocilizumab 8 mg/kg por vía intravenosa durante 1 hora (sin superar los 800 mg), que puede repetirse cada 8 horas según sea necesario (como máximo 3 dosis en 24 horas y 4 en total), añadir metilprednisolona 1 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o dexametasona 10 mg por vía intravenosa cada 6 horas si no hay mejoría en 24 horas, y vigilar durante 48 horas después de la siguiente dosis. En el grado 3, tratar como el grado 2 si dura menos de 48 horas; interrumpir definitivamente si reaparece o dura 48 horas o más. En el grado 4, interrumpir definitivamente.
• ICANS y otra toxicidad neurológica: ante el primer signo, suspender talquetamab, considerar una evaluación neurológica y descartar otras causas. En caso de ICANS, suspender hasta que se resuelva y administrar dexametasona 10 mg por vía intravenosa cada 6 horas a partir del grado 2, con tocilizumab si se presenta SLC junto con él; considerar antiepilépticos no sedantes como levetiracetam. El ICANS de grado 3 recurrente y cualquier ICANS de grado 4 requieren la interrupción definitiva. En la toxicidad neurológica distinta del ICANS, los grados 1 y 2 y un primer episodio de grado 3 se suspenden hasta la mejoría; los episodios de grado 3 recurrentes y de grado 4 requieren la interrupción definitiva.
• Infecciones graves: no administrar la escalada de dosis a un paciente con una infección activa; suspender en la fase de escalada hasta que la infección se resuelva. En la fase de tratamiento, suspender en las infecciones de grado 3–4 hasta que mejoren a grado 2 o mejor.
• Citopenias: suspender si los neutrófilos descienden por debajo de 0,5 × 10⁹/l (hasta 0,5 × 10⁹/l o más), en la neutropenia febril (hasta que los neutrófilos alcancen 1,0 × 10⁹/l o más y se resuelva la fiebre), si la hemoglobina desciende por debajo de 8 g/dl (hasta 8 g/dl o más), o si las plaquetas descienden por debajo de 25.000/µl, o son de 25.000–50.000/µl con hemorragia (hasta 25.000/µl o más y sin hemorragia).
• Toxicidad oral y pérdida de peso que no responden al tratamiento de apoyo: interrumpir hasta la estabilización o la mejoría y considerar reiniciar con una pauta modificada (0,4 mg/kg cada 2 semanas en lugar de semanalmente, o 0,8 mg/kg cada 4 semanas en lugar de cada 2 semanas).
• Reacciones cutáneas, incluidos los trastornos ungueales, y otras reacciones no hematológicas de grado 3–4: suspender hasta la mejoría a grado 1 o al valor basal.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve; datos limitados o inexistentes en la insuficiencia moderada y grave.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante de talquetamab en la población pediátrica para el mieloma múltiple.

Trazabilidad

El nombre y el número de lote del medicamento biológico administrado deben estar claramente registrados.

Síndrome de liberación de citocinas

Puede producirse SLC, incluidas reacciones potencialmente mortales o mortales. Los signos incluyen pirexia, hipotensión, escalofríos, hipoxia, cefalea, taquicardia y aumento de transaminasas; las complicaciones potencialmente mortales incluyen disfunción cardíaca, síndrome de dificultad respiratoria aguda, toxicidad neurológica, insuficiencia renal o hepática y coagulación intravascular diseminada. La escalada de dosis y los medicamentos previos al tratamiento reducen el riesgo. Los pacientes que habían tenido SLC de grado 3 o superior con un tratamiento anterior de redirección de linfocitos T fueron excluidos de los estudios; un SLC grave previo con terapia de linfocitos T con CAR u otros acopladores de linfocitos T podría afectar a la seguridad, por lo que se sopesa con cuidado el posible beneficio y se aconseja una mayor precaución en estos pacientes. Se aconseja a los pacientes que busquen atención médica ante el primer signo de SLC y se les evalúa de inmediato para determinar si precisan hospitalización; se administran tratamiento de apoyo, tocilizumab y/o corticosteroides según la gravedad.

Toxicidad neurológica, incluido el ICANS

Se han producido casos de toxicidad neurológica grave o potencialmente mortal, incluido ICANS mortal. El ICANS puede comenzar junto con el SLC, después de que el SLC se haya resuelto o sin SLC; los signos incluyen estado confusional, disminución del nivel de consciencia, desorientación, somnolencia, letargo y bradifrenia. Los pacientes se vigilan y se tratan con prontitud. Los pacientes con ICANS de grado 2 o superior permanecen cerca de un centro sanitario y se les vigila durante 48 horas después de la siguiente dosis. No hay datos en pacientes con afectación del sistema nervioso central por el mieloma ni con otra enfermedad relevante del sistema nervioso central, que fueron excluidos del estudio.

Toxicidad oral y pérdida de peso

Las toxicidades orales (disgeusia, sequedad de boca, disfagia y estomatitis) son muy frecuentes. Los pacientes se vigilan y reciben tratamiento de apoyo, que puede incluir agentes estimulantes de la saliva, un enjuague bucal con esteroides o consejos dietéticos; talquetamab puede interrumpirse o administrarse con menor frecuencia. Con el tiempo puede producirse una pérdida de peso notable, por lo que se controla el peso con regularidad y se evalúa más a fondo la pérdida clínicamente significativa.

Infecciones graves e hipogammaglobulinemia

Se han notificado infecciones graves, incluidas algunas potencialmente mortales o mortales. Se vigila a los pacientes para detectar infecciones antes y durante el tratamiento, se administran antimicrobianos profilácticos según las directrices locales y talquetamab no se administra a pacientes con una infección grave activa. Se controlan los niveles de inmunoglobulinas; la hipogammaglobulinemia se trata según las directrices institucionales locales, lo que incluye precauciones frente a las infecciones, profilaxis antibiótica o antivírica y tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas.

Citopenias

Se produjeron neutropenia de grado 3 o 4, neutropenia febril y trombocitopenia, sobre todo en las primeras 8 a 10 semanas. Se controla el hemograma completo al inicio y periódicamente, con tratamiento de apoyo según las directrices locales.

Reacciones cutáneas y trastornos ungueales

Pueden producirse erupción cutánea, eritema, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar y trastornos ungueales. Se vigila la progresión de la erupción para tratarla pronto con corticosteroides; se añaden esteroides orales en la erupción de grado 3 o superior o en la erupción de grado 1 o 2 que empeora.

Vacunas

La respuesta inmunitaria a las vacunas puede estar reducida. No se ha estudiado la seguridad de las vacunas víricas vivas durante o después del tratamiento, y no se recomiendan desde al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento hasta al menos 4 semanas después.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• El estado de embarazo de las mujeres en edad fértil debe comprobarse antes de iniciar el tratamiento, y se utiliza anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos sobre su uso en mujeres embarazadas ni datos en animales. La IgG humana atraviesa la placenta después del primer trimestre, por lo que talquetamab puede llegar al feto; se desconocen sus efectos. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción. Tras la exposición durante el embarazo, puede esperarse una respuesta inmunitaria reducida a las vacunas en el recién nacido, y las vacunas vivas como la BCG deben posponerse hasta que el lactante tenga 4 semanas de edad (véase la ficha técnica).
• Lactancia: las pacientes no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos 3 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos sobre la fertilidad, y los estudios en animales no la han evaluado.

Excipientes

El medicamento contiene 0,4 mg/ml de polisorbato 20, que puede causar reacciones alérgicas. Contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Talvey tiene una influencia importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido al riesgo de disminución del nivel de consciencia por el ICANS. Los pacientes deben evitar conducir o utilizar máquinas durante la fase de escalada de dosis y durante las 48 horas posteriores a su finalización, y después de cualquier síntoma neurológico nuevo hasta que se resuelva.

Conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener los viales en el envase original para protegerlos de la luz. Talvey se transporta y se mantiene en cadena de frío, y la conservación una vez preparada la jeringa se describe en Período de validez.

Vial sin abrir: 3 años. Jeringa preparada: se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso hasta 24 horas a 2–8 °C, seguidas de hasta 24 horas a 15–30 °C, protegida de la luz. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que la preparación se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Desechar una jeringa conservada más de 24 horas en nevera o más de 24 horas a temperatura ambiente.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), bajo prescripción médica restringida, con el tratamiento iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Un profesional sanitario administra talquetamab, con el personal y el equipo para manejar el síndrome de liberación de citocinas y la toxicidad neurológica, y los pacientes permanecen cerca de un centro sanitario durante la escalada de dosis, por lo que se suministra al hospital o clínica que lo administra, con manipulación en cadena de frío refrigerada (2–8 °C).