Talkwetamab

Talkwetamab jest humanizowanym bispecyficznym przeciwciałem IgG4 (format IgG4-PAA) wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Jedno ramię wiążące rozpoznaje GPRC5D, receptor występujący na komórkach plazmatycznych, w tym na złośliwych komórkach szpiczaka, a drugie rozpoznaje CD3 na limfocytach T. Zbliżając limfocyty T do komórek nowotworowych, wywołuje zabijanie komórek zależne od limfocytów T.

Mechanizm działania

• Rekrutacja limfocytów T: wiązanie CD3 na limfocytach T i GPRC5D na komórkach docelowych zbliża je do siebie i aktywuje limfocyty T.
• Zabijanie komórek: aktywowane limfocyty T powodują lizę komórek wykazujących ekspresję GPRC5D za pomocą perforyny i granzymów magazynowanych w pęcherzykach wydzielniczych cytotoksycznych limfocytów T.
• Selektywność: GPRC5D ulega ekspresji na komórkach plazmatycznych, przy czym na limfocytach B i ich prekursorach wykryto minimalną ekspresję lub jej brak. W prawidłowych tkankach występuje głównie w komórkach nabłonka produkujących keratynę w skórze i języku.
• Uwalnianie cytokin: aktywacja limfocytów T uwalnia prozapalne cytokiny. W ciągu pierwszego miesiąca leczenia obserwowano aktywację i redystrybucję limfocytów T oraz indukcję cytokin w surowicy. Uwalniane cytokiny mogą hamować enzymy cytochromu P450 (patrz Interakcje lekowe).
• Ekspozycja i reakcje: większa ekspozycja wiązała się z większą częstością niektórych reakcji, w tym toksyczności w obrębie jamy ustnej, toksyczności dotyczącej paznokci i reakcji skórnych.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wstrzyknięciu podskórnym biodostępność wynosi około 62% w porównaniu z podaniem dożylnym (model populacyjny). Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi około 2 do 3 dni. Ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki (0,005–0,8 mg/kg co tydzień; 0,8–1,2 mg/kg co 2 tygodnie). Między pierwszą a siódmą cotygodniową dawką 0,4 mg/kg maksymalne stężenie i AUC kumulują się odpowiednio 3,9-krotnie i 4,5-krotnie. Stężenia osiągają 90% stanu stacjonarnego do 16. tygodnia przy obu schematach.
• Dystrybucja: typowa objętość dystrybucji wynosi 4,3 l (kompartment centralny) i 5,8 l (kompartment obwodowy).
• Metabolizm: jako przeciwciało, ulega prawdopodobnie rozkładowi do małych peptydów na szlakach katabolicznych.
• Eliminacja: klirens ma część liniową, niezależną od czasu, i część zależną od czasu. Mediana całkowitego klirensu wynosi 1,64 l/dobę na początku leczenia i 0,80 l/dobę w stanie stacjonarnym; część zależna od czasu (48,8% całkowitego klirensu na początku) spada poniżej 5% około 16. tygodnia. Mediana końcowego okresu półtrwania wynosi 7,56 dnia na początku i 12,2 dnia w stanie stacjonarnym.
• Szczególne grupy pacjentów: rasa lub pochodzenie etniczne, płeć, masa ciała (40–143 kg) i wiek (33–86 lat) nie mają klinicznie istotnego wpływu. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę (brak danych w ciężkich zaburzeniach). Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu; dane są ograniczone w umiarkowanych zaburzeniach (2 uczestników) i nie ma ich w ciężkich zaburzeniach. Farmakokinetyki nie badano u pacjentów w wieku 17 lat i młodszych.

• Szpiczak mnogi: w monoterapii u dorosłych z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej 3 wcześniejsze terapie, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38, i u których stwierdzono progresję choroby w trakcie ostatniej terapii.

• Nadwrażliwość na talkwetamab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Bezpieczeństwo oceniono u 339 dorosłych z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali zalecany schemat w badaniu MonumenTAL-1 (mediana czasu leczenia 7,4 miesiąca); szersza leczona populacja (501 pacjentów) nie wykazała dodatkowych reakcji. Najczęstszymi reakcjami były zespół uwalniania cytokin (77%), zaburzenia smaku (72%), hipogammaglobulinemia (67%), zaburzenia paznokci (56%), ból mięśniowo-szkieletowy (48%), niedokrwistość (47%), zmęczenie (43%), zmniejszenie masy ciała (40%), wysypka (39%), suchość w jamie ustnej (36%), neutropenia (35%), gorączka (33%), suchość skóry (32%) i małopłytkowość (30%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie bakteryjne, zakażenie grzybicze, COVID-19, zakażenie górnych dróg oddechowych; neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, limfopenia, leukopenia; zespół uwalniania cytokin, hipogammaglobulinemia; zmniejszony apetyt, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia; zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), encefalopatia, ból głowy, zaburzenia czynności ruchowej, zawroty głowy, neuropatia czuciowa; kaszel, duszność, ból w jamie ustnej; zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, dysfagia, biegunka, zapalenie jamy ustnej, nudności, zaparcia, ból brzucha, wymioty; wysypka, zaburzenia skóry, suchość skóry, świąd, zaburzenia paznokci; ból mięśniowo-szkieletowy; zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, gorączka, ból, obrzęk, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze; zmniejszone stężenie fibrynogenu, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona wartość INR, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, zapalenie płuc, zakażenie wirusowe; krwotok; neutropenia z gorączką; łysienie.

Do ciężkich reakcji zgłaszanych u pacjentów należały zespół uwalniania cytokin (13%), gorączka (5%), ICANS (3,8%), posocznica (3,8%), COVID-19 (3,2%), zakażenie bakteryjne (2,4%), zapalenie płuc (2,4%), zakażenie wirusowe (2,4%), neutropenia (2,1%) i ból (2,1%). Reakcjami, które najczęściej prowadziły do przerwania leczenia, były ICANS (1,1%) i zmniejszenie masy ciała (0,9%). Hipogammaglobulinemia obejmuje pacjentów, u których stężenie IgG po leczeniu spadło poniżej 500 mg/dl. Zespół uwalniania cytokin, ICANS i zakażenia mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Nie przeprowadzono badań interakcji.

• Substraty CYP: talkwetamab powoduje uwalnianie cytokin, które mogą hamować enzymy cytochromu P450 i tym samym zwiększać ekspozycję na substraty CYP. Największe ryzyko występuje od początku stopniowego zwiększania dawki do 9 dni po pierwszej dawce leczenia oraz w trakcie i po CRS. Należy monitorować toksyczność lub stężenia substratów CYP (na przykład substratów CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 i CYP2D6) tam, gdzie niewielkie zmiany stężenia mogą powodować ciężkie reakcje, i w razie potrzeby dostosować ich dawki.
• Mieloidalne czynniki wzrostu: należy ich unikać, zwłaszcza czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), w trakcie CRS.
• Szczepionki żywe: niezalecane od co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia do co najmniej 4 tygodni po nim (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu szpiczaka mnogiego. Talvey podaje pracownik ochrony zdrowia, przy dostępności odpowiednio przeszkolonego personelu medycznego i właściwego sprzętu do opanowania ciężkich reakcji, w tym CRS i toksyczności neurologicznej, takiej jak ICANS. Podaje się go we wstrzyknięciu podskórnym, najlepiej w brzuch (alternatywą jest udo). Wiele wstrzyknięć wykonuje się w odstępie co najmniej 2 cm i nigdy w tatuaże, blizny ani w skórę zaczerwienioną, z siniakami, tkliwą, twardą lub uszkodzoną. Dawki są obliczane na podstawie rzeczywistej masy ciała.

Zalecana dawka

• Schemat cotygodniowy: dawki stopniowo zwiększane 0,01 mg/kg w dniu 1, 0,06 mg/kg w dniu 3 i 0,4 mg/kg w dniu 5, następnie 0,4 mg/kg raz w tygodniu.
• Schemat co 2 tygodnie: dawki stopniowo zwiększane 0,01 mg/kg w dniu 1, 0,06 mg/kg w dniu 3, 0,4 mg/kg w dniu 5 i 0,8 mg/kg w dniu 7, następnie 0,8 mg/kg co 2 tygodnie.
• Termin podania: dawki z dni 3, 5 i 7 można podać 2 do 4 dni po poprzedniej dawce lub do 7 dni po niej, aby umożliwić ustąpienie działań niepożądanych. Należy zachować co najmniej 6 dni między dawkami cotygodniowymi i co najmniej 12 dni między dawkami w schemacie co 2 tygodnie.
• Zmiana schematu: u pacjentów w schemacie cotygodniowym z odpowiednią odpowiedzią kliniczną, potwierdzoną w dwóch kolejnych ocenach choroby, można rozważyć schemat 0,8 mg/kg co 2 tygodnie.
• Czas trwania: do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Premedykacja i monitorowanie

• Premedykacja: 1 do 3 godzin przed każdą dawką stopniowo zwiększaną podać kortykosteroid (deksametazon 16 mg doustnie lub dożylnie albo odpowiednik), lek przeciwhistaminowy (difenhydramina 50 mg doustnie lub dożylnie albo odpowiednik) i lek przeciwgorączkowy (paracetamol od 650 mg do 1000 mg doustnie lub dożylnie albo odpowiednik). Powtórzyć premedykację przed kolejnymi dawkami, jeśli dawki stopniowo zwiększane są powtarzane po opóźnieniu lub jeśli u pacjenta wystąpił CRS.
• Monitorowanie: po każdej dawce stopniowo zwiększanej pacjent pozostaje w pobliżu placówki opieki zdrowotnej i jest monitorowany przez 48 godzin pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS i ICANS.
• Profilaktyka zakażeń: należy ją rozważyć przed rozpoczęciem leczenia, zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi.

Opóźnienia dawki

Po opóźnionej dawce wznowić leczenie w zależności od ostatniej podanej dawki i czasu, który od niej upłynął, podać premedykację przed wznowieniem, a następnie wrócić do dawkowania co tydzień lub co 2 tygodnie.

• Po 0,01 mg/kg (oba schematy): ponad 7 dni — wznowić od 0,01 mg/kg.
• Po 0,06 mg/kg (oba schematy): 8 do 28 dni — powtórzyć 0,06 mg/kg; ponad 28 dni — wznowić od 0,01 mg/kg.
• Po 0,4 mg/kg (oba schematy): 8 do 35 dni — powtórzyć 0,4 mg/kg; 36 do 56 dni — wznowić od 0,06 mg/kg; ponad 56 dni — wznowić od 0,01 mg/kg.
• Po 0,8 mg/kg (schemat co 2 tygodnie): 14 do 35 dni — powtórzyć 0,8 mg/kg; 36 do 56 dni — wznowić od 0,4 mg/kg; ponad 56 dni — wznowić od 0,01 mg/kg.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

• Zespół uwalniania cytokin: wstrzymać do ustąpienia CRS, ocenić inne przyczyny gorączki, hipoksji i niedociśnienia oraz zastosować leczenie wspomagające (intensywną opiekę w ciężkich przypadkach). Dla stopnia 1 podać premedykację przed następną dawką; można rozważyć tocilizumab. Dla stopnia 2 dodatkowo podać tocilizumab 8 mg/kg dożylnie w ciągu 1 godziny (nie więcej niż 800 mg), z możliwością powtarzania co 8 godzin w razie potrzeby (najwyżej 3 dawki w ciągu 24 godzin i 4 łącznie), dodać metyloprednizolon 1 mg/kg dożylnie dwa razy na dobę lub deksametazon 10 mg dożylnie co 6 godzin, jeśli w ciągu 24 godzin nie nastąpi poprawa, i monitorować przez 48 godzin po następnej dawce. Dla stopnia 3 postępować jak w stopniu 2, jeśli trwa krócej niż 48 godzin; trwale przerwać leczenie, jeśli nawraca lub trwa 48 godzin albo dłużej. Dla stopnia 4 trwale przerwać leczenie.
• ICANS i inna toksyczność neurologiczna: przy pierwszym objawie wstrzymać talkwetamab, rozważyć konsultację neurologiczną i wykluczyć inne przyczyny. W przypadku ICANS wstrzymać do jego ustąpienia i podawać deksametazon 10 mg dożylnie co 6 godzin od stopnia 2 wzwyż, z tocilizumabem, jeśli CRS występuje jednocześnie z nim; rozważyć niesedujące leki przeciwdrgawkowe, takie jak lewetyracetam. Nawracający ICANS stopnia 3 i każdy ICANS stopnia 4 wymagają trwałego przerwania leczenia. W przypadku toksyczności neurologicznej innej niż ICANS stopnie 1 i 2 oraz pierwsze zdarzenie stopnia 3 wymagają wstrzymania do poprawy; nawracające zdarzenia stopnia 3 i zdarzenia stopnia 4 wymagają trwałego przerwania leczenia.
• Ciężkie zakażenia: nie stosować stopniowego zwiększania dawki u pacjenta z czynnym zakażeniem; w fazie stopniowego zwiększania dawki wstrzymać do ustąpienia zakażenia. W fazie leczenia wstrzymać w przypadku zakażeń stopnia 3–4 do poprawy do stopnia 2 lub lepszego.
• Cytopenie: wstrzymać, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 0,5 × 10⁹/l (do osiągnięcia 0,5 × 10⁹/l lub więcej), w neutropenii z gorączką (do osiągnięcia przez neutrofile 1,0 × 10⁹/l lub więcej i ustąpienia gorączki), jeśli stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 8 g/dl (do osiągnięcia 8 g/dl lub więcej) albo jeśli liczba płytek spadnie poniżej 25 000/µl lub wynosi 25 000–50 000/µl z krwawieniem (do osiągnięcia 25 000/µl lub więcej i braku krwawienia).
• Toksyczność w obrębie jamy ustnej i utrata masy ciała niereagujące na leczenie wspomagające: przerwać do ustabilizowania lub poprawy i rozważyć wznowienie według zmodyfikowanego schematu (0,4 mg/kg co 2 tygodnie zamiast co tydzień lub 0,8 mg/kg co 4 tygodnie zamiast co 2 tygodnie).
• Reakcje skórne, w tym zaburzenia paznokci, oraz inne reakcje niehematologiczne stopnia 3–4: wstrzymać do poprawy do stopnia 1 lub do wartości wyjściowej.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania w zaburzeniach łagodnych; ograniczone dane lub ich brak w zaburzeniach umiarkowanych i ciężkich.
• Dzieci i młodzież: nie ma właściwego zastosowania talkwetamabu w populacji dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Identyfikowalność

Nazwa i numer serii podanego biologicznego produktu leczniczego powinny być wyraźnie odnotowane.

Zespół uwalniania cytokin

Może wystąpić CRS, w tym reakcje zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu. Objawy to gorączka, niedociśnienie, dreszcze, hipoksja, ból głowy, tachykardia i zwiększona aktywność aminotransferaz; potencjalnie zagrażające życiu powikłania obejmują zaburzenia czynności serca, zespół ostrej niewydolności oddechowej, toksyczność neurologiczną, niewydolność nerek lub wątroby oraz rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Stopniowe zwiększanie dawki i premedykacja zmniejszają ryzyko. Pacjenci, u których po wcześniejszej terapii przekierowującej limfocyty T wystąpił CRS stopnia 3 lub wyższego, zostali wykluczeni z badań; wcześniejszy ciężki CRS po terapii limfocytami CAR-T lub innymi cząsteczkami angażującymi limfocyty T mógłby wpływać na bezpieczeństwo, dlatego potencjalną korzyść starannie się waży i u tych pacjentów zaleca się zwiększoną ostrożność. Pacjentom zaleca się zgłoszenie się po pomoc medyczną przy pierwszym objawie CRS i są oni natychmiast oceniani pod kątem hospitalizacji; leczenie wspomagające, tocilizumab i (lub) kortykosteroidy podaje się zależnie od ciężkości.

Toksyczność neurologiczna, w tym ICANS

Wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu toksyczność neurologiczna, w tym ICANS zakończony zgonem. ICANS może rozpocząć się razem z CRS, po ustąpieniu CRS lub bez CRS; objawy obejmują stan splątania, obniżony poziom świadomości, dezorientację, senność, letarg i bradyfrenię. Pacjenci są monitorowani i szybko leczeni. Pacjenci z ICANS stopnia 2 lub wyższego pozostają w pobliżu placówki opieki zdrowotnej i są monitorowani przez 48 godzin po następnej dawce. Brak danych dotyczących pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego przez szpiczaka lub z inną istotną chorobą ośrodkowego układu nerwowego, których wykluczono z badania.

Toksyczność w obrębie jamy ustnej i utrata masy ciała

Toksyczność w obrębie jamy ustnej (zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, dysfagia i zapalenie jamy ustnej) występuje bardzo często. Pacjenci są monitorowani i otrzymują leczenie wspomagające, które może obejmować leki pobudzające wydzielanie śliny, płukankę do jamy ustnej ze steroidem lub porady dietetyczne; talkwetamab można przerwać lub podawać rzadziej. Z czasem może wystąpić znaczna utrata masy ciała, dlatego masę ciała regularnie monitoruje się, a klinicznie istotną utratę dalej się ocenia.

Ciężkie zakażenia i hipogammaglobulinemia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu. Pacjentów monitoruje się pod kątem zakażenia przed leczeniem i w jego trakcie, profilaktyczne leki przeciwdrobnoustrojowe podaje się zgodnie z lokalnymi wytycznymi, a talkwetamabu nie podaje się pacjentom z czynnym ciężkim zakażeniem. Stężenia immunoglobulin są monitorowane; hipogammaglobulinemię leczy się zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucjonalnymi, w tym środkami ostrożności dotyczącymi zakażeń, profilaktyką antybiotykową lub przeciwwirusową oraz leczeniem zastępczym immunoglobulinami.

Cytopenie

Wystąpiła neutropenia stopnia 3 lub 4, neutropenia z gorączką i małopłytkowość, głównie w pierwszych 8 do 10 tygodniach. Pełna morfologia krwi jest monitorowana na początku i okresowo, z leczeniem wspomagającym zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Reakcje skórne i zaburzenia paznokci

Mogą wystąpić wysypka, rumień, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej i zaburzenia paznokci. Postęp wysypki jest monitorowany w celu wczesnego leczenia kortykosteroidami; steroidy doustne dodaje się w przypadku wysypki stopnia 3 lub wyższego albo nasilającej się wysypki stopnia 1 lub 2.

Szczepionki

Odpowiedź immunologiczna na szczepionki może być osłabiona. Bezpieczeństwa stosowania żywych szczepionek wirusowych w trakcie leczenia lub po nim nie badano i nie zaleca się ich od co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia do co najmniej 4 tygodni po nim.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Stan ciąży u kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce stosuje się skuteczną antykoncepcję.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży i brak danych z badań na zwierzętach. Ludzka IgG przenika przez łożysko po pierwszym trymestrze, więc talkwetamab może dotrzeć do płodu; jego działanie jest nieznane. Nie zaleca się go w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Po narażeniu w ciąży u noworodka można spodziewać się osłabionej odpowiedzi immunologicznej na szczepionki, a szczepionki żywe, takie jak BCG, należy odroczyć do ukończenia przez niemowlę 4 tygodni życia (patrz SmPC).
• Karmienie piersią: pacjentki nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce.
• Płodność: brak danych dotyczących płodności, a badania na zwierzętach jej nie oceniały.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 0,4 mg/ml polisorbatu 20, który może powodować reakcje alergiczne. Zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, czyli zasadniczo nie zawiera sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Talvey ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z powodu ryzyka zaburzeń świadomości w przebiegu ICANS. Pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w fazie stopniowego zwiększania dawki i przez 48 godzin po jej zakończeniu oraz po wystąpieniu jakichkolwiek nowych objawów neurologicznych do czasu ich ustąpienia.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolki przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Talvey jest transportowany i przechowywany w łańcuchu chłodniczym, a przechowywanie po przygotowaniu strzykawki opisano w części Okres ważności.

Nieotwarta fiolka: 3 lata. Przygotowana strzykawka: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania przez okres do 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, a następnie do 24 godzin w temperaturze 15–30 °C, z ochroną przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik i normalnie nie byłyby one dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, chyba że przygotowanie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Strzykawkę przechowywaną dłużej niż 24 godziny w lodówce lub dłużej niż 24 godziny w temperaturze otoczenia należy wyrzucić.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę do zastrzeżonego stosowania, przy czym leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu szpiczaka mnogiego. Talkwetamab podaje pracownik ochrony zdrowia dysponujący personelem i sprzętem do opanowania zespołu uwalniania cytokin i toksyczności neurologicznej, a pacjenci pozostają w pobliżu placówki opieki zdrowotnej w trakcie stopniowego zwiększania dawki, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje, w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.