Талкветамаб

Талкветамаб — гуманізоване біспецифічне антитіло IgG4 (формат IgG4-PAA), що виробляється в клітинах яєчника китайського хом’яка. Одне плече зв’язування розпізнає GPRC5D — рецептор, виявлений на плазматичних клітинах, зокрема на злоякісних клітинах мієломи, а інше розпізнає CD3 на Т-клітинах. Наближуючи Т-клітини до пухлинних клітин, він запускає знищення, опосередковане Т-клітинами.

Механізм дії

• Залучення Т-клітин: зв’язування CD3 на Т-клітинах і GPRC5D на клітинах-мішенях зближує їх і активує Т-клітини.
• Знищення клітин: активовані Т-клітини лізують клітини, що експресують GPRC5D, за допомогою перфорину та гранзимів, які зберігаються в секреторних везикулах цитотоксичних Т-клітин.
• Селективність: GPRC5D експресується на плазматичних клітинах, при цьому на В-клітинах і попередниках В-клітин виявлено мінімальну експресію або її не виявлено. У нормальних тканинах він трапляється переважно в кератинпродукувальних епітеліальних клітинах шкіри та язика.
• Вивільнення цитокінів: активація Т-клітин вивільняє прозапальні цитокіни. Протягом першого місяця лікування спостерігалися активація та перерозподіл Т-клітин і індукція цитокінів у сироватці. Вивільнені цитокіни можуть пригнічувати ферменти цитохрому P450 (див. Лікарські взаємодії).
• Експозиція та реакції: вища експозиція була пов’язана з вищою частотою деяких реакцій, зокрема токсичності з боку ротової порожнини, токсичності з боку нігтів і шкірних реакцій.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після підшкірної ін’єкції біодоступність становить близько 62 % порівняно з внутрішньовенним введенням (популяційна модель). Медіана часу до досягнення піку концентрації — близько 2–3 днів. Експозиція приблизно пропорційна дозі (0,005–0,8 мг/кг щотижня; 0,8–1,2 мг/кг раз на 2 тижні). Між першою та сьомою щотижневою дозою 0,4 мг/кг пікова концентрація та AUC накопичуються в 3,9 та 4,5 раза відповідно. Концентрації досягають 90 % рівноважного стану до 16-го тижня за обох схем.
• Розподіл: типовий об’єм розподілу — 4,3 л (центральний компартмент) і 5,8 л (периферичний компартмент).
• Метаболізм: як антитіло, він, імовірно, розщеплюється до невеликих пептидів катаболічними шляхами.
• Виведення: кліренс має лінійну частину, що не залежить від часу, і частину, що залежить від часу. Медіана загального кліренсу становить 1,64 л/добу на початку лікування та 0,80 л/добу в рівноважному стані; частина, що залежить від часу (48,8 % загального кліренсу на початку), знижується до менш як 5 % приблизно до 16-го тижня. Медіана термінального періоду напіввиведення — 7,56 дня на початку та 12,2 дня в рівноважному стані.
• Особливі групи пацієнтів: раса або етнічна належність, стать, маса тіла (40–143 кг) і вік (33–86 років) не мають клінічно значущого впливу. Порушення функції нирок легкого або помірного ступеня суттєво не впливає на фармакокінетику (даних при тяжкому порушенні немає). Легке порушення функції печінки не має значущого впливу; дані обмежені при помірному порушенні (2 учасники) і відсутні при тяжкому. Фармакокінетику в пацієнтів віком 17 років і молодше не досліджували.

• Множинна мієлома: як монотерапія у дорослих із рецидивуючою та рефрактерною множинною мієломою, які отримали щонайменше 3 попередні лінії терапії, включно з імуномодулятором, інгібітором протеасом і антитілом до CD38, і в яких було відзначено прогресування захворювання на останній лінії терапії.

• Гіперчутливість до талкветамабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Безпеку оцінювали в 339 дорослих із рецидивуючою або рефрактерною множинною мієломою, які отримували рекомендовану схему в дослідженні MonumenTAL-1 (медіана тривалості лікування 7,4 місяця); у ширшій групі пацієнтів, які отримували лікування (501 пацієнт), додаткових реакцій не виявлено. Найчастішими реакціями були синдром вивільнення цитокінів (77 %), дисгевзія (72 %), гіпогамаглобулінемія (67 %), розлад нігтів (56 %), скелетно-м’язовий біль (48 %), анемія (47 %), втомлюваність (43 %), зниження маси тіла (40 %), висип (39 %), сухість у роті (36 %), нейтропенія (35 %), гарячка (33 %), ксероз (32 %) і тромбоцитопенія (30 %).

Дуже часті (≥1/10): бактеріальна інфекція, грибкова інфекція, COVID-19, інфекція верхніх дихальних шляхів; нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія; синдром вивільнення цитокінів, гіпогамаглобулінемія; зниження апетиту, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіпомагніємія; синдром нейротоксичності, асоційований з імунними ефекторними клітинами (ICANS), енцефалопатія, головний біль, рухова дисфункція, запаморочення, сенсорна нейропатія; кашель, задишка, біль у ротовій порожнині; дисгевзія, сухість у роті, дисфагія, діарея, стоматит, нудота, закреп, біль у животі, блювання; висип, захворювання шкіри, ксероз, свербіж, розлад нігтів; скелетно-м’язовий біль; втомлюваність, зниження маси тіла, гарячка, біль, набряк, реакція в місці ін’єкції, озноб; зниження рівня фібриногену, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, підвищення рівня трансаміназ, підвищення МНВ, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, пневмонія, вірусна інфекція; кровотеча; фебрильна нейтропенія; алопеція.

Серйозні реакції, про які повідомлялося в пацієнтів, включали синдром вивільнення цитокінів (13 %), гарячку (5 %), ICANS (3,8 %), сепсис (3,8 %), COVID-19 (3,2 %), бактеріальну інфекцію (2,4 %), пневмонію (2,4 %), вірусну інфекцію (2,4 %), нейтропенію (2,1 %) і біль (2,1 %). Реакціями, які найчастіше призводили до припинення лікування, були ICANS (1,1 %) і зниження маси тіла (0,9 %). Гіпогамаглобулінемія включає пацієнтів, у яких рівень IgG після лікування знизився нижче 500 мг/дл. Синдром вивільнення цитокінів, ICANS та інфекції можуть бути небезпечними для життя або летальними (див. Особливі застереження).

Дослідження взаємодій не проводили.

• Субстрати CYP: талкветамаб спричиняє вивільнення цитокінів, які можуть пригнічувати ферменти цитохрому P450 і таким чином підвищувати експозицію субстратів CYP. Найбільший ризик існує від початку ступінчастого підвищення дози до 9 днів після першої лікувальної дози, а також під час СВЦ і після нього. Слід спостерігати за токсичністю або концентраціями субстратів CYP (наприклад, субстратів CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 і CYP2D6), коли невеликі зміни концентрації можуть спричиняти серйозні реакції, і за потреби коригувати їхні дози.
• Мієлоїдні фактори росту: їх слід уникати, зокрема гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулювального фактора (ГМ-КСФ), під час СВЦ.
• Живі вакцини: не рекомендуються, починаючи щонайменше за 4 тижні до початку лікування та до щонайменше 4 тижнів після нього (див. Особливі застереження).

Лікування розпочинають і контролюють лікарі, які мають досвід лікування множинної мієломи. Talvey вводить медичний працівник за наявності належно навченого медичного персоналу та відповідного обладнання для лікування тяжких реакцій, включно з СВЦ і неврологічною токсичністю, такою як ICANS. Препарат вводять підшкірно, переважно в живіт (альтернатива — стегно). Кілька ін’єкцій виконують на відстані щонайменше 2 см одна від одної й ніколи — у татуювання, рубці або ділянки шкіри, які червоні, з синцями, болючі, ущільнені або з порушеною цілісністю. Дози розраховують на основі фактичної маси тіла.

Рекомендована доза

• Щотижнева схема: дози ступінчастого підвищення 0,01 мг/кг у 1-й день, 0,06 мг/кг у 3-й день і 0,4 мг/кг у 5-й день, далі 0,4 мг/кг раз на тиждень.
• Схема раз на 2 тижні: дози ступінчастого підвищення 0,01 мг/кг у 1-й день, 0,06 мг/кг у 3-й день, 0,4 мг/кг у 5-й день і 0,8 мг/кг у 7-й день, далі 0,8 мг/кг раз на 2 тижні.
• Терміни: дози 3-го, 5-го та 7-го дня можна вводити через 2–4 дні після попередньої дози або до 7 днів після неї, щоб дати час для розв’язання небажаних реакцій. Між щотижневими дозами слід дотримуватися інтервалу щонайменше 6 днів, а між дозами за схеми раз на 2 тижні — щонайменше 12 днів.
• Перехід: пацієнтам на щотижневій схемі з адекватною клінічною відповіддю, підтвердженою під час двох послідовних оцінок захворювання, можна розглянути перехід на схему 0,8 мг/кг раз на 2 тижні.
• Тривалість: до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Премедикація та спостереження

• Премедикація: за 1–3 години до кожної дози ступінчастого підвищення вводять кортикостероїд (дексаметазон 16 мг перорально або внутрішньовенно чи еквівалент), антигістамінний засіб (дифенгідрамін 50 мг перорально або внутрішньовенно чи еквівалент) і жарознижувальний засіб (парацетамол від 650 мг до 1 000 мг перорально або внутрішньовенно чи еквівалент). Повторюють премедикацію перед наступними дозами, якщо дози ступінчастого підвищення повторюються після затримки або якщо в пацієнта був СВЦ.
• Спостереження: після кожної дози ступінчастого підвищення пацієнт залишається поблизу закладу охорони здоров’я, і протягом 48 годин за ним спостерігають щодо ознак і симптомів СВЦ та ICANS.
• Профілактика інфекцій: слід розглянути її до початку лікування відповідно до місцевих інституційних рекомендацій.

Затримка дози

Після затримки дози відновлюють лікування залежно від останньої введеної дози та часу, що минув з того моменту, проводять премедикацію перед відновленням, а потім продовжують щотижневе введення або введення раз на 2 тижні.

• Після 0,01 мг/кг (за будь-якої схеми): понад 7 днів — відновити з 0,01 мг/кг.
• Після 0,06 мг/кг (за будь-якої схеми): 8–28 днів — повторити 0,06 мг/кг; понад 28 днів — відновити з 0,01 мг/кг.
• Після 0,4 мг/кг (за будь-якої схеми): 8–35 днів — повторити 0,4 мг/кг; 36–56 днів — відновити з 0,06 мг/кг; понад 56 днів — відновити з 0,01 мг/кг.
• Після 0,8 мг/кг (схема раз на 2 тижні): 14–35 днів — повторити 0,8 мг/кг; 36–56 днів — відновити з 0,4 мг/кг; понад 56 днів — відновити з 0,01 мг/кг.

Коригування дози за побічних ефектів

• Синдром вивільнення цитокінів: призупинити до розв’язання СВЦ, оцінити інші причини гарячки, гіпоксії та гіпотензії й проводити підтримувальну терапію (інтенсивну терапію в тяжких випадках). За 1-го ступеня провести премедикацію перед наступною дозою; можна розглянути тоцилізумаб. За 2-го ступеня додатково ввести тоцилізумаб 8 мг/кг внутрішньовенно протягом 1 години (не більше 800 мг) з можливим повторенням кожні 8 годин за потреби (не більше 3 доз за 24 години та 4 доз загалом), додати метилпреднізолон 1 мг/кг внутрішньовенно двічі на добу або дексаметазон 10 мг внутрішньовенно кожні 6 годин за відсутності покращення протягом 24 годин і спостерігати протягом 48 годин після наступної дози. За 3-го ступеня вести як за 2-го ступеня, якщо він триває менш як 48 годин; остаточно припинити лікування, якщо він виникає повторно або триває 48 годин і довше. За 4-го ступеня остаточно припинити лікування.
• ICANS та інша неврологічна токсичність: за першої ознаки призупинити талкветамаб, розглянути консультацію невролога та виключити інші причини. У разі ICANS призупинити до його розв’язання та вводити дексаметазон 10 мг внутрішньовенно кожні 6 годин за 2-го ступеня й вище, з тоцилізумабом, якщо СВЦ виникає одночасно з ним; розглянути неседативні протисудомні препарати, такі як леветирацетам. Повторний ICANS 3-го ступеня та будь-який ICANS 4-го ступеня потребують остаточного припинення лікування. У разі неврологічної токсичності, що не належить до ICANS, 1-й і 2-й ступені та перша подія 3-го ступеня потребують призупинення до покращення; повторні події 3-го ступеня та події 4-го ступеня потребують остаточного припинення лікування.
• Серйозні інфекції: не проводити ступінчасте підвищення дози в пацієнта з активною інфекцією; у фазі ступінчастого підвищення призупинити до розв’язання інфекції. У фазі лікування призупинити за інфекцій 3–4-го ступеня до їх покращення до 2-го ступеня або краще.
• Цитопенії: призупинити, якщо нейтрофіли знижуються нижче 0,5 × 10⁹/л (до 0,5 × 10⁹/л або вище), за фебрильної нейтропенії (до досягнення нейтрофілами 1,0 × 10⁹/л або вище та розв’язання гарячки), якщо гемоглобін знижується нижче 8 г/дл (до 8 г/дл або вище) або якщо тромбоцити знижуються нижче 25 000/мкл чи становлять 25 000–50 000/мкл за наявності кровотечі (до 25 000/мкл або вище та відсутності кровотечі).
• Токсичність з боку ротової порожнини та втрата маси тіла, що не відповідають на підтримувальну терапію: перервати лікування до стабілізації або покращення та розглянути відновлення за зміненою схемою (0,4 мг/кг раз на 2 тижні замість щотижневого введення або 0,8 мг/кг раз на 4 тижні замість введення раз на 2 тижні).
• Шкірні реакції, включно з порушеннями нігтів, та інші негематологічні реакції 3–4-го ступеня: призупинити до покращення до 1-го ступеня або вихідного рівня.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: коригування дози не потрібне.
• Порушення функції нирок: коригування не потрібне при легкому або помірному порушенні.
• Порушення функції печінки: коригування не потрібне при легкому порушенні; дані обмежені або відсутні при помірному та тяжкому порушенні.
• Діти та підлітки: відсутнє відповідне застосування талкветамабу в педіатричній популяції при множинній мієломі.

Простежуваність

Назву та номер серії введеного біологічного лікарського засобу необхідно чітко реєструвати.

Синдром вивільнення цитокінів

Може розвинутися СВЦ, включно з реакціями, небезпечними для життя, або летальними. Ознаки включають гарячку, гіпотензію, озноб, гіпоксію, головний біль, тахікардію та підвищення рівня трансаміназ; потенційно небезпечні для життя ускладнення включають серцеву дисфункцію, гострий респіраторний дистрес-синдром, неврологічну токсичність, ниркову або печінкову недостатність і дисеміноване внутрішньосудинне згортання. Ступінчасте підвищення дози та премедикація знижують ризик. Пацієнтів, у яких при попередній терапії з перенаправленням Т-клітин був СВЦ 3-го ступеня або вище, було виключено з досліджень; перенесений раніше тяжкий СВЦ при CAR-T-клітинній терапії або інших активаторах Т-клітин міг би вплинути на безпеку, тому можливу користь ретельно зважують, а в таких пацієнтів рекомендується підвищена обережність. Пацієнтам радять звернутися по медичну допомогу за першої ознаки СВЦ і негайно оцінюють необхідність госпіталізації; підтримувальну терапію, тоцилізумаб та/або кортикостероїди призначають залежно від тяжкості.

Неврологічна токсичність, включно з ICANS

Виникала серйозна або небезпечна для життя неврологічна токсичність, включно з ICANS із летальним наслідком. ICANS може початися одночасно з СВЦ, після його розв’язання або без СВЦ; ознаки включають сплутаність свідомості, пригнічення свідомості, дезорієнтацію, сонливість, летаргію та брадифренію. За пацієнтами спостерігають і своєчасно лікують їх. Пацієнти з ICANS 2-го ступеня або вище залишаються поблизу закладу охорони здоров’я, і за ними спостерігають протягом 48 годин після наступної дози. Даних про пацієнтів із ураженням центральної нервової системи мієломою або іншим значущим захворюванням центральної нервової системи, яких було виключено з дослідження, немає.

Токсичність з боку ротової порожнини та втрата маси тіла

Токсичні явища з боку ротової порожнини (дисгевзія, сухість у роті, дисфагія та стоматит) виникають дуже часто. За пацієнтами спостерігають і проводять підтримувальну терапію, яка може включати засоби, що стимулюють слиновиділення, стероїдне полоскання для рота або дієтичні поради; введення талкветамабу може бути перервано або проводитися рідше. З часом може виникнути помітна втрата маси тіла, тому масу тіла регулярно контролюють, а клінічно значущу втрату оцінюють додатково.

Серйозні інфекції та гіпогамаглобулінемія

Повідомлялося про серйозні інфекції, включно з небезпечними для життя та летальними. За пацієнтами спостерігають для виявлення інфекції до та під час лікування, профілактичні протимікробні засоби призначають відповідно до місцевих рекомендацій, а талкветамаб не вводять пацієнтам з активною серйозною інфекцією. Рівні імуноглобулінів контролюють; гіпогамаглобулінемію лікують відповідно до місцевих інституційних рекомендацій, включно із заходами обережності щодо інфекцій, антибактеріальною або противірусною профілактикою та замісною терапією імуноглобулінами.

Цитопенії

Виникали нейтропенія 3-го або 4-го ступеня, фебрильна нейтропенія та тромбоцитопенія, переважно в перші 8–10 тижнів. Загальний аналіз крові контролюють на початку та періодично, з підтримувальною терапією відповідно до місцевих рекомендацій.

Шкірні реакції та порушення нігтів

Можуть виникати висип, еритема, синдром долонно-підошовної еритродизестезії та порушення нігтів. За прогресуванням висипу спостерігають для раннього лікування кортикостероїдами; пероральні стероїди додають при висипі 3-го ступеня або вище чи при погіршенні висипу 1-го або 2-го ступеня.

Вакцини

Імунна відповідь на вакцини може бути знижена. Безпеку живих вірусних вакцин під час лікування або після нього не вивчали, і вони не рекомендуються, починаючи щонайменше за 4 тижні до початку лікування та до щонайменше 4 тижнів після нього.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Статус вагітності в жінок із репродуктивним потенціалом слід перевірити перед початком лікування, а під час лікування та протягом 3 місяців після останньої дози використовується ефективна контрацепція.
• Вагітність: даних про застосування в жінок під час вагітності та даних на тваринах немає. Людський IgG проникає через плаценту після першого триместру, тому талкветамаб може досягати плода; його вплив невідомий. Його не рекомендовано застосовувати під час вагітності та жінкам із репродуктивним потенціалом, які не використовують контрацепцію. Після впливу під час вагітності в новонародженого можна очікувати зниженої імунної відповіді на вакцини, а живі вакцини, такі як БЦЖ, слід відкласти до досягнення дитиною віку 4 тижнів (див. SmPC).
• Годування груддю: пацієнткам не слід годувати груддю під час лікування та щонайменше протягом 3 місяців після останньої дози.
• Фертильність: даних про фертильність немає, а в дослідженнях на тваринах її не оцінювали.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб містить 0,4 мг/мл полісорбату 20, який може спричиняти алергічні реакції. Він містить менш як 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортом

Talvey має значний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через ризик пригнічення свідомості при ICANS. Пацієнтам слід уникати керування транспортними засобами та роботи з механізмами у фазі ступінчастого підвищення дози та протягом 48 годин після її закінчення, а також після будь-яких нових неврологічних симптомів до їх розв’язання.

Зберігати в холодильнику за 2–8 °C. Не заморожувати. Флакони зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Talvey транспортують і зберігають у холодовому ланцюзі; зберігання після підготовки шприца описано в розділі Термін придатності.

Невідкритий флакон: 3 роки. Підготовлений шприц: хімічну та фізичну стабільність під час використання доведено протягом до 24 годин за 2–8 °C з подальшим зберіганням до 24 годин за 15–30 °C, захищеним від світла. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно; в іншому разі терміни та умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача й зазвичай не перевищували б 24 годин за 2–8 °C, якщо тільки підготовку не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Шприц, що зберігався понад 24 години в холодильнику або понад 24 години за температури навколишнього середовища, слід утилізувати.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним рецептом, при цьому лікування розпочинають і контролюють лікарі, які мають досвід лікування множинної мієломи. Талкветамаб вводить медичний працівник, який має персонал і обладнання для лікування синдрому вивільнення цитокінів і неврологічної токсичності, а пацієнти залишаються поблизу закладу охорони здоров’я під час ступінчастого підвищення дози, тому препарат постачають до лікарні або клініки, яка його вводить, із дотриманням холодового ланцюга за 2–8 °C.