Талкветамаб

Талкветамаб — гуманизированное биспецифическое антитело IgG4 (формат IgG4-PAA), получаемое в клетках яичника китайского хомячка. Одно плечо связывания распознаёт GPRC5D — рецептор, обнаруживаемый на плазматических клетках, включая злокачественные клетки миеломы, а другое распознаёт CD3 на Т-клетках. Приводя Т-клетки к опухолевым клеткам, он запускает опосредованное Т-клетками уничтожение.

Механизм действия

• Привлечение Т-клеток: связывание CD3 на Т-клетках и GPRC5D на клетках-мишенях сближает их и активирует Т-клетки.
• Уничтожение клеток: активированные Т-клетки лизируют клетки, экспрессирующие GPRC5D, с помощью перфорина и гранзимов, хранящихся в секреторных везикулах цитотоксических Т-клеток.
• Селективность: GPRC5D экспрессируется на плазматических клетках, при этом на В-клетках и предшественниках В-клеток выявлена минимальная экспрессия или она не обнаружена. В нормальных тканях он встречается главным образом в кератинпродуцирующих эпителиальных клетках кожи и языка.
• Высвобождение цитокинов: активация Т-клеток высвобождает провоспалительные цитокины. В течение первого месяца лечения наблюдались активация и перераспределение Т-клеток и индукция цитокинов в сыворотке. Высвобождаемые цитокины могут подавлять ферменты цитохрома P450 (см. Лекарственные взаимодействия).
• Экспозиция и реакции: более высокая экспозиция была связана с более высокой частотой некоторых реакций, включая токсичность со стороны полости рта, токсичность со стороны ногтей и кожные реакции.

Фармакокинетика

• Всасывание: после подкожной инъекции биодоступность составляет около 62 % по сравнению с внутривенным введением (популяционная модель). Медианное время до достижения пиковой концентрации — около 2–3 дней. Экспозиция приблизительно пропорциональна дозе (0,005–0,8 мг/кг еженедельно; 0,8–1,2 мг/кг раз в 2 недели). Между первой и седьмой еженедельной дозой 0,4 мг/кг пиковая концентрация и AUC накапливаются в 3,9 и 4,5 раза соответственно. Концентрации достигают 90 % равновесного состояния к 16-й неделе при обеих схемах.
• Распределение: типичный объём распределения — 4,3 л (центральное пространство) и 5,8 л (периферическое пространство).
• Метаболизм: как антитело, он, как ожидается, расщепляется до небольших пептидов катаболическими путями.
• Выведение: клиренс имеет линейную, не зависящую от времени часть и зависящую от времени часть. Медианный общий клиренс составляет 1,64 л/сут в начале лечения и 0,80 л/сут в равновесном состоянии; зависящая от времени часть (48,8 % общего клиренса в начале) снижается до менее 5 % примерно к 16-й неделе. Медианный терминальный период полувыведения — 7,56 дня в начале и 12,2 дня в равновесном состоянии.
• Особые группы пациентов: раса или этническая принадлежность, пол, масса тела (40–143 кг) и возраст (33–86 лет) не оказывают клинически значимого влияния. Нарушение функции почек лёгкой или умеренной степени существенно не влияет на фармакокинетику (данных при тяжёлом нарушении нет). Лёгкое нарушение функции печени не оказывает значимого влияния; данные ограничены при умеренном нарушении (2 участника) и отсутствуют при тяжёлом. Фармакокинетика у пациентов в возрасте 17 лет и младше не изучалась.

• Множественная миелома: в качестве монотерапии у взрослых с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших как минимум 3 предшествующие линии терапии, включая иммуномодулятор, ингибитор протеасом и антитело к CD38, и у которых отмечено прогрессирование заболевания на последней линии терапии.

• Гиперчувствительность к талкветамабу или к любому из вспомогательных веществ.

Безопасность оценивалась у 339 взрослых с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получавших рекомендуемую схему в исследовании MonumenTAL-1 (медианная продолжительность лечения 7,4 месяца); в более широкой группе получавших лечение (501 пациент) дополнительных реакций не выявлено. Наиболее частыми реакциями были синдром высвобождения цитокинов (77 %), дисгевзия (72 %), гипогаммаглобулинемия (67 %), расстройство ногтей (56 %), костно-мышечная боль (48 %), анемия (47 %), утомляемость (43 %), снижение массы тела (40 %), сыпь (39 %), сухость во рту (36 %), нейтропения (35 %), лихорадка (33 %), ксероз (32 %) и тромбоцитопения (30 %).

Очень частые (≥1/10): бактериальная инфекция, грибковая инфекция, COVID-19, инфекция верхних дыхательных путей; нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения; синдром высвобождения цитокинов, гипогаммаглобулинемия; снижение аппетита, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипомагниемия; синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), энцефалопатия, головная боль, двигательная дисфункция, головокружение, сенсорная нейропатия; кашель, одышка, боль в полости рта; дисгевзия, сухость во рту, дисфагия, диарея, стоматит, тошнота, запор, боль в животе, рвота; сыпь, заболевание кожи, ксероз, зуд, расстройство ногтей; костно-мышечная боль; утомляемость, снижение массы тела, лихорадка, боль, отёк, реакция в месте инъекции, озноб; снижение уровня фибриногена, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровня трансаминаз, повышение МНО, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, пневмония, вирусная инфекция; кровотечение; фебрильная нейтропения; алопеция.

Серьёзные реакции, о которых сообщалось у пациентов, включали синдром высвобождения цитокинов (13 %), лихорадку (5 %), ICANS (3,8 %), сепсис (3,8 %), COVID-19 (3,2 %), бактериальную инфекцию (2,4 %), пневмонию (2,4 %), вирусную инфекцию (2,4 %), нейтропению (2,1 %) и боль (2,1 %). Реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению лечения, были ICANS (1,1 %) и снижение массы тела (0,9 %). Гипогаммаглобулинемия включает пациентов, у которых уровень IgG после лечения снизился ниже 500 мг/дл. Синдром высвобождения цитокинов, ICANS и инфекции могут быть жизнеугрожающими или смертельными (см. Особые указания).

Исследования взаимодействий не проводились.

• Субстраты CYP: талкветамаб вызывает высвобождение цитокинов, которые могут подавлять ферменты цитохрома P450 и тем самым повышать экспозицию субстратов CYP. Наибольший риск существует с начала ступенчатого повышения дозы до 9 дней после первой лечебной дозы, а также во время и после СВЦ. Следует наблюдать за токсичностью или концентрациями субстратов CYP (например, субстратов CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 и CYP2D6), когда небольшие изменения концентрации могут вызывать серьёзные реакции, и при необходимости корректировать их дозы.
• Миелоидные факторы роста: их следует избегать, в частности гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), во время СВЦ.
• Живые вакцины: не рекомендуются начиная как минимум за 4 недели до начала лечения и до как минимум 4 недель после него (см. Особые указания).

Лечение начинается и проводится под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Talvey вводит медицинский работник при наличии надлежащим образом обученного медицинского персонала и соответствующего оборудования для лечения тяжёлых реакций, включая СВЦ и неврологическую токсичность, такую как ICANS. Препарат вводят подкожно, предпочтительно в живот (альтернатива — бедро). Несколько инъекций выполняют на расстоянии не менее 2 см друг от друга и никогда — в татуировки, рубцы или участки кожи, которые красные, с кровоподтёками, болезненные, плотные или с нарушенной целостностью. Дозы рассчитываются на основании фактической массы тела.

Рекомендуемая доза

• Еженедельная схема: дозы ступенчатого повышения 0,01 мг/кг в 1-й день, 0,06 мг/кг в 3-й день и 0,4 мг/кг в 5-й день, затем 0,4 мг/кг один раз в неделю.
• Схема раз в 2 недели: дозы ступенчатого повышения 0,01 мг/кг в 1-й день, 0,06 мг/кг в 3-й день, 0,4 мг/кг в 5-й день и 0,8 мг/кг в 7-й день, затем 0,8 мг/кг раз в 2 недели.
• Сроки: дозы 3-го, 5-го и 7-го дня могут вводиться через 2–4 дня после предыдущей дозы или до 7 дней после неё, чтобы дать время для разрешения нежелательных реакций. Между еженедельными дозами необходимо соблюдать интервал не менее 6 дней, а между дозами при схеме раз в 2 недели — не менее 12 дней.
• Переход: пациентам на еженедельной схеме с адекватным клиническим ответом, подтверждённым при двух последовательных оценках заболевания, можно рассмотреть переход на схему 0,8 мг/кг раз в 2 недели.
• Продолжительность: до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Премедикация и наблюдение

• Премедикация: за 1–3 часа до каждой дозы ступенчатого повышения вводят кортикостероид (дексаметазон 16 мг внутрь или внутривенно либо эквивалент), антигистаминное средство (дифенгидрамин 50 мг внутрь или внутривенно либо эквивалент) и жаропонижающее средство (парацетамол от 650 мг до 1 000 мг внутрь или внутривенно либо эквивалент). Повторяют премедикацию перед последующими дозами, если дозы ступенчатого повышения повторяются после задержки или если у пациента был СВЦ.
• Наблюдение: после каждой дозы ступенчатого повышения пациент остаётся вблизи медицинского учреждения, и в течение 48 часов за ним ведётся наблюдение на предмет признаков и симптомов СВЦ и ICANS.
• Профилактика инфекций: следует рассмотреть её до начала лечения в соответствии с местными институциональными рекомендациями.

Задержка дозы

После задержки дозы возобновляют лечение в зависимости от последней введённой дозы и прошедшего с неё времени, проводят премедикацию перед возобновлением, а затем продолжают еженедельное введение или введение раз в 2 недели.

• После 0,01 мг/кг (при любой схеме): более 7 дней — возобновить с 0,01 мг/кг.
• После 0,06 мг/кг (при любой схеме): 8–28 дней — повторить 0,06 мг/кг; более 28 дней — возобновить с 0,01 мг/кг.
• После 0,4 мг/кг (при любой схеме): 8–35 дней — повторить 0,4 мг/кг; 36–56 дней — возобновить с 0,06 мг/кг; более 56 дней — возобновить с 0,01 мг/кг.
• После 0,8 мг/кг (схема раз в 2 недели): 14–35 дней — повторить 0,8 мг/кг; 36–56 дней — возобновить с 0,4 мг/кг; более 56 дней — возобновить с 0,01 мг/кг.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Синдром высвобождения цитокинов: приостановить до разрешения СВЦ, оценить другие причины лихорадки, гипоксии и гипотензии и проводить поддерживающую терапию (при тяжёлых случаях — интенсивную терапию). При 1-й степени провести премедикацию перед следующей дозой; можно рассмотреть тоцилизумаб. При 2-й степени дополнительно ввести тоцилизумаб 8 мг/кг внутривенно в течение 1 часа (не более 800 мг) с возможным повторением каждые 8 часов по мере необходимости (не более 3 доз за 24 часа и 4 доз в общей сложности), добавить метилпреднизолон 1 мг/кг внутривенно два раза в сутки или дексаметазон 10 мг внутривенно каждые 6 часов при отсутствии улучшения в течение 24 часов и наблюдать в течение 48 часов после следующей дозы. При 3-й степени вести как при 2-й степени, если она длится менее 48 часов; окончательно прекратить лечение, если она возникает повторно или длится 48 часов и более. При 4-й степени окончательно прекратить лечение.
• ICANS и другая неврологическая токсичность: при первом признаке приостановить талкветамаб, рассмотреть консультацию невролога и исключить другие причины. При ICANS приостановить до его разрешения и вводить дексаметазон 10 мг внутривенно каждые 6 часов при 2-й степени и выше, с тоцилизумабом, если СВЦ возникает одновременно с ним; рассмотреть неседативные противосудорожные препараты, такие как леветирацетам. Повторный ICANS 3-й степени и любой ICANS 4-й степени требуют окончательного прекращения лечения. При неврологической токсичности, не относящейся к ICANS, 1-я и 2-я степени и первое событие 3-й степени требуют приостановки до улучшения; повторные события 3-й степени и события 4-й степени требуют окончательного прекращения лечения.
• Серьёзные инфекции: не проводить ступенчатое повышение дозы у пациента с активной инфекцией; в фазе ступенчатого повышения приостановить до разрешения инфекции. В фазе лечения приостановить при инфекциях 3–4-й степени до их улучшения до 2-й степени или лучше.
• Цитопении: приостановить, если нейтрофилы снижаются ниже 0,5 × 10⁹/л (до 0,5 × 10⁹/л или выше), при фебрильной нейтропении (до достижения нейтрофилами 1,0 × 10⁹/л или выше и разрешения лихорадки), если гемоглобин снижается ниже 8 г/дл (до 8 г/дл или выше) либо если тромбоциты снижаются ниже 25 000/мкл или составляют 25 000–50 000/мкл при наличии кровотечения (до 25 000/мкл или выше и отсутствия кровотечения).
• Токсичность со стороны полости рта и потеря массы тела, не отвечающие на поддерживающую терапию: прервать лечение до стабилизации или улучшения и рассмотреть возобновление по изменённой схеме (0,4 мг/кг раз в 2 недели вместо еженедельного введения или 0,8 мг/кг раз в 4 недели вместо введения раз в 2 недели).
• Кожные реакции, включая нарушения ногтей, и другие негематологические реакции 3–4-й степени: приостановить до улучшения до 1-й степени или исходного уровня.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении; данные ограничены или отсутствуют при умеренном и тяжёлом нарушении.
• Дети и подростки: отсутствует соответствующее применение талкветамаба в педиатрической популяции при множественной миеломе.

Прослеживаемость

Название и номер серии введённого биологического лекарственного препарата необходимо чётко регистрировать.

Синдром высвобождения цитокинов

Может развиться СВЦ, включая жизнеугрожающие или смертельные реакции. Признаки включают лихорадку, гипотензию, озноб, гипоксию, головную боль, тахикардию и повышение уровня трансаминаз; потенциально жизнеугрожающие осложнения включают сердечную дисфункцию, острый респираторный дистресс-синдром, неврологическую токсичность, почечную или печёночную недостаточность и диссеминированное внутрисосудистое свёртывание. Ступенчатое повышение дозы и премедикация снижают риск. Пациенты, у которых при предшествующей терапии с перенаправлением Т-клеток был СВЦ 3-й степени или выше, были исключены из исследований; перенесённый ранее тяжёлый СВЦ при CAR-T-клеточной терапии или других активаторах Т-клеток мог бы повлиять на безопасность, поэтому возможная польза тщательно взвешивается, а у таких пациентов рекомендуется повышенная осторожность. Пациентам рекомендуют обратиться за медицинской помощью при первом признаке СВЦ и немедленно оценивают необходимость госпитализации; поддерживающую терапию, тоцилизумаб и/или кортикостероиды назначают в зависимости от тяжести.

Неврологическая токсичность, включая ICANS

Отмечалась серьёзная или жизнеугрожающая неврологическая токсичность, включая ICANS со смертельным исходом. ICANS может начаться одновременно с СВЦ, после его разрешения или без СВЦ; признаки включают спутанность сознания, угнетение сознания, дезориентацию, сонливость, летаргию и брадифрению. За пациентами наблюдают и своевременно лечат их. Пациенты с ICANS 2-й степени или выше остаются вблизи медицинского учреждения, и за ними ведётся наблюдение в течение 48 часов после следующей дозы. Данных о пациентах с поражением центральной нервной системы миеломой или другим значимым заболеванием центральной нервной системы, которые были исключены из исследования, нет.

Токсичность со стороны полости рта и потеря массы тела

Токсические явления со стороны полости рта (дисгевзия, сухость во рту, дисфагия и стоматит) возникают очень часто. За пациентами наблюдают и проводят поддерживающую терапию, которая может включать средства, стимулирующие слюноотделение, стероидное полоскание для рта или диетические рекомендации; введение талкветамаба может быть прервано или проводиться реже. Со временем может развиться заметная потеря массы тела, поэтому массу тела регулярно контролируют, а клинически значимую потерю оценивают дополнительно.

Серьёзные инфекции и гипогаммаглобулинемия

Сообщалось о серьёзных инфекциях, включая жизнеугрожающие и смертельные. За пациентами наблюдают для выявления инфекции до и во время лечения, профилактические противомикробные средства назначают в соответствии с местными рекомендациями, а талкветамаб не вводят пациентам с активной серьёзной инфекцией. Уровни иммуноглобулинов контролируют; гипогаммаглобулинемию лечат в соответствии с местными институциональными рекомендациями, включая меры предосторожности при инфекциях, антибактериальную или противовирусную профилактику и заместительную терапию иммуноглобулинами.

Цитопении

Возникали нейтропения 3-й или 4-й степени, фебрильная нейтропения и тромбоцитопения, преимущественно в первые 8–10 недель. Общий анализ крови контролируют исходно и периодически, с поддерживающей терапией в соответствии с местными рекомендациями.

Кожные реакции и нарушения ногтей

Могут возникать сыпь, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и нарушения ногтей. За прогрессированием сыпи наблюдают для раннего лечения кортикостероидами; пероральные стероиды добавляют при сыпи 3-й степени или выше либо при ухудшении сыпи 1-й или 2-й степени.

Вакцины

Иммунный ответ на вакцины может быть снижен. Безопасность живых вирусных вакцин во время лечения или после него не изучалась, и они не рекомендуются начиная как минимум за 4 недели до начала лечения и до как минимум 4 недель после него.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Статус беременности у женщин с детородным потенциалом следует проверить перед началом лечения, а во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы используется эффективная контрацепция.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин и данных на животных нет. Человеческий IgG проникает через плаценту после первого триместра, поэтому талкветамаб может достичь плода; его влияние неизвестно. Он не рекомендуется при беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию. После воздействия при беременности у новорождённого можно ожидать сниженного иммунного ответа на вакцины, а живые вакцины, такие как БЦЖ, следует отложить до достижения ребёнком возраста 4 недель (см. SmPC).
• Грудное вскармливание: пациенткам не следует кормить грудью во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: данных о фертильности нет, а в исследованиях на животных она не оценивалась.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат содержит 0,4 мг/мл полисорбата 20, который может вызывать аллергические реакции. Он содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортом

Talvey оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за риска угнетения сознания при ICANS. Пациентам следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами в фазе ступенчатого повышения дозы и в течение 48 часов после её окончания, а также после любых новых неврологических симптомов до их разрешения.

Хранить в холодильнике при 2–8 °C. Не замораживать. Флаконы хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Talvey транспортируют и хранят в холодовой цепи; хранение после подготовки шприца описано в разделе Срок годности.

Невскрытый флакон: 3 года. Подготовленный шприц: химическая и физическая стабильность при использовании показана в течение до 24 часов при 2–8 °C с последующим хранением до 24 часов при 15–30 °C, защищённым от света. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; в противном случае сроки и условия хранения в ходе использования являются ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только подготовка не проводилась в контролируемых и валидированных асептических условиях. Шприц, хранившийся более 24 часов в холодильнике или более 24 часов при температуре окружающей среды, следует утилизировать.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому рецепту, при этом лечение начинается и проводится под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Талкветамаб вводит медицинский работник, располагающий персоналом и оборудованием для лечения синдрома высвобождения цитокинов и неврологической токсичности, а пациенты остаются вблизи медицинского учреждения во время ступенчатого повышения дозы, поэтому препарат поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C.