Talazoparib

O talazoparib inibe as enzimas PARP1 e PARP2, que participam na resposta da célula ao dano no ADN. Atua de duas formas: bloqueia a atividade catalítica da PARP e aprisiona a proteína PARP nas lesões do ADN, de modo que a reparação, a replicação e a transcrição ficam impedidas. As células com defeitos nos genes de reparação do ADN, como o BRCA1 e o BRCA2, são particularmente sensíveis.

Mecanismo de ação

• Inibição da PARP: o RCM refere valores de CI50 de 0,7 nM para a PARP1 e 0,3 nM para a PARP2. As enzimas PARP estão envolvidas na reparação do ADN, na transcrição génica e na sinalização da morte celular.
• Aprisionamento da PARP: a PARP ligada ao talazoparib não se separa facilmente da lesão do ADN, o que bloqueia a reparação, a replicação e a transcrição do ADN e conduz à apoptose ou à morte celular.
• Letalidade sintética: o bloqueio da reparação por excisão de bases deixa por reparar as quebras de cadeia simples, que se transformam em quebras de cadeia dupla. As células com mutações de BRCA1/2 não conseguem reparar as quebras de cadeia dupla por recombinação homóloga, pelo que o dano se acumula e as células morrem. Em linhas celulares com defeitos de reparação do ADN, o talazoparib aumentou a γH2AX (um marcador de quebras de cadeia dupla), reduziu a proliferação e aumentou a apoptose.
• Com enzalutamida: o bloqueio da sinalização do recetor de androgénios suprime os genes de reparação por recombinação homóloga, incluindo o BRCA1, o que torna as células sensíveis à inibição da PARP. A atividade da PARP1 é também necessária para a função completa do recetor de androgénios, pelo que a inibição da PARP pode aumentar a sensibilidade aos inibidores da sinalização do recetor de androgénios.
• Modelos animais: observou-se atividade antitumoral num xenoenxerto de cancro da mama com mutação de BRCA derivado de um doente previamente tratado com platina e num xenoenxerto de cancro da próstata positivo para o recetor de androgénios.

Farmacocinética

• Absorção: o tempo mediano até à concentração máxima é de 1–2 horas. A biodisponibilidade absoluta não foi estudada em seres humanos; os dados de excreção urinária indicam pelo menos 41 %, com pelo menos 69 % absorvido. A exposição aumenta aproximadamente em proporção com a dose entre 0,025 e 2 mg. O estado estacionário é atingido em 2–3 semanas quando tomado isoladamente e em cerca de 9 semanas em conjunto com enzalutamida. Os alimentos reduzem a concentração máxima em cerca de 46 % e atrasam-na (mediana de 1 a 4 horas) sem alterar a exposição total, pelo que as cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Os agentes redutores da acidez não têm efeito significativo na absorção.
• Distribuição: volume de distribuição aparente de cerca de 420 l; cerca de 74 % ligado às proteínas plasmáticas in vitro, independentemente da concentração.
• Metabolismo: metabolismo hepático mínimo; após uma dose radiomarcada, o talazoparib foi a única entidade circulante derivada do fármaco identificada. In vitro, não inibiu nem induziu as principais enzimas CYP ou isoformas da UGT, nem inibiu os principais transportadores membranares, a concentrações clinicamente relevantes. É um substrato da P-gp e da BCRP.
• Eliminação: a excreção renal do fármaco inalterado (filtração e secreção ativa, provavelmente com envolvimento da P-gp) é a via principal. Semivida terminal média de cerca de 90 horas (±58); depuração oral aparente de cerca de 6,5 l/h. Após uma dose radiomarcada, recuperaram-se cerca de 69 % na urina (55 % como fármaco inalterado) e 20 % nas fezes (14 % inalterado).
• Populações especiais: a idade (18–88 anos), o sexo e o peso corporal não têm efeito clinicamente relevante. A exposição é cerca de 19 % inferior nos doentes asiáticos. Em monoterapia, a exposição total aumentou 92 % no compromisso renal moderado e 169 % no grave, em comparação com a função renal normal, enquanto o compromisso ligeiro não causou diferença clara; o compromisso hepático (ligeiro, moderado ou grave) não teve efeito significativo. O talazoparib não foi estudado em crianças, em doentes sob hemodiálise nem, com enzalutamida, no compromisso hepático.

• Cancro da mama: em monoterapia em adultos com mutações germinais de BRCA1/2 que têm cancro da mama HER2 negativo localmente avançado ou metastático. Os doentes devem ter sido previamente tratados com uma antraciclina e/ou um taxano no contexto (neo)adjuvante, localmente avançado ou metastático, a menos que não fossem adequados para estes tratamentos. Os doentes com cancro da mama positivo para recetores hormonais (HR) devem ter sido tratados com uma terapêutica endócrina prévia ou ser considerados inadequados para terapêutica endócrina.
• Cancro da próstata: em associação com enzalutamida em adultos com cancro da próstata metastático resistente à castração (CPRCm) nos quais a quimioterapia não está clinicamente indicada.

• Hipersensibilidade ao talazoparib ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação (durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose).

O perfil de segurança baseia-se em dados agrupados de 1088 doentes: 690 que receberam talazoparib 1 mg em monoterapia em estudos de tumores sólidos e 398 com cancro da próstata metastático resistente à castração que receberam 0,5 mg com enzalutamida 160 mg (TALAPRO-2). As reações mais frequentes (≥20 % dos doentes) foram anemia (55,6 %), fadiga (52,5 %), náuseas (35,8 %), neutropenia (30,3 %), trombocitopenia (25,2 %) e diminuição do apetite (21,1 %). As reações de grau 3 ou superior mais frequentes (≥10 %) foram anemia (39,2 %), neutropenia (16,5 %) e trombocitopenia (11,1 %).

Muito frequentes (≥1/10): anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, diminuição do apetite, tonturas, cefaleia, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, alopecia, fadiga (incluindo astenia).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): linfopenia, disgeusia, tromboembolismo venoso (embolia pulmonar, trombose venosa profunda e outras embolias ou tromboses venosas), estomatite, dispepsia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.

A mielossupressão é o principal motivo de alterações da dose. Em monoterapia, foram necessárias modificações da dose por qualquer reação adversa em 58,7 % dos doentes (anemia 33,5 %, neutropenia 11,7 %, trombocitopenia 9,9 %) e o tratamento foi permanentemente interrompido em 2,9 %. Com enzalutamida, as doses foram interrompidas em 62,1 % dos doentes (anemia 44 %), reduzidas em 52,8 % e permanentemente interrompidas em 18,8 %. Foram notificados acontecimentos tromboembólicos venosos fatais (grau 5), e foram notificados síndrome mielodisplásico ou leucemia mieloide aguda em menos de 1 % dos doentes com tumores sólidos tratados com talazoparib em estudos clínicos.

O talazoparib é um substrato dos transportadores glicoproteína P (P-gp) e proteína de resistência do cancro da mama (BCRP) e é eliminado principalmente sob a forma de fármaco inalterado pelos rins, pelo que as interações relevantes envolvem estes transportadores.

• Inibidores potentes da P-gp: o itraconazol aumentou a exposição total ao talazoparib em cerca de 56 % e a concentração máxima em cerca de 40 % num estudo de dose única, e a análise de população mostrou um aumento de 45 % com inibidores potentes da P-gp. A associação deve ser evitada (o RCM enumera, entre outros, amiodarona, carvedilol, claritromicina, cobicistate, darunavir, dronedarona, eritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenona, quinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir e verapamilo). Se não puder ser evitada, a dose de talazoparib é reduzida (ver Administração e posologia).
• Enzalutamida: a enzalutamida 160 mg aumenta a exposição ao talazoparib cerca de 2 vezes, razão pela qual a dose com enzalutamida é de 0,5 mg. O efeito de outros inibidores da P-gp administrados com enzalutamida não foi estudado; devem ser evitados e, se isso não for possível, o doente deve ser monitorizado quanto ao aumento de reações adversas.
• Indutores da P-gp: a rifampicina não alterou a exposição total e aumentou a concentração máxima em cerca de 37 %, provavelmente pelo efeito líquido da indução e da inibição da P-gp; não é necessário ajuste da dose com rifampicina. Outros indutores da P-gp (incluindo carbamazepina, fenitoína e hipericão) não foram estudados e podem reduzir a exposição ao talazoparib.
• Inibidores da BCRP: podem aumentar a exposição. Os inibidores potentes da BCRP (incluindo curcumina e ciclosporina) devem ser evitados; se isso não for possível, monitorizar quanto ao aumento de reações adversas.
• Agentes redutores da acidez: os inibidores da bomba de protões, os antagonistas dos recetores H2 da histamina e outros agentes redutores da acidez não têm efeito significativo na absorção.
• Contraceção hormonal: não foram realizados estudos de interação com contracetivos orais, e a contraceção hormonal não é recomendada em doentes com cancro da mama (ver Advertências e precauções especiais).
• Alimentos: uma refeição rica em gordura e calorias reduz a concentração máxima mas não a exposição total; o talazoparib pode ser tomado com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. As cápsulas são engolidas inteiras, com ou sem alimentos. Não devem ser abertas nem dissolvidas, para evitar o contacto com o conteúdo da cápsula.

Seleção de doentes

• Cancro da mama: os doentes são selecionados com base na presença de mutações germinais de BRCA deletérias ou suspeitas de serem deletérias, determinadas por um laboratório experiente com um teste validado. É oferecido aconselhamento genético de acordo com a regulamentação local, conforme aplicável.
• Cancro da próstata: não é necessário o teste de mutações tumorais.

Dose recomendada

• Cancro da mama (monoterapia): 1 mg uma vez por dia até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Cancro da próstata (com enzalutamida): 0,5 mg de talazoparib com 160 mg de enzalutamida, ambos uma vez por dia, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A castração médica com um análogo da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH) continua nos doentes que não foram castrados cirurgicamente. A informação do medicamento de enzalutamida indica a sua própria posologia.

Ajustes de dose em caso de efeitos indesejáveis

• É obtido um hemograma completo antes do início e monitorizado mensalmente e conforme clinicamente indicado.
• Reações hematológicas: suspender o talazoparib se a hemoglobina descer abaixo de 8 g/dl, as plaquetas abaixo de 50 000/µl ou os neutrófilos abaixo de 1000/µl. Retomar com a dose inferior seguinte quando os valores recuperarem para ≥9 g/dl, ≥75 000/µl e ≥1500/µl, respetivamente.
• Reações não hematológicas de grau 3 ou 4: suspender até grau 1 ou inferior, depois considerar retomar com a dose inferior seguinte ou descontinuar.
• Níveis de dose no cancro da mama: 1 mg, depois 0,75 mg, 0,5 mg e 0,25 mg uma vez por dia na primeira, segunda e terceira reduções.
• Níveis de dose com enzalutamida: 0,5 mg, depois 0,35 mg, 0,25 mg e 0,1 mg uma vez por dia na primeira, segunda e terceira reduções. A cápsula de 0,1 mg destina-se a apoiar as modificações da dose e não é permutável com as outras dosagens.
• Inibidores potentes da P-gp: no cancro da mama, evitá-los; se inevitáveis, reduzir para a dose inferior seguinte e voltar à dose anterior após 3–5 semividas do inibidor, depois de este ser interrompido. Com enzalutamida, os inibidores da P-gp devem ser evitados.

Populações especiais

• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro, moderado ou grave (definido pela bilirrubina e pela AST). Com enzalutamida, a utilização no compromisso hepático grave (Child-Pugh C) não é recomendada porque a farmacocinética e a segurança não foram estabelecidas.
• Compromisso renal, cancro da mama: sem ajuste no compromisso ligeiro; dose inicial de 0,75 mg uma vez por dia no compromisso moderado (depuração da creatinina de 30 a menos de 60 ml/min) e de 0,5 mg uma vez por dia no compromisso grave (15 a menos de 30 ml/min).
• Compromisso renal, cancro da próstata: sem ajuste no compromisso ligeiro; 0,35 mg uma vez por dia com enzalutamida no compromisso moderado e 0,25 mg uma vez por dia com enzalutamida no compromisso grave. O talazoparib não foi estudado abaixo de 15 ml/min nem em doentes que necessitam de hemodiálise.
• Idosos: sem ajuste da dose (65 anos ou mais).
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose omitida ou vomitada

Não tomar uma dose adicional. Tomar a dose seguinte prescrita à hora habitual.

Mielossupressão

Foram notificadas anemia, leucopenia/neutropenia e trombocitopenia. O talazoparib não deve ser iniciado até o doente ter recuperado da toxicidade hematológica da terapêutica anterior (grau 1 ou inferior). Os parâmetros hematológicos e os sinais e sintomas de anemia, leucopenia/neutropenia e trombocitopenia são monitorizados por rotina, e recomenda-se a redução ou a interrupção da dose se estes ocorrerem. Pode ser utilizado tratamento de suporte, com ou sem transfusões e/ou fatores estimuladores de colónias, conforme apropriado.

Síndrome mielodisplásico e leucemia mieloide aguda

Estas situações foram notificadas com inibidores da PARP, incluindo o talazoparib (menos de 1 % dos doentes com tumores sólidos em estudos clínicos). Os possíveis fatores contributivos incluem quimioterapia prévia com platina, outros agentes que danificam o ADN e radioterapia. O hemograma é monitorizado mensalmente; se o diagnóstico for confirmado, o talazoparib é descontinuado.

Acontecimentos tromboembólicos venosos

No cancro da próstata metastático resistente à castração, os acontecimentos tromboembólicos venosos foram mais frequentes com talazoparib mais enzalutamida do que com enzalutamida isoladamente. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de trombose venosa profunda e embolia pulmonar e tratados conforme clinicamente apropriado.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez: o talazoparib foi clastogénico num ensaio de aberrações cromossómicas in vitro e num ensaio do micronúcleo da medula óssea de rato in vivo, mas não foi mutagénico no ensaio de Ames, e pode causar dano fetal. Realiza-se um teste de gravidez a todas as mulheres com potencial para engravidar antes do tratamento, e estas não devem estar grávidas no início do tratamento.
• Contraceção nas mulheres: é necessária contraceção altamente eficaz antes de iniciar, durante o tratamento e durante pelo menos 7 meses após a última dose. Dado que a contraceção hormonal não é recomendada em doentes com cancro da mama, devem ser utilizados dois métodos complementares não hormonais.
• Contraceção nos homens: os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar ou grávidas devem utilizar contraceção eficaz (mesmo após vasectomia) durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados de mulheres grávidas; os estudos em animais mostraram toxicidade embriofetal. O talazoparib não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: contraindicada durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose.
• Fertilidade: não existe informação sobre a fertilidade em doentes; o RCM fornece mais pormenores.

Efeitos sobre a condução

Talzenna tem uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas; podem ocorrer fadiga, astenia ou tonturas. Quando administrado com enzalutamida, ver também a informação do medicamento de enzalutamida.

As cápsulas de Talzenna não necessitam de condições especiais de conservação. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM), de receita médica restrita: o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. As cápsulas de talazoparib são tomadas em casa, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.