Talquetamab

Talquetamab è un anticorpo bispecifico IgG4 umanizzato (formato IgG4-PAA) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese. Un braccio di legame riconosce GPRC5D, un recettore presente sulle plasmacellule, comprese le cellule maligne del mieloma, e l’altro riconosce CD3 sui linfociti T. Avvicinando i linfociti T alle cellule tumorali, innesca un’uccisione mediata dai linfociti T.

Meccanismo d’azione

• Reclutamento dei linfociti T: il legame con CD3 sui linfociti T e con GPRC5D sulle cellule bersaglio avvicina i due e attiva i linfociti T.
• Uccisione cellulare: i linfociti T attivati lisano le cellule che esprimono GPRC5D con perforina e granzimi immagazzinati nelle vescicole secretorie dei linfociti T citotossici.
• Selettività: GPRC5D è espresso sulle plasmacellule, con un’espressione minima o nulla rilevata sui linfociti B e sui precursori dei linfociti B. Nei tessuti normali si trova principalmente nelle cellule epiteliali produttrici di cheratina della cute e della lingua.
• Rilascio di citochine: l’attivazione dei linfociti T rilascia citochine proinfiammatorie. Nel primo mese di trattamento sono state osservate l’attivazione e la ridistribuzione dei linfociti T e l’induzione di citochine seriche. Le citochine rilasciate possono sopprimere gli enzimi del citocromo P450 (vedere Interazioni farmacologiche).
• Esposizione e reazioni: una maggiore esposizione è stata associata a una maggiore incidenza di alcune reazioni, tra cui tossicità orale, tossicità ungueale e reazioni cutanee.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo l’iniezione sottocutanea la biodisponibilità è di circa il 62% rispetto alla somministrazione endovenosa (modello di popolazione). Il tempo mediano al picco di concentrazione è di circa 2-3 giorni. L’esposizione è approssimativamente proporzionale alla dose (0,005–0,8 mg/kg a settimana; 0,8–1,2 mg/kg ogni 2 settimane). Tra la prima e la settima dose settimanale da 0,4 mg/kg, la concentrazione massima e l’AUC si accumulano rispettivamente di 3,9 e 4,5 volte. Le concentrazioni raggiungono il 90% dello stato stazionario entro la settimana 16 con entrambi i regimi.
• Distribuzione: il volume di distribuzione tipico è di 4,3 l (compartimento centrale) e 5,8 l (compartimento periferico).
• Metabolismo: essendo un anticorpo, si prevede che venga degradato in piccoli peptidi attraverso le vie cataboliche.
• Eliminazione: la clearance ha una componente lineare indipendente dal tempo e una componente dipendente dal tempo. La clearance totale mediana è di 1,64 l/giorno all’inizio del trattamento e di 0,80 l/giorno allo stato stazionario; la componente dipendente dal tempo (48,8% della clearance totale all’inizio) scende sotto il 5% intorno alla settimana 16. L’emivita terminale mediana è di 7,56 giorni all’inizio e di 12,2 giorni allo stato stazionario.
• Popolazioni speciali: razza o etnia, sesso, peso corporeo (40–143 kg) ed età (33–86 anni) non hanno un effetto clinicamente significativo. La compromissione renale lieve o moderata non influenza in modo significativo la farmacocinetica (nessun dato nella compromissione grave). La compromissione epatica lieve non ha un’influenza significativa; i dati sono limitati nella compromissione moderata (2 partecipanti) e assenti nella compromissione grave. La farmacocinetica non è stata studiata nei pazienti di età pari o inferiore a 17 anni.

• Mieloma multiplo: in monoterapia negli adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che hanno ricevuto almeno 3 terapie precedenti, tra cui un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che hanno mostrato progressione della malattia all’ultima terapia.

• Ipersensibilità a talquetamab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

La sicurezza è stata valutata in 339 adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che hanno ricevuto il regime raccomandato nello studio MonumenTAL-1 (durata mediana del trattamento 7,4 mesi); la popolazione trattata più ampia (501 pazienti) non ha mostrato reazioni aggiuntive. Le reazioni più frequenti sono state la sindrome da rilascio di citochine (77%), la disgeusia (72%), l’ipogammaglobulinemia (67%), il disturbo delle unghie (56%), il dolore muscoloscheletrico (48%), l’anemia (47%), la stanchezza (43%), la diminuzione di peso (40%), l’eruzione cutanea (39%), la secchezza delle fauci (36%), la neutropenia (35%), la piressia (33%), la xerosi (32%) e la trombocitopenia (30%).

Molto comuni (≥1/10): infezione batterica, infezione fungina, COVID-19, infezione delle vie respiratorie superiori; neutropenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia; sindrome da rilascio di citochine, ipogammaglobulinemia; diminuzione dell’appetito, ipokaliemia, ipofosfatemia, ipomagnesiemia; sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), encefalopatia, cefalea, disfunzione motoria, capogiro, neuropatia sensoriale; tosse, dispnea, dolore orale; disgeusia, secchezza delle fauci, disfagia, diarrea, stomatite, nausea, stipsi, dolore addominale, vomito; eruzione cutanea, disturbo della cute, xerosi, prurito, disturbo delle unghie; dolore muscoloscheletrico; stanchezza, diminuzione di peso, piressia, dolore, edema, reazione in sede di iniezione, brividi; fibrinogeno diminuito, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, transaminasi aumentate, INR aumentato, gamma-glutamiltransferasi aumentata.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, polmonite, infezione virale; emorragia; neutropenia febbrile; alopecia.

Le reazioni gravi riferite nei pazienti comprendevano sindrome da rilascio di citochine (13%), piressia (5%), ICANS (3,8%), sepsi (3,8%), COVID-19 (3,2%), infezione batterica (2,4%), polmonite (2,4%), infezione virale (2,4%), neutropenia (2,1%) e dolore (2,1%). Le reazioni che hanno più spesso portato alla sospensione del trattamento sono state la ICANS (1,1%) e la diminuzione di peso (0,9%). L’ipogammaglobulinemia comprende i pazienti le cui IgG sono scese sotto 500 mg/dl dopo il trattamento. La sindrome da rilascio di citochine, la ICANS e le infezioni possono essere pericolose per la vita o fatali (vedere Avvertenze speciali).

Non sono stati effettuati studi di interazione.

• Substrati del CYP: talquetamab causa il rilascio di citochine che possono sopprimere gli enzimi del citocromo P450 e quindi aumentare l’esposizione ai substrati del CYP. Il rischio maggiore si ha dall’inizio della somministrazione incrementale fino a 9 giorni dopo la prima dose di trattamento, e durante e dopo la CRS. Monitorare la tossicità, o le concentrazioni del medicinale, dei substrati del CYP (ad esempio i substrati di CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 e CYP2D6) quando piccole variazioni di concentrazione possono causare reazioni gravi, e aggiustare le loro dosi secondo necessità.
• Fattori di crescita mieloidi: evitarli, in particolare il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF), durante la CRS.
• Vaccini vivi: non raccomandati da almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento fino ad almeno 4 settimane dopo (vedere Avvertenze speciali).

Il trattamento viene iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. Talvey viene somministrato da un operatore sanitario, con personale medico adeguatamente formato e attrezzature appropriate per gestire reazioni gravi, tra cui la CRS e la tossicità neurologica come la ICANS. Viene iniettato per via sottocutanea, preferibilmente nell’addome (la coscia è un’alternativa). Le iniezioni multiple vengono effettuate a una distanza di almeno 2 cm l’una dall’altra e mai su tatuaggi, cicatrici o cute arrossata, con lividi, dolente, indurita o non integra. Le dosi si basano sul peso corporeo effettivo.

Dose raccomandata

• Schema settimanale: dosi incrementali di 0,01 mg/kg il giorno 1, 0,06 mg/kg il giorno 3 e 0,4 mg/kg il giorno 5, poi 0,4 mg/kg una volta alla settimana.
• Schema ogni 2 settimane: dosi incrementali di 0,01 mg/kg il giorno 1, 0,06 mg/kg il giorno 3, 0,4 mg/kg il giorno 5 e 0,8 mg/kg il giorno 7, poi 0,8 mg/kg ogni 2 settimane.
• Tempistica: le dosi dei giorni 3, 5 e 7 possono essere somministrate da 2 a 4 giorni dopo la dose precedente, oppure fino a 7 giorni dopo per consentire la risoluzione delle reazioni avverse. Mantenere almeno 6 giorni tra le dosi settimanali e almeno 12 giorni tra le dosi dello schema ogni 2 settimane.
• Passaggio da uno schema all’altro: nei pazienti con schema settimanale e risposta clinica adeguata, confermata in due valutazioni consecutive della malattia, si può considerare lo schema da 0,8 mg/kg ogni 2 settimane.
• Durata: fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Premedicazione e monitoraggio

• Premedicazione: da 1 a 3 ore prima di ogni dose incrementale, somministrare un corticosteroide (desametasone 16 mg per via orale o endovenosa o equivalente), un antistaminico (difenidramina 50 mg per via orale o endovenosa o equivalente) e un antipiretico (paracetamolo da 650 mg a 1.000 mg per via orale o endovenosa o equivalente). Ripetere la premedicazione prima delle dosi successive se le dosi incrementali vengono ripetute dopo un ritardo o se il paziente ha avuto la CRS.
• Monitoraggio: dopo ogni dose incrementale il paziente rimane in prossimità di una struttura sanitaria e viene monitorato per 48 ore per segni e sintomi di CRS e di ICANS.
• Profilassi delle infezioni: considerarla prima di iniziare, secondo le linee guida istituzionali locali.

Ritardi della dose

Dopo una dose ritardata, riprendere in base all’ultima dose somministrata e al tempo trascorso da allora, somministrare la premedicazione prima di riprendere e poi riprendere la somministrazione settimanale o ogni 2 settimane.

• Dopo 0,01 mg/kg (entrambi gli schemi): più di 7 giorni, riprendere con 0,01 mg/kg.
• Dopo 0,06 mg/kg (entrambi gli schemi): da 8 a 28 giorni, ripetere 0,06 mg/kg; più di 28 giorni, riprendere con 0,01 mg/kg.
• Dopo 0,4 mg/kg (entrambi gli schemi): da 8 a 35 giorni, ripetere 0,4 mg/kg; da 36 a 56 giorni, riprendere con 0,06 mg/kg; più di 56 giorni, riprendere con 0,01 mg/kg.
• Dopo 0,8 mg/kg (schema ogni 2 settimane): da 14 a 35 giorni, ripetere 0,8 mg/kg; da 36 a 56 giorni, riprendere con 0,4 mg/kg; più di 56 giorni, riprendere con 0,01 mg/kg.

Modifiche della dose per effetti indesiderati

• Sindrome da rilascio di citochine: sospendere fino alla risoluzione della CRS, valutare altre cause di febbre, ipossia e ipotensione e fornire terapia di supporto (terapia intensiva nei casi gravi). Per il grado 1, somministrare la premedicazione prima della dose successiva; si può considerare tocilizumab. Per il grado 2, somministrare inoltre tocilizumab 8 mg/kg per via endovenosa in 1 ora (non oltre 800 mg), ripetibile ogni 8 ore secondo necessità (al massimo 3 dosi in 24 ore e 4 in totale), aggiungere metilprednisolone 1 mg/kg per via endovenosa due volte al giorno o desametasone 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore se non si osserva miglioramento entro 24 ore, e monitorare per 48 ore dopo la dose successiva. Per il grado 3, gestire come per il grado 2 se dura meno di 48 ore; interrompere definitivamente se si ripresenta o dura 48 ore o più. Per il grado 4, interrompere definitivamente.
• ICANS e altra tossicità neurologica: al primo segno, sospendere talquetamab, considerare una valutazione neurologica ed escludere altre cause. In caso di ICANS, sospendere fino alla risoluzione e somministrare desametasone 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore dal grado 2 in su, con tocilizumab se la CRS si verifica contemporaneamente; considerare antiepilettici non sedativi come levetiracetam. La ICANS di grado 3 ricorrente e qualsiasi ICANS di grado 4 richiedono l’interruzione definitiva. Per la tossicità neurologica diversa dalla ICANS, i gradi 1 e 2 e un primo evento di grado 3 vengono sospesi fino al miglioramento; gli eventi di grado 3 ricorrenti e di grado 4 richiedono l’interruzione definitiva.
• Infezioni gravi: non effettuare la somministrazione incrementale in un paziente con un’infezione attiva; sospendere nella fase incrementale fino alla risoluzione dell’infezione. Nella fase di trattamento, sospendere per le infezioni di grado 3–4 fino al miglioramento a grado 2 o migliore.
• Citopenie: sospendere se i neutrofili scendono sotto 0,5 × 10⁹/l (fino a 0,5 × 10⁹/l o più), in caso di neutropenia febbrile (fino a quando i neutrofili raggiungono 1,0 × 10⁹/l o più e la febbre si risolve), se l’emoglobina scende sotto 8 g/dl (fino a 8 g/dl o più), oppure se le piastrine scendono sotto 25.000/µl, o sono 25.000–50.000/µl con sanguinamento (fino a 25.000/µl o più e assenza di sanguinamento).
• Tossicità orale e perdita di peso che non rispondono alla terapia di supporto: interrompere fino alla stabilizzazione o al miglioramento e considerare la ripresa con uno schema modificato (0,4 mg/kg ogni 2 settimane anziché ogni settimana, oppure 0,8 mg/kg ogni 4 settimane anziché ogni 2 settimane).
• Reazioni cutanee, inclusi i disturbi delle unghie, e altre reazioni non ematologiche di grado 3–4: sospendere fino al miglioramento a grado 1 o al valore basale.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; dati limitati o assenti nella compromissione moderata e grave.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante di talquetamab nella popolazione pediatrica per il mieloma multiplo.

Tracciabilità

Il nome e il numero di lotto del medicinale biologico somministrato devono essere registrati in modo chiaro.

Sindrome da rilascio di citochine

Può verificarsi la CRS, incluse reazioni pericolose per la vita o fatali. I segni comprendono piressia, ipotensione, brividi, ipossia, cefalea, tachicardia e transaminasi aumentate; le complicanze potenzialmente pericolose per la vita comprendono disfunzione cardiaca, sindrome da distress respiratorio acuto, tossicità neurologica, insufficienza renale o epatica e coagulazione intravascolare disseminata. La somministrazione incrementale e la premedicazione riducono il rischio. I pazienti che avevano avuto una CRS di grado 3 o superiore con una precedente terapia di reindirizzamento dei linfociti T sono stati esclusi dagli studi; una precedente CRS grave con terapia con cellule CAR-T o con altri engager dei linfociti T potrebbe influire sulla sicurezza, quindi il potenziale beneficio viene valutato con attenzione e in questi pazienti si raccomanda maggiore cautela. I pazienti vengono istruiti a rivolgersi a un medico al primo segno di CRS e vengono valutati subito per l’eventuale ricovero; vengono somministrati terapia di supporto, tocilizumab e/o corticosteroidi in base alla gravità.

Tossicità neurologica inclusa la ICANS

Si sono verificate tossicità neurologiche gravi o pericolose per la vita, compresa la ICANS fatale. La ICANS può iniziare insieme alla CRS, dopo la risoluzione della CRS o senza CRS; i segni comprendono stato confusionale, depressione del livello di coscienza, disorientamento, sonnolenza, letargia e bradifrenia. I pazienti vengono monitorati e trattati tempestivamente. I pazienti con ICANS di grado 2 o superiore rimangono in prossimità di una struttura sanitaria e vengono monitorati per 48 ore dopo la dose successiva. Non ci sono dati nei pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del mieloma o con altre malattie rilevanti del sistema nervoso centrale, che sono stati esclusi dallo studio.

Tossicità orale e perdita di peso

Le tossicità orali (disgeusia, secchezza delle fauci, disfagia e stomatite) si verificano molto comunemente. I pazienti vengono monitorati e ricevono terapia di supporto, che può includere agenti che stimolano la salivazione, un collutorio con steroidi o consigli dietetici; talquetamab può essere interrotto o somministrato meno spesso. Nel tempo può verificarsi una notevole perdita di peso, per cui il peso viene monitorato regolarmente e la perdita clinicamente significativa viene valutata ulteriormente.

Infezioni gravi e ipogammaglobulinemia

Sono state segnalate infezioni gravi, comprese quelle pericolose per la vita o fatali. I pazienti vengono monitorati per le infezioni prima e durante il trattamento, gli antimicrobici profilattici vengono somministrati secondo le linee guida locali e talquetamab non viene somministrato ai pazienti con un’infezione grave attiva. I livelli di immunoglobuline vengono monitorati; l’ipogammaglobulinemia viene gestita secondo le linee guida istituzionali locali, comprese le precauzioni contro le infezioni, la profilassi antibiotica o antivirale e la terapia sostitutiva con immunoglobuline.

Citopenie

Si sono verificate neutropenia di grado 3 o 4, neutropenia febbrile e trombocitopenia, per lo più nelle prime 8–10 settimane. Gli emocromi completi vengono monitorati al basale e periodicamente, con terapia di supporto secondo le linee guida locali.

Reazioni cutanee e disturbi delle unghie

Possono verificarsi eruzione cutanea, eritema, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare e disturbi delle unghie. La progressione dell’eruzione cutanea viene monitorata per un trattamento precoce con corticosteroidi; si aggiungono steroidi per via orale in caso di eruzione di grado 3 o superiore o di eruzione di grado 1 o 2 in peggioramento.

Vaccini

La risposta immunitaria ai vaccini può essere ridotta. La sicurezza dei vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento non è stata studiata e non sono raccomandati da almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento fino ad almeno 4 settimane dopo.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Lo stato di gravidanza nelle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento, e viene utilizzato un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non sono disponibili dati sull’uso nelle donne in gravidanza né dati sugli animali. Le IgG umane attraversano la placenta dopo il primo trimestre, quindi talquetamab può raggiungere il feto; i suoi effetti sono sconosciuti. Non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi. Dopo l’esposizione in gravidanza ci si può aspettare una risposta immunitaria ridotta ai vaccini nel neonato e i vaccini vivi come il BCG devono essere posticipati fino a quando il lattante avrà 4 settimane di vita (vedere l’RCP).
• Allattamento: le pazienti non devono allattare durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati sulla fertilità e gli studi sugli animali non l’hanno valutata.

Eccipienti

Il medicinale contiene 0,4 mg/ml di polisorbato 20, che può causare reazioni allergiche. Contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, quindi è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Talvey ha un’influenza importante sulla capacità di guidare e di usare macchinari a causa del rischio di depressione del livello di coscienza dovuta alla ICANS. I pazienti devono evitare di guidare o di usare macchinari durante la fase incrementale e per 48 ore dopo la sua conclusione, e dopo qualsiasi nuovo sintomo neurologico fino alla sua risoluzione.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere i flaconcini nella confezione originale per proteggerli dalla luce. Talvey viene trasportato e conservato in catena del freddo, e la conservazione dopo la preparazione della siringa è descritta in Durata di conservazione.

Flaconcino non aperto: 3 anni. Siringa preparata: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata fino a 24 ore a 2–8 °C seguite da fino a 24 ore a 15–30 °C, protetta dalla luce. Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero 24 ore a 2–8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Eliminare una siringa conservata per più di 24 ore in frigorifero o per più di 24 ore a temperatura ambiente.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa, con trattamento iniziato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. Talquetamab viene somministrato da un operatore sanitario con il personale e le attrezzature per gestire la sindrome da rilascio di citochine e la tossicità neurologica, e i pazienti restano in prossimità di una struttura sanitaria durante la somministrazione incrementale, per cui viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con gestione in catena del freddo refrigerata (2–8 °C).