Talquetamab

Le talquetamab est un anticorps bispécifique IgG4 humanisé (format IgG4-PAA) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Un bras de liaison reconnaît GPRC5D, un récepteur présent sur les plasmocytes, y compris les cellules malignes du myélome, et l’autre reconnaît CD3 sur les lymphocytes T. En amenant les lymphocytes T au contact des cellules tumorales, il déclenche une destruction médiée par les lymphocytes T.

Mécanisme d’action

• Recrutement des lymphocytes T : la liaison à CD3 sur les lymphocytes T et à GPRC5D sur les cellules cibles rapproche les deux et active les lymphocytes T.
• Destruction cellulaire : les lymphocytes T activés lysent les cellules exprimant GPRC5D grâce à la perforine et aux granzymes stockés dans les vésicules sécrétoires des lymphocytes T cytotoxiques.
• Sélectivité : GPRC5D est exprimé sur les plasmocytes, avec une expression minime, voire nulle, détectée sur les lymphocytes B et leurs précurseurs. Dans les tissus normaux, on le trouve principalement dans les cellules épithéliales productrices de kératine de la peau et de la langue.
• Libération de cytokines : l’activation des lymphocytes T libère des cytokines pro-inflammatoires. Au cours du premier mois de traitement, une activation et une redistribution des lymphocytes T ainsi qu’une induction des cytokines sériques ont été observées. Les cytokines libérées peuvent inhiber les enzymes du cytochrome P450 (voir Interactions médicamenteuses).
• Exposition et réactions : une exposition plus élevée a été associée à une incidence plus élevée de certaines réactions, notamment la toxicité buccale, la toxicité unguéale et les réactions cutanées.

Pharmacocinétique

• Absorption : après injection sous-cutanée, la biodisponibilité est d’environ 62 % par rapport à l’administration intraveineuse (modèle de population). Le délai médian pour atteindre la concentration maximale est d’environ 2 à 3 jours. L’exposition est approximativement proportionnelle à la dose (0,005–0,8 mg/kg par semaine ; 0,8–1,2 mg/kg toutes les 2 semaines). Entre la première et la septième dose hebdomadaire de 0,4 mg/kg, la concentration maximale et l’ASC s’accumulent d’un facteur 3,9 et 4,5 respectivement. Les concentrations atteignent 90 % de l’état d’équilibre à la semaine 16 avec les deux schémas.
• Distribution : le volume de distribution typique est de 4,3 l (compartiment central) et de 5,8 l (compartiment périphérique).
• Métabolisme : en tant qu’anticorps, il devrait être dégradé en petits peptides par les voies cataboliques.
• Élimination : la clairance comporte une partie linéaire indépendante du temps et une partie dépendante du temps. La clairance totale médiane est de 1,64 l/jour au début du traitement et de 0,80 l/jour à l’état d’équilibre ; la partie dépendante du temps (48,8 % de la clairance totale au début) tombe à moins de 5 % vers la semaine 16. La demi-vie terminale médiane est de 7,56 jours au début et de 12,2 jours à l’état d’équilibre.
• Populations particulières : la race ou l’origine ethnique, le sexe, le poids corporel (40–143 kg) et l’âge (33–86 ans) n’ont pas d’effet cliniquement significatif. Une insuffisance rénale légère ou modérée n’influence pas significativement la pharmacocinétique (pas de données en cas d’insuffisance sévère). Une insuffisance hépatique légère n’a pas d’influence significative ; les données sont limitées en cas d’insuffisance modérée (2 participants) et absentes en cas d’insuffisance sévère. La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez les patients âgés de 17 ans et moins.

• Myélome multiple : en monothérapie chez l’adulte atteint de myélome multiple en rechute et réfractaire ayant reçu au moins 3 traitements antérieurs, incluant un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

• Hypersensibilité au talquetamab ou à l’un des excipients.

La sécurité a été évaluée chez 339 adultes atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant reçu le schéma recommandé dans l’étude MonumenTAL-1 (durée médiane du traitement 7,4 mois) ; la population traitée plus large (501 patients) n’a pas montré de réactions supplémentaires. Les réactions les plus fréquentes étaient le syndrome de relargage des cytokines (77 %), la dysgueusie (72 %), l’hypogammaglobulinémie (67 %), l’affection unguéale (56 %), la douleur musculosquelettique (48 %), l’anémie (47 %), la fatigue (43 %), la perte de poids (40 %), l’éruption cutanée (39 %), la sécheresse buccale (36 %), la neutropénie (35 %), la fièvre (33 %), la xérose (32 %) et la thrombopénie (30 %).

Très fréquents (≥1/10) : infection bactérienne, infection fongique, COVID-19, infection des voies respiratoires supérieures ; neutropénie, anémie, thrombopénie, lymphopénie, leucopénie ; syndrome de relargage des cytokines, hypogammaglobulinémie ; diminution de l’appétit, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie ; syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS), encéphalopathie, céphalées, dysfonctionnement moteur, sensation vertigineuse, neuropathie sensitive ; toux, dyspnée, douleur buccale ; dysgueusie, sécheresse buccale, dysphagie, diarrhée, stomatite, nausées, constipation, douleur abdominale, vomissements ; éruption cutanée, affection cutanée, xérose, prurit, affection unguéale ; douleur musculosquelettique ; fatigue, perte de poids, fièvre, douleur, œdème, réaction au site d’injection, frissons ; diminution du fibrinogène, allongement du temps de thromboplastine partielle activée, élévation des transaminases, élévation de l’INR, élévation de la gamma-glutamyltransférase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, pneumonie, infection virale ; hémorragie ; neutropénie fébrile ; alopécie.

Les réactions graves rapportées chez les patients comprenaient le syndrome de relargage des cytokines (13 %), la fièvre (5 %), l’ICANS (3,8 %), le sepsis (3,8 %), la COVID-19 (3,2 %), l’infection bactérienne (2,4 %), la pneumonie (2,4 %), l’infection virale (2,4 %), la neutropénie (2,1 %) et la douleur (2,1 %). Les réactions ayant le plus souvent conduit à l’arrêt du traitement étaient l’ICANS (1,1 %) et la perte de poids (0,9 %). L’hypogammaglobulinémie inclut les patients dont les IgG sont tombées en dessous de 500 mg/dl après le traitement. Le syndrome de relargage des cytokines, l’ICANS et les infections peuvent engager le pronostic vital ou être fatals (voir Précautions particulières).

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

• Substrats du CYP : le talquetamab provoque la libération de cytokines susceptibles d’inhiber les enzymes du cytochrome P450 et donc d’augmenter l’exposition aux substrats du CYP. Le risque est le plus élevé depuis le début de l’escalade de dose jusqu’à 9 jours après la première dose de traitement, ainsi que pendant et après un SRC. Surveiller la toxicité, ou les concentrations du médicament, des substrats du CYP (par exemple les substrats du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP3A4/5 et du CYP2D6) lorsque de faibles variations de concentration peuvent entraîner des réactions graves, et ajuster leurs doses si nécessaire.
• Facteurs de croissance myéloïdes : les éviter, en particulier le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), pendant un SRC.
• Vaccins vivants : non recommandés à partir d’au moins 4 semaines avant le début du traitement et jusqu’à au moins 4 semaines après (voir Précautions particulières).

Le traitement est initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple. Talvey est administré par un professionnel de santé, avec un personnel médical correctement formé et un équipement approprié pour prendre en charge les réactions sévères, y compris le SRC et la toxicité neurologique telle que l’ICANS. Il est injecté par voie sous-cutanée, de préférence dans l’abdomen (la cuisse est une alternative). Les injections multiples sont espacées d’au moins 2 cm et ne sont jamais faites dans des tatouages, des cicatrices ou une peau rouge, présentant des ecchymoses, sensible, indurée ou non intacte. Les doses sont calculées d’après le poids corporel réel.

Dose recommandée

• Schéma hebdomadaire : doses d’escalade de 0,01 mg/kg au jour 1, 0,06 mg/kg au jour 3 et 0,4 mg/kg au jour 5, puis 0,4 mg/kg une fois par semaine.
• Schéma toutes les 2 semaines : doses d’escalade de 0,01 mg/kg au jour 1, 0,06 mg/kg au jour 3, 0,4 mg/kg au jour 5 et 0,8 mg/kg au jour 7, puis 0,8 mg/kg toutes les 2 semaines.
• Calendrier : les doses des jours 3, 5 et 7 peuvent être administrées 2 à 4 jours après la dose précédente, ou jusqu’à 7 jours après celle-ci pour laisser les effets indésirables se résoudre. Respecter au moins 6 jours entre les doses hebdomadaires et au moins 12 jours entre les doses du schéma toutes les 2 semaines.
• Changement de schéma : chez les patients sous schéma hebdomadaire ayant une réponse clinique adéquate, confirmée lors de deux évaluations consécutives de la maladie, le schéma de 0,8 mg/kg toutes les 2 semaines peut être envisagé.
• Durée : jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Prémédication et surveillance

• Prémédication : 1 à 3 heures avant chaque dose d’escalade, administrer un corticoïde (dexaméthasone 16 mg par voie orale ou intraveineuse, ou équivalent), un antihistaminique (diphénhydramine 50 mg par voie orale ou intraveineuse, ou équivalent) et un antipyrétique (paracétamol 650 mg à 1 000 mg par voie orale ou intraveineuse, ou équivalent). Répéter la prémédication avant les doses suivantes si les doses d’escalade sont répétées après un retard ou si le patient a eu un SRC.
• Surveillance : après chaque dose d’escalade, le patient reste à proximité d’un établissement de santé et est surveillé pendant 48 heures pour détecter les signes et symptômes de SRC et d’ICANS.
• Prophylaxie anti-infectieuse : l’envisager avant le début du traitement, selon les recommandations institutionnelles locales.

Reports de dose

Après un report de dose, reprendre en fonction de la dernière dose administrée et du temps écoulé depuis, administrer la prémédication avant la reprise, puis reprendre l’administration hebdomadaire ou toutes les 2 semaines.

• Après 0,01 mg/kg (l’un ou l’autre schéma) : plus de 7 jours, reprendre à 0,01 mg/kg.
• Après 0,06 mg/kg (l’un ou l’autre schéma) : 8 à 28 jours, répéter 0,06 mg/kg ; plus de 28 jours, reprendre à 0,01 mg/kg.
• Après 0,4 mg/kg (l’un ou l’autre schéma) : 8 à 35 jours, répéter 0,4 mg/kg ; 36 à 56 jours, reprendre à 0,06 mg/kg ; plus de 56 jours, reprendre à 0,01 mg/kg.
• Après 0,8 mg/kg (schéma toutes les 2 semaines) : 14 à 35 jours, répéter 0,8 mg/kg ; 36 à 56 jours, reprendre à 0,4 mg/kg ; plus de 56 jours, reprendre à 0,01 mg/kg.

Modifications de la dose en cas d’effets indésirables

• Syndrome de relargage des cytokines : suspendre jusqu’à la résolution du SRC, rechercher d’autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension, et administrer des soins de support (soins intensifs dans les cas sévères). Pour le grade 1, administrer la prémédication avant la dose suivante ; le tocilizumab peut être envisagé. Pour le grade 2, administrer en plus du tocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse en 1 heure (sans dépasser 800 mg), renouvelable toutes les 8 heures si nécessaire (au maximum 3 doses en 24 heures et 4 au total), ajouter de la méthylprednisolone 1 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour ou de la dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures en l’absence d’amélioration dans les 24 heures, et surveiller pendant 48 heures après la dose suivante. Pour le grade 3, prendre en charge comme pour le grade 2 s’il dure moins de 48 heures ; arrêter définitivement s’il récidive ou dure 48 heures ou plus. Pour le grade 4, arrêter définitivement.
• ICANS et autre toxicité neurologique : dès le premier signe, suspendre le talquetamab, envisager une évaluation neurologique et écarter d’autres causes. En cas d’ICANS, suspendre jusqu’à sa résolution et administrer de la dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures à partir du grade 2, avec du tocilizumab si un SRC survient en même temps ; envisager des antiépileptiques non sédatifs tels que le lévétiracétam. Un ICANS de grade 3 récidivant et tout ICANS de grade 4 imposent l’arrêt définitif. Pour la toxicité neurologique autre que l’ICANS, les grades 1 et 2 et un premier événement de grade 3 sont suspendus jusqu’à amélioration ; les événements de grade 3 récidivants et de grade 4 imposent l’arrêt définitif.
• Infections graves : ne pas administrer l’escalade de dose à un patient présentant une infection active ; suspendre pendant la phase d’escalade jusqu’à la résolution de l’infection. Pendant la phase de traitement, suspendre en cas d’infection de grade 3–4 jusqu’à amélioration au grade 2 ou mieux.
• Cytopénies : suspendre si les neutrophiles tombent en dessous de 0,5 × 10⁹/l (jusqu’à 0,5 × 10⁹/l ou plus), en cas de neutropénie fébrile (jusqu’à ce que les neutrophiles atteignent 1,0 × 10⁹/l ou plus et que la fièvre disparaisse), si l’hémoglobine tombe en dessous de 8 g/dl (jusqu’à 8 g/dl ou plus), ou si les plaquettes tombent en dessous de 25 000/µl, ou sont de 25 000–50 000/µl avec saignement (jusqu’à 25 000/µl ou plus et absence de saignement).
• Toxicité buccale et perte de poids ne répondant pas aux soins de support : interrompre jusqu’à stabilisation ou amélioration et envisager une reprise selon un schéma modifié (0,4 mg/kg toutes les 2 semaines au lieu de chaque semaine, ou 0,8 mg/kg toutes les 4 semaines au lieu de toutes les 2 semaines).
• Réactions cutanées, y compris les atteintes des ongles, et autres réactions non hématologiques de grade 3–4 : suspendre jusqu’à amélioration au grade 1 ou à l’état initial.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; données limitées ou absentes en cas d’insuffisance modérée et sévère.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée du talquetamab dans la population pédiatrique pour le myélome multiple.

Traçabilité

Le nom et le numéro de lot du médicament biologique administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage des cytokines

Un SRC, y compris des réactions engageant le pronostic vital ou fatales, peut survenir. Les signes comprennent fièvre, hypotension, frissons, hypoxie, céphalées, tachycardie et élévation des transaminases ; les complications pouvant engager le pronostic vital comprennent le dysfonctionnement cardiaque, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, la toxicité neurologique, l’insuffisance rénale ou hépatique et la coagulation intravasculaire disséminée. L’escalade de dose et la prémédication réduisent le risque. Les patients ayant présenté un SRC de grade 3 ou supérieur avec un traitement antérieur de redirection des lymphocytes T ont été exclus des études ; un SRC sévère antérieur avec un traitement par cellules CAR-T ou d’autres molécules engageant les lymphocytes T pourrait affecter la sécurité, de sorte que le bénéfice potentiel est soigneusement pesé et qu’une prudence accrue est recommandée chez ces patients. Les patients sont invités à consulter dès le premier signe de SRC et sont évalués immédiatement en vue d’une éventuelle hospitalisation ; des soins de support, du tocilizumab et/ou des corticoïdes sont administrés selon la gravité.

Toxicité neurologique, y compris l’ICANS

Une toxicité neurologique grave ou engageant le pronostic vital, y compris des cas d’ICANS fatals, est survenue. L’ICANS peut débuter en même temps qu’un SRC, après la résolution d’un SRC ou sans SRC ; les signes comprennent un état confusionnel, une altération du niveau de conscience, une désorientation, une somnolence, une léthargie et une bradyphrénie. Les patients sont surveillés et traités rapidement. Les patients présentant un ICANS de grade 2 ou supérieur restent à proximité d’un établissement de santé et sont surveillés pendant 48 heures après la dose suivante. Il n’existe pas de données chez les patients ayant une atteinte du système nerveux central par le myélome ou une autre maladie pertinente du système nerveux central, qui ont été exclus de l’étude.

Toxicité buccale et perte de poids

Les toxicités buccales (dysgueusie, sécheresse buccale, dysphagie et stomatite) sont très fréquentes. Les patients sont surveillés et reçoivent des soins de support, qui peuvent comprendre des agents stimulant la salivation, un bain de bouche aux stéroïdes ou des conseils diététiques ; le talquetamab peut être interrompu ou administré moins souvent. Une perte de poids notable peut survenir au fil du temps ; le poids est donc surveillé régulièrement et toute perte cliniquement significative est évaluée plus avant.

Infections graves et hypogammaglobulinémie

Des infections graves, y compris des infections engageant le pronostic vital ou fatales, ont été rapportées. Les patients sont surveillés pour détecter une infection avant et pendant le traitement, des antimicrobiens prophylactiques sont administrés selon les recommandations locales, et le talquetamab n’est pas administré aux patients présentant une infection grave active. Les taux d’immunoglobulines sont surveillés ; l’hypogammaglobulinémie est prise en charge selon les recommandations institutionnelles locales, notamment par des précautions contre les infections, une prophylaxie antibiotique ou antivirale et un traitement substitutif par immunoglobulines.

Cytopénies

Des neutropénies de grade 3 ou 4, des neutropénies fébriles et des thrombopénies sont survenues, principalement au cours des 8 à 10 premières semaines. Les numérations sanguines complètes sont surveillées à l’état initial puis périodiquement, avec des soins de support selon les recommandations locales.

Réactions cutanées et atteintes des ongles

Une éruption cutanée, un érythème, un syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire et des atteintes des ongles peuvent survenir. La progression de l’éruption est surveillée afin d’instaurer précocement un traitement par corticoïdes ; des stéroïdes oraux sont ajoutés en cas d’éruption de grade 3 ou supérieur ou d’éruption de grade 1 ou 2 qui s’aggrave.

Vaccins

La réponse immunitaire aux vaccins peut être diminuée. La sécurité des vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement n’a pas été étudiée, et ils ne sont pas recommandés à partir d’au moins 4 semaines avant le début du traitement et jusqu’à au moins 4 semaines après.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant le début du traitement, et une contraception efficace est utilisée pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données sur l’utilisation chez la femme enceinte ni de données chez l’animal. Les IgG humaines traversent le placenta après le premier trimestre ; le talquetamab peut donc atteindre le fœtus, et ses effets sont inconnus. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Après une exposition pendant la grossesse, une réponse immunitaire réduite aux vaccins peut être attendue chez le nouveau-né, et les vaccins vivants tels que le BCG doivent être reportés jusqu’à ce que le nourrisson ait 4 semaines (voir le RCP).
• Allaitement : les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données sur la fertilité, et les études chez l’animal ne l’ont pas évaluée.

Excipients

Le médicament contient 0,4 mg/ml de polysorbate 20, qui peut provoquer des réactions allergiques. Il contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Talvey a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison du risque d’altération du niveau de conscience liée à l’ICANS. Les patients doivent éviter de conduire ou d’utiliser des machines pendant la phase d’escalade de dose et pendant 48 heures après sa fin, ainsi qu’après tout nouveau symptôme neurologique jusqu’à sa résolution.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Talvey est transporté et conservé en chaîne du froid, et la conservation après préparation de la seringue est décrite sous Durée de conservation.

Flacon non ouvert : 3 ans. Seringue préparée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 24 heures à 2–8 °C, puis jusqu’à 24 heures à 15–30 °C, à l’abri de la lumière. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la préparation a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Jeter une seringue conservée plus de 24 heures au réfrigérateur ou plus de 24 heures à température ambiante.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte, le traitement étant initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple. Le talquetamab est administré par un professionnel de santé disposant du personnel et de l’équipement nécessaires pour prendre en charge le syndrome de relargage des cytokines et la toxicité neurologique, et les patients restent à proximité d’un établissement de santé pendant l’escalade de dose ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une manipulation en chaîne du froid réfrigérée (2–8 °C).