Talquetamab

Talquetamab is een gehumaniseerd bispecifiek IgG4-antilichaam (IgG4-PAA-formaat) dat wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Eén bindingsarm herkent GPRC5D, een receptor op plasmacellen, waaronder kwaadaardige myeloomcellen, en de andere herkent CD3 op T-cellen. Door T-cellen bij de tumorcellen te brengen, veroorzaakt het door T-cellen gemedieerde celdoding.

Werkingsmechanisme

• Rekrutering van T-cellen: binding aan CD3 op T-cellen en aan GPRC5D op doelwitcellen brengt de twee bij elkaar en activeert de T-cellen.
• Celdoding: geactiveerde T-cellen lyseren GPRC5D-exprimerende cellen met perforine en granzymen die zijn opgeslagen in de secretoire blaasjes van cytotoxische T-cellen.
• Selectiviteit: GPRC5D komt tot expressie op plasmacellen, waarbij op B-cellen en voorlopers van B-cellen minimale of geen expressie werd aangetoond. In normaal weefsel komt het vooral voor in keratineproducerende epitheelcellen van de huid en de tong.
• Cytokinevrijgave: T-celactivatie zet proinflammatoire cytokinen vrij. Binnen de eerste behandelmaand werden activatie en herverdeling van T-cellen en inductie van cytokinen in het serum waargenomen. De vrijgekomen cytokinen kunnen cytochroom P450-enzymen onderdrukken (zie Geneesmiddelinteracties).
• Blootstelling en reacties: een hogere blootstelling is in verband gebracht met een hogere incidentie van sommige reacties, waaronder orale toxiciteit, nageltoxiciteit en huidreacties.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na subcutane injectie is de biologische beschikbaarheid ongeveer 62% ten opzichte van intraveneuze toediening (populatiemodel). De mediane tijd tot de piekconcentratie is ongeveer 2 tot 3 dagen. De blootstelling is ongeveer evenredig met de dosis (0,005–0,8 mg/kg wekelijks; 0,8–1,2 mg/kg om de 2 weken). Tussen de eerste en de zevende wekelijkse dosis van 0,4 mg/kg stijgen de piekconcentratie en de AUC respectievelijk 3,9- en 4,5-voudig. De concentraties bereiken bij beide schema’s 90% van de steady state in week 16.
• Distributie: typisch distributievolume 4,3 l (centraal compartiment) en 5,8 l (perifeer compartiment).
• Metabolisme: als antilichaam wordt verwacht dat het via katabole routes wordt afgebroken tot kleine peptiden.
• Eliminatie: de klaring heeft een lineair, tijdsonafhankelijk deel en een tijdsafhankelijk deel. De mediane totale klaring is 1,64 l/dag aan het begin van de behandeling en 0,80 l/dag bij steady state; het tijdsafhankelijke deel (48,8% van de totale klaring aan het begin) daalt rond week 16 tot onder 5%. De mediane terminale halfwaardetijd is 7,56 dagen aan het begin en 12,2 dagen bij steady state.
• Speciale populaties: ras of etniciteit, geslacht, lichaamsgewicht (40–143 kg) en leeftijd (33–86 jaar) hebben geen klinisch betekenisvol effect. Lichte of matige nierfunctiestoornis heeft geen significante invloed op de farmacokinetiek (geen gegevens bij ernstige stoornis). Lichte leverfunctiestoornis heeft geen significante invloed; de gegevens zijn beperkt bij matige stoornis (2 deelnemers) en ontbreken bij ernstige stoornis. De farmacokinetiek is niet onderzocht bij patiënten van 17 jaar en jonger.

• Multipel myeloom: als monotherapie bij volwassenen met recidiverend en refractair multipel myeloom die ten minste 3 eerdere behandelingen hebben gekregen, waaronder een immunomodulerend middel, een proteasoomremmer en een anti-CD38-antilichaam, en die ziekteprogressie hebben laten zien op de laatste behandeling.

• Overgevoeligheid voor talquetamab of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheid is beoordeeld bij 339 volwassenen met recidiverend of refractair multipel myeloom die in de MonumenTAL-1-studie het aanbevolen schema kregen (mediane behandelduur 7,4 maanden); de bredere behandelde populatie (501 patiënten) liet geen aanvullende reacties zien. De meest voorkomende reacties waren ‘cytokine release’-syndroom (77%), dysgeusie (72%), hypogammaglobulinemie (67%), nagelaandoening (56%), spier- en skeletpijn (48%), anemie (47%), vermoeidheid (43%), gewichtsafname (40%), uitslag (39%), droge mond (36%), neutropenie (35%), pyrexie (33%), xerosis (32%) en trombocytopenie (30%).

Zeer vaak (≥1/10): bacteriële infectie, schimmelinfectie, COVID-19, infectie van de bovenste luchtwegen; neutropenie, anemie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie; ‘cytokine release’-syndroom, hypogammaglobulinemie; verminderde eetlust, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie; immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS), encefalopathie, hoofdpijn, motorische disfunctie, duizeligheid, sensorische neuropathie; hoesten, dyspneu, mondpijn; dysgeusie, droge mond, dysfagie, diarree, stomatitis, misselijkheid, obstipatie, buikpijn, braken; uitslag, huidaandoening, xerosis, pruritus, nagelaandoening; spier- en skeletpijn; vermoeidheid, gewichtsafname, pyrexie, pijn, oedeem, reactie op de injectieplaats, koude rillingen; verlaagd fibrinogeen, verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd, verhoogde transaminasen, verhoogde INR, verhoogd gamma-glutamyltransferase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, pneumonie, virale infectie; hemorragie; febriele neutropenie; alopecia.

Ernstige reacties die bij patiënten werden gemeld, waren onder meer ‘cytokine release’-syndroom (13%), pyrexie (5%), ICANS (3,8%), sepsis (3,8%), COVID-19 (3,2%), bacteriële infectie (2,4%), pneumonie (2,4%), virale infectie (2,4%), neutropenie (2,1%) en pijn (2,1%). De reacties die het vaakst tot stopzetting van de behandeling leidden, waren ICANS (1,1%) en gewichtsafname (0,9%). Hypogammaglobulinemie omvat patiënten bij wie het IgG na de behandeling onder 500 mg/dl daalde. ‘Cytokine release’-syndroom, ICANS en infecties kunnen levensbedreigend of fataal zijn (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd.

• CYP-substraten: talquetamab veroorzaakt de vrijgave van cytokinen die cytochroom P450-enzymen kunnen onderdrukken en zo de blootstelling aan CYP-substraten kunnen verhogen. Het risico is het grootst vanaf het begin van de opstartdosering tot 9 dagen na de eerste behandeldosis, en tijdens en na CRS. Controleer op toxiciteit, of op geneesmiddelconcentraties, van CYP-substraten (bijvoorbeeld substraten van CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 en CYP2D6) wanneer kleine veranderingen in de concentratie ernstige reacties kunnen veroorzaken, en pas hun doses zo nodig aan.
• Myeloïde groeifactoren: vermijd ze, met name granulocyt-macrofaag-kolonie-stimulerende factor (GM-CSF), tijdens CRS.
• Levende vaccins: niet aanbevolen vanaf ten minste 4 weken vóór de start van de behandeling tot ten minste 4 weken erna (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

De behandeling wordt gestart en gesuperviseerd door artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Talvey wordt toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, waarbij adequaat getraind medisch personeel en geschikte apparatuur beschikbaar zijn om ernstige reacties te behandelen, waaronder CRS en neurologische toxiciteit zoals ICANS. Het wordt subcutaan geïnjecteerd, bij voorkeur in de buik (de dij is een alternatief). Meerdere injecties worden ten minste 2 cm uit elkaar geplaatst, en nooit in tatoeages, littekens of huid die rood, gekneusd, gevoelig, hard of niet intact is. De doses zijn gebaseerd op het werkelijke lichaamsgewicht.

Aanbevolen dosis

• Wekelijks schema: opstartdoses van 0,01 mg/kg op dag 1, 0,06 mg/kg op dag 3 en 0,4 mg/kg op dag 5, daarna 0,4 mg/kg eenmaal per week.
• Schema om de 2 weken: opstartdoses van 0,01 mg/kg op dag 1, 0,06 mg/kg op dag 3, 0,4 mg/kg op dag 5 en 0,8 mg/kg op dag 7, daarna 0,8 mg/kg om de 2 weken.
• Tijdstip: de doses van dag 3, 5 en 7 mogen 2 tot 4 dagen na de vorige dosis worden gegeven, of tot 7 dagen erna om bijwerkingen te laten verdwijnen. Houd ten minste 6 dagen aan tussen wekelijkse doses en ten minste 12 dagen tussen doses in het schema om de 2 weken.
• Overstappen: bij patiënten op het wekelijkse schema met een adequate klinische respons, bevestigd bij twee opeenvolgende ziektebeoordelingen, kan het schema van 0,8 mg/kg om de 2 weken worden overwogen.
• Duur: tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Premedicatie en monitoring

• Premedicatie: geef 1 tot 3 uur vóór elke opstartdosis een corticosteroïd (orale of intraveneuze dexamethason 16 mg of equivalent), een antihistaminicum (orale of intraveneuze difenhydramine 50 mg of equivalent) en een antipyreticum (orale of intraveneuze paracetamol 650 mg tot 1.000 mg of equivalent). Herhaal de premedicatie vóór latere doses als opstartdoses na een vertraging worden herhaald of als de patiënt CRS had.
• Monitoring: na elke opstartdosis blijft de patiënt in de buurt van een zorginstelling en wordt gedurende 48 uur gecontroleerd op tekenen en symptomen van CRS en ICANS.
• Infectieprofylaxe: overweeg dit vóór de start, volgens de lokale institutionele richtlijnen.

Dosisuitstel

Na een uitgestelde dosis wordt opnieuw gestart op basis van de laatst gegeven dosis en de tijd sindsdien, wordt de premedicatie gegeven vóór het opnieuw starten en wordt daarna de wekelijkse of 2-wekelijkse dosering hervat.

• Na 0,01 mg/kg (beide schema’s): meer dan 7 dagen, opnieuw starten met 0,01 mg/kg.
• Na 0,06 mg/kg (beide schema’s): 8 tot 28 dagen, 0,06 mg/kg herhalen; meer dan 28 dagen, opnieuw starten met 0,01 mg/kg.
• Na 0,4 mg/kg (beide schema’s): 8 tot 35 dagen, 0,4 mg/kg herhalen; 36 tot 56 dagen, opnieuw starten met 0,06 mg/kg; meer dan 56 dagen, opnieuw starten met 0,01 mg/kg.
• Na 0,8 mg/kg (2-wekelijks schema): 14 tot 35 dagen, 0,8 mg/kg herhalen; 36 tot 56 dagen, opnieuw starten met 0,4 mg/kg; meer dan 56 dagen, opnieuw starten met 0,01 mg/kg.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• ‘Cytokine release’-syndroom: onderbreken tot CRS is verdwenen, andere oorzaken van koorts, hypoxie en hypotensie evalueren en ondersteunende zorg geven (intensieve zorg bij ernstige gevallen). Bij graad 1 de premedicatie geven vóór de volgende dosis; tocilizumab kan worden overwogen. Bij graad 2 daarnaast tocilizumab 8 mg/kg intraveneus gedurende 1 uur geven (niet meer dan 800 mg), zo nodig herhaalbaar om de 8 uur (maximaal 3 doses in 24 uur en 4 in totaal), methylprednisolon 1 mg/kg intraveneus tweemaal daags of dexamethason 10 mg intraveneus om de 6 uur toevoegen als er binnen 24 uur geen verbetering optreedt, en gedurende 48 uur na de volgende dosis monitoren. Bij graad 3 behandelen als graad 2 als het korter dan 48 uur duurt; definitief stoppen als het terugkeert of 48 uur of langer duurt. Bij graad 4 definitief stoppen.
• ICANS en andere neurologische toxiciteit: bij het eerste teken talquetamab onderbreken, een neurologische beoordeling overwegen en andere oorzaken uitsluiten. Bij ICANS onderbreken tot het is verdwenen en vanaf graad 2 dexamethason 10 mg intraveneus om de 6 uur geven, met tocilizumab als CRS er tegelijk mee optreedt; niet-sederende anti-epileptica zoals levetiracetam overwegen. Terugkerende graad 3 en elke graad 4 ICANS vereisen definitieve stopzetting. Bij andere neurologische toxiciteit dan ICANS worden graad 1 en 2 en een eerste voorval van graad 3 onderbroken tot verbetering; terugkerende voorvallen van graad 3 en voorvallen van graad 4 vereisen definitieve stopzetting.
• Ernstige infecties: geef geen opstartdosering aan een patiënt met een actieve infectie; onderbreken in de opstartfase tot de infectie is verdwenen. Onderbreken in de behandelfase bij infecties van graad 3–4 tot ze zijn verbeterd tot graad 2 of beter.
• Cytopenieën: onderbreken als de neutrofielen dalen tot onder 0,5 × 10⁹/l (tot 0,5 × 10⁹/l of hoger), bij febriele neutropenie (tot de neutrofielen 1,0 × 10⁹/l of hoger bereiken en de koorts is verdwenen), als het hemoglobine daalt tot onder 8 g/dl (tot 8 g/dl of hoger), of als de bloedplaatjes dalen tot onder 25.000/µl, of 25.000–50.000/µl zijn met bloeding (tot 25.000/µl of hoger en geen bloeding).
• Orale toxiciteit en gewichtsverlies die niet reageren op ondersteunende zorg: onderbreken tot stabilisatie of verbetering en overwegen opnieuw te starten met een aangepast schema (0,4 mg/kg om de 2 weken in plaats van wekelijks, of 0,8 mg/kg om de 4 weken in plaats van om de 2 weken).
• Huidreacties, waaronder nagelaandoeningen, en andere niet-hematologische reacties van graad 3–4: onderbreken tot verbetering tot graad 1 of de uitgangswaarde.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis; beperkte of geen gegevens bij matige en ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik van talquetamab bij pediatrische patiënten voor multipel myeloom.

Traceerbaarheid

De naam en het batchnummer van het toegediende biologische geneesmiddel moeten duidelijk worden vastgelegd.

‘Cytokine release’-syndroom

CRS kan optreden, waaronder levensbedreigende of fatale reacties. Tekenen zijn onder meer pyrexie, hypotensie, koude rillingen, hypoxie, hoofdpijn, tachycardie en verhoogde transaminasen; potentieel levensbedreigende complicaties zijn onder meer hartfunctiestoornis, acuut respiratoir distress-syndroom, neurologische toxiciteit, nier- of leverfalen en gedissemineerde intravasale stolling. Opstartdosering en premedicatie verlagen het risico. Patiënten die CRS van graad 3 of hoger hadden gehad bij een eerdere T-celredirectietherapie werden uitgesloten van de studies; eerder ernstig CRS bij CAR-T-celtherapie of andere T-celengagers zou de veiligheid kunnen beïnvloeden, dus het mogelijke voordeel wordt zorgvuldig afgewogen en bij deze patiënten wordt extra voorzichtigheid geadviseerd. Patiënten worden geadviseerd bij het eerste teken van CRS medische hulp te zoeken en worden onmiddellijk beoordeeld voor ziekenhuisopname; ondersteunende zorg, tocilizumab en/of corticosteroïden worden gegeven afhankelijk van de ernst.

Neurologische toxiciteit, waaronder ICANS

Er is ernstige of levensbedreigende neurologische toxiciteit opgetreden, waaronder fatale ICANS. ICANS kan tegelijk met CRS beginnen, nadat CRS is verdwenen, of zonder CRS; tekenen zijn onder meer verwardheid, verminderd bewustzijnsniveau, desoriëntatie, somnolentie, lethargie en bradyfrenie. Patiënten worden gemonitord en snel behandeld. Patiënten met ICANS van graad 2 of hoger blijven in de buurt van een zorginstelling en worden gedurende 48 uur na de volgende dosis gemonitord. Er zijn geen gegevens bij patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door myeloom of andere relevante aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, die van de studie werden uitgesloten.

Orale toxiciteit en gewichtsverlies

Orale toxiciteiten (dysgeusie, droge mond, dysfagie en stomatitis) komen zeer vaak voor. Patiënten worden gemonitord en krijgen ondersteunende zorg, die speekselstimulerende middelen, een mondspoeling met steroïden of dieetadvies kan omvatten; talquetamab kan worden onderbroken of minder vaak worden gegeven. In de loop van de tijd kan opmerkelijk gewichtsverlies optreden, dus het gewicht wordt regelmatig gecontroleerd en klinisch significant verlies wordt nader geëvalueerd.

Ernstige infecties en hypogammaglobulinemie

Er zijn ernstige infecties gemeld, waaronder levensbedreigende of fatale. Patiënten worden vóór en tijdens de behandeling gemonitord op infecties, profylactische antimicrobiële middelen worden gegeven volgens de lokale richtlijnen en talquetamab wordt niet gegeven aan patiënten met een actieve ernstige infectie. De immunoglobulinespiegels worden gecontroleerd; hypogammaglobulinemie wordt behandeld volgens de lokale institutionele richtlijnen, waaronder voorzorgsmaatregelen tegen infecties, antibiotische of antivirale profylaxe en immunoglobulinesubstitutie.

Cytopenieën

Neutropenie, febriele neutropenie en trombocytopenie van graad 3 of 4 traden op, meestal in de eerste 8 tot 10 weken. Het volledige bloedbeeld wordt bij aanvang en periodiek gecontroleerd, met ondersteunende zorg volgens de lokale richtlijnen.

Huidreacties en nagelaandoeningen

Uitslag, erytheem, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom en nagelaandoeningen kunnen optreden. De progressie van uitslag wordt gecontroleerd voor vroege behandeling met corticosteroïden; orale steroïden worden toegevoegd bij uitslag van graad 3 of hoger of bij verergerende uitslag van graad 1 of 2.

Vaccins

De immuunrespons op vaccins kan verminderd zijn. De veiligheid van levende virale vaccins tijdens of na de behandeling is niet onderzocht, en ze worden niet aanbevolen vanaf ten minste 4 weken vóór de start van de behandeling tot ten minste 4 weken erna.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• De zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger kunnen worden, moet vóór de start van de behandeling worden gecontroleerd, en tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis wordt effectieve anticonceptie gebruikt.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens over gebruik bij zwangere vrouwen en geen dierstudiegegevens. Humaan IgG passeert na het eerste trimester de placenta, dus talquetamab kan de foetus bereiken; de effecten ervan zijn onbekend. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Na blootstelling tijdens de zwangerschap kan bij de pasgeborene een verminderde immuunrespons op vaccins worden verwacht, en levende vaccins zoals BCG moeten worden uitgesteld tot de zuigeling 4 weken oud is (zie de SmPC).
• Borstvoeding: patiënten mogen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens over vruchtbaarheid, en dierstudies hebben deze niet onderzocht.

Hulpstoffen

Het geneesmiddel bevat 0,4 mg/ml polysorbaat 20, wat allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis en is dus in wezen natriumvrij.

Effect op rijvaardigheid

Talvey heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen vanwege het risico op een verminderd bewustzijnsniveau door ICANS. Patiënten moeten tijdens de opstartfase en gedurende 48 uur na afloop daarvan, en na elk nieuw neurologisch symptoom tot het is verdwenen, autorijden of het bedienen van machines vermijden.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. De injectieflacons in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Talvey wordt getransporteerd en bewaard in de koudeketen, en de bewaring nadat de spuit is bereid wordt beschreven onder Houdbaarheid.

Ongeopende injectieflacon: 3 jaar. Bereide spuit: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende maximaal 24 uur bij 2–8 °C, gevolgd door maximaal 24 uur bij 15–30 °C, beschermd tegen licht. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de bereiding heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Een spuit die langer dan 24 uur gekoeld of langer dan 24 uur bij omgevingstemperatuur is bewaard, moet worden weggegooid.

Alleen op recept (Rx), aan beperkt medisch voorschrift onderworpen, waarbij de behandeling wordt gestart en gesuperviseerd door artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Talquetamab wordt toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met het personeel en de apparatuur om het ‘cytokine release’-syndroom en neurologische toxiciteit te behandelen, en patiënten blijven tijdens de opstartdosering in de buurt van een zorginstelling, daarom wordt het geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met gekoelde (2–8 °C) koudeketenverwerking.