Talazoparib

Talazoparib inhibe les enzymes PARP1 et PARP2, qui participent à la réponse de la cellule aux lésions de l’ADN. Il agit de deux façons : il bloque l’activité catalytique de PARP et il piège la protéine PARP sur les lésions de l’ADN, de sorte que la réparation, la réplication et la transcription sont empêchées. Les cellules présentant des anomalies des gènes de réparation de l’ADN, comme BRCA1 et BRCA2, sont particulièrement sensibles.

Mécanisme d’action

• Inhibition de PARP : le RCP indique des valeurs de CI50 de 0,7 nM pour PARP1 et de 0,3 nM pour PARP2. Les enzymes PARP interviennent dans la réparation de l’ADN, la transcription des gènes et la signalisation de la mort cellulaire.
• Piégeage de PARP : PARP liée au talazoparib ne se détache pas facilement de la lésion de l’ADN, ce qui bloque la réparation, la réplication et la transcription de l’ADN et conduit à l’apoptose ou à la mort cellulaire.
• Létalité synthétique : le blocage de la réparation par excision de bases laisse les cassures simple-brin non réparées, et celles-ci se transforment en cassures double-brin. Les cellules porteuses de mutations de BRCA1/2 ne peuvent pas réparer les cassures double-brin par recombinaison homologue ; les lésions s’accumulent donc et les cellules meurent. Dans des lignées cellulaires présentant des anomalies de réparation de l’ADN, le talazoparib a augmenté γH2AX (un marqueur des cassures double-brin), réduit la prolifération et augmenté l’apoptose.
• Avec l’enzalutamide : le blocage de la signalisation du récepteur des androgènes supprime les gènes de réparation par recombinaison homologue, dont BRCA1, ce qui rend les cellules sensibles à l’inhibition de PARP. L’activité de PARP1 est également nécessaire au fonctionnement complet du récepteur des androgènes ; l’inhibition de PARP peut donc accroître la sensibilité aux inhibiteurs de la signalisation du récepteur des androgènes.
• Modèles animaux : une activité antitumorale a été observée dans une xénogreffe de cancer du sein porteuse d’une mutation de BRCA, dérivée d’un patient précédemment traité par platine, et dans une xénogreffe de cancer de la prostate positive pour le récepteur des androgènes.

Pharmacocinétique

• Absorption : le délai médian d’atteinte de la concentration maximale est de 1–2 heures. La biodisponibilité absolue n’a pas été étudiée chez l’être humain ; les données d’excrétion urinaire indiquent au moins 41 %, avec au moins 69 % absorbés. L’exposition augmente approximativement proportionnellement à la dose entre 0,025 et 2 mg. L’état d’équilibre est atteint en 2–3 semaines lorsqu’il est pris seul et en environ 9 semaines avec l’enzalutamide. La prise d’aliments diminue la concentration maximale d’environ 46 % et la retarde (médiane de 1 à 4 heures) sans modifier l’exposition totale ; les gélules peuvent donc être prises avec ou sans nourriture. Les médicaments qui réduisent l’acidité n’ont pas d’effet significatif sur l’absorption.
• Distribution : volume de distribution apparent d’environ 420 l ; environ 74 % lié aux protéines plasmatiques in vitro, indépendamment de la concentration.
• Métabolisme : métabolisme hépatique minime ; après une dose radiomarquée, le talazoparib était la seule entité circulante dérivée du médicament identifiée. In vitro, il n’a pas inhibé ni induit les principales enzymes CYP ni les isoformes de l’UGT, et n’a pas inhibé les principaux transporteurs membranaires, à des concentrations cliniquement pertinentes. C’est un substrat de la P-gp et de la BCRP.
• Élimination : l’excrétion rénale du médicament inchangé (filtration et sécrétion active, impliquant probablement la P-gp) est la voie principale. Demi-vie terminale moyenne d’environ 90 heures (±58) ; clairance orale apparente d’environ 6,5 l/h. Après une dose radiomarquée, environ 69 % ont été retrouvés dans les urines (55 % sous forme inchangée) et 20 % dans les fèces (14 % inchangé).
• Populations particulières : l’âge (18–88 ans), le sexe et le poids corporel n’ont pas d’effet cliniquement pertinent. L’exposition est inférieure d’environ 19 % chez les patients asiatiques. En monothérapie, l’exposition totale a augmenté de 92 % en cas d’insuffisance rénale modérée et de 169 % en cas d’insuffisance rénale sévère par rapport à une fonction rénale normale, alors qu’une insuffisance légère n’entraînait pas de différence nette ; l’insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère) n’avait pas d’effet significatif. Le talazoparib n’a pas été étudié chez l’enfant, chez les patients sous hémodialyse ni, avec l’enzalutamide, en cas d’insuffisance hépatique.

• Cancer du sein : en monothérapie chez les adultes présentant des mutations germinales de BRCA1/2 et ayant un cancer du sein HER2 négatif localement avancé ou métastatique. Les patients doivent avoir été traités auparavant par une anthracycline et/ou un taxane en situation (néo)adjuvante, localement avancée ou métastatique, sauf s’ils n’étaient pas candidats à ces traitements. Les patients ayant un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH) doivent avoir reçu auparavant un traitement endocrinien ou être considérés comme inéligibles à un traitement endocrinien.
• Cancer de la prostate : en association avec l’enzalutamide chez les adultes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) chez lesquels la chimiothérapie n’est pas cliniquement indiquée.

• Hypersensibilité au talazoparib ou à l’un des excipients.
• Allaitement (pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose).

Le profil de sécurité repose sur les données groupées de 1 088 patients : 690 ayant reçu le talazoparib à 1 mg en monothérapie dans des études sur des tumeurs solides et 398 atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ayant reçu 0,5 mg avec l’enzalutamide à 160 mg (TALAPRO-2). Les réactions les plus fréquentes (≥20 % des patients) ont été l’anémie (55,6 %), la fatigue (52,5 %), les nausées (35,8 %), la neutropénie (30,3 %), la thrombopénie (25,2 %) et la diminution de l’appétit (21,1 %). Les réactions de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes (≥10 %) ont été l’anémie (39,2 %), la neutropénie (16,5 %) et la thrombopénie (11,1 %).

Très fréquents (≥1/10) : anémie, neutropénie, thrombopénie, leucopénie, diminution de l’appétit, sensation vertigineuse, céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, alopécie, fatigue (y compris asthénie).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : lymphopénie, dysgueusie, thromboembolie veineuse (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde et autres embolies ou thromboses veineuses), stomatite, dyspepsie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde.

La myélosuppression est la principale raison des modifications de dose. En monothérapie, des modifications de dose pour un effet indésirable quelconque ont été nécessaires chez 58,7 % des patients (anémie 33,5 %, neutropénie 11,7 %, thrombopénie 9,9 %) et le traitement a été arrêté définitivement chez 2,9 %. Avec l’enzalutamide, les doses ont été interrompues chez 62,1 % des patients (anémie 44 %), réduites chez 52,8 % et arrêtées définitivement chez 18,8 %. Des événements thromboemboliques veineux d’issue fatale (grade 5) ont été rapportés, et un syndrome myélodysplasique ou une leucémie aiguë myéloïde ont été rapportés chez moins de 1 % des patients atteints de tumeurs solides traités par le talazoparib dans les études cliniques.

Le talazoparib est un substrat des transporteurs glycoprotéine P (P-gp) et protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et est éliminé principalement sous forme inchangée par les reins ; les interactions pertinentes concernent donc ces transporteurs.

• Inhibiteurs puissants de la P-gp : l’itraconazole a augmenté l’exposition totale au talazoparib d’environ 56 % et la concentration maximale d’environ 40 % dans une étude en dose unique, et l’analyse de population a montré une augmentation de 45 % avec les inhibiteurs puissants de la P-gp. L’association doit être évitée (le RCP cite, entre autres, amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, darunavir, dronédarone, érythromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir et vérapamil). Si elle ne peut pas être évitée, la dose de talazoparib est réduite (voir Administration et posologie).
• Enzalutamide : l’enzalutamide à 160 mg augmente l’exposition au talazoparib d’environ 2 fois, ce qui explique que la dose avec l’enzalutamide soit de 0,5 mg. L’effet d’autres inhibiteurs de la P-gp administrés avec l’enzalutamide n’a pas été étudié ; ils doivent être évités et, si ce n’est pas possible, le patient doit être surveillé pour détecter une augmentation des effets indésirables.
• Inducteurs de la P-gp : la rifampicine n’a pas modifié l’exposition totale et a augmenté la concentration maximale d’environ 37 %, probablement en raison de l’effet net de l’induction et de l’inhibition de la P-gp ; aucun ajustement de dose n’est nécessaire avec la rifampicine. D’autres inducteurs de la P-gp (dont carbamazépine, phénytoïne et millepertuis) n’ont pas été étudiés et peuvent diminuer l’exposition au talazoparib.
• Inhibiteurs de la BCRP : peuvent augmenter l’exposition. Les inhibiteurs puissants de la BCRP (dont curcumine et ciclosporine) doivent être évités ; si ce n’est pas possible, surveiller l’augmentation des effets indésirables.
• Médicaments réduisant l’acidité : les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine et les autres médicaments réduisant l’acidité n’ont pas d’effet significatif sur l’absorption.
• Contraception hormonale : aucune étude d’interaction avec les contraceptifs oraux n’a été réalisée, et la contraception hormonale n’est pas recommandée chez les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir Précautions particulières).
• Aliments : un repas riche en graisses et en calories diminue la concentration maximale mais pas l’exposition totale ; le talazoparib peut être pris avec ou sans nourriture.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les gélules sont avalées entières, avec ou sans nourriture. Elles ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes, afin d’éviter tout contact avec le contenu de la gélule.

Sélection des patients

• Cancer du sein : les patients sont sélectionnés sur la présence de mutations germinales de BRCA délétères ou suspectées délétères, déterminées par un laboratoire expérimenté avec un test validé. Un conseil génétique est proposé conformément à la réglementation locale, le cas échéant.
• Cancer de la prostate : la recherche de mutations tumorales n’est pas requise.

Dose recommandée

• Cancer du sein (monothérapie) : 1 mg une fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• Cancer de la prostate (avec l’enzalutamide) : 0,5 mg de talazoparib avec 160 mg d’enzalutamide, tous deux une fois par jour, jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. La castration médicale par un analogue de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH) est poursuivie chez les patients qui n’ont pas subi de castration chirurgicale. Les informations sur le produit enzalutamide donnent sa propre posologie.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Une numération formule sanguine complète est réalisée avant le début du traitement, puis surveillée tous les mois et selon l’indication clinique.
• Réactions hématologiques : suspendre le talazoparib si l’hémoglobine passe sous 8 g/dl, les plaquettes sous 50 000/µl ou les neutrophiles sous 1 000/µl. Reprendre à la dose inférieure suivante lorsque les valeurs remontent à ≥9 g/dl, ≥75 000/µl et ≥1 500/µl respectivement.
• Réactions non hématologiques de grade 3 ou 4 : suspendre jusqu’au grade 1 ou moins, puis envisager de reprendre à la dose inférieure suivante ou d’arrêter définitivement.
• Niveaux de dose pour le cancer du sein : 1 mg, puis 0,75 mg, 0,5 mg et 0,25 mg une fois par jour à la première, à la deuxième et à la troisième réduction.
• Niveaux de dose avec l’enzalutamide : 0,5 mg, puis 0,35 mg, 0,25 mg et 0,1 mg une fois par jour à la première, à la deuxième et à la troisième réduction. La gélule à 0,1 mg est destinée à faciliter les modifications de dose et n’est pas interchangeable avec les autres dosages.
• Inhibiteurs puissants de la P-gp : dans le cancer du sein, les éviter ; si cela est inévitable, réduire à la dose inférieure suivante et revenir à la dose précédente après 3–5 demi-vies de l’inhibiteur une fois celui-ci arrêté. Avec l’enzalutamide, les inhibiteurs de la P-gp doivent être évités.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de dose en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère (définie par la bilirubine et l’ASAT). Avec l’enzalutamide, l’utilisation en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n’est pas recommandée car la pharmacocinétique et la sécurité n’ont pas été établies.
• Insuffisance rénale, cancer du sein : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; dose initiale de 0,75 mg une fois par jour en cas d’insuffisance modérée (clairance de la créatinine de 30 à moins de 60 ml/min) et de 0,5 mg une fois par jour en cas d’insuffisance sévère (15 à moins de 30 ml/min).
• Insuffisance rénale, cancer de la prostate : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; 0,35 mg une fois par jour avec l’enzalutamide en cas d’insuffisance modérée et 0,25 mg une fois par jour avec l’enzalutamide en cas d’insuffisance sévère. Le talazoparib n’a pas été étudié en dessous de 15 ml/min ni chez les patients nécessitant une hémodialyse.
• Personnes âgées : aucun ajustement de dose (65 ans et plus).
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée ou vomie

Ne pas prendre de dose supplémentaire. Prendre la dose prescrite suivante à l’heure habituelle.

Myélosuppression

Des cas d’anémie, de leucopénie/neutropénie et de thrombopénie ont été rapportés. Le talazoparib ne doit pas être débuté avant que le patient se soit rétabli de la toxicité hématologique du traitement précédent (grade 1 ou moins). Les paramètres hématologiques ainsi que les signes et symptômes d’anémie, de leucopénie/neutropénie et de thrombopénie sont surveillés de façon systématique, et une réduction ou une interruption de dose est recommandée en cas de survenue. Un traitement de soutien, avec ou sans transfusions et/ou facteurs de stimulation des colonies, peut être utilisé selon les besoins.

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë

Ces affections ont été rapportées avec les inhibiteurs de PARP, dont le talazoparib (moins de 1 % des patients atteints de tumeurs solides dans les études cliniques). Les facteurs contributifs possibles comprennent une chimiothérapie antérieure à base de platine, d’autres agents endommageant l’ADN et la radiothérapie. La numération formule sanguine est surveillée tous les mois ; si le diagnostic est confirmé, le talazoparib est arrêté.

Événements thromboemboliques veineux

Dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, les événements thromboemboliques veineux ont été plus fréquents avec le talazoparib associé à l’enzalutamide qu’avec l’enzalutamide seul. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire et traités selon l’indication médicale.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Test de grossesse : le talazoparib a été clastogène dans un test d’aberrations chromosomiques in vitro et dans un test du micronoyau sur moelle osseuse de rat in vivo, mais pas mutagène dans le test d’Ames, et peut être nocif pour le fœtus. Un test de grossesse est réalisé chez toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement, et elles ne doivent pas être enceintes au début du traitement.
• Contraception chez les femmes : une contraception hautement efficace est requise avant le début du traitement, pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose. La contraception hormonale n’étant pas recommandée chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, deux méthodes complémentaires non hormonales doivent être utilisées.
• Contraception chez les hommes : les patients de sexe masculin dont les partenaires sont en âge de procréer ou enceintes doivent utiliser une contraception efficace (même après vasectomie) pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte ; les études chez l’animal ont montré une toxicité embryofœtale. Le talazoparib n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : contre-indiqué pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas d’informations sur la fertilité chez les patients ; le RCP fournit des précisions.

Effet sur la conduite

Talzenna a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; une fatigue, une asthénie ou des sensations vertigineuses peuvent survenir. Lorsqu’il est administré avec l’enzalutamide, voir aussi les informations sur le produit enzalutamide.

Les gélules de Talzenna ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Soumis à prescription médicale (Rx), sur prescription médicale restreinte : le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les gélules de talazoparib se prennent à domicile ; elles sont donc délivrées sur ordonnance au patient ou à la clinique qui le prend en charge.