Talazoparyb

Talazoparyb hamuje enzymy PARP1 i PARP2, które uczestniczą w odpowiedzi komórki na uszkodzenia DNA. Działa dwojako: blokuje aktywność katalityczną PARP i uwięzia białko PARP na uszkodzeniach DNA, tak że naprawa, replikacja i transkrypcja zostają uniemożliwione. Komórki z defektami genów naprawy DNA, takich jak BRCA1 i BRCA2, są szczególnie wrażliwe.

Mechanizm działania

• Hamowanie PARP: SmPC podaje wartości IC50 wynoszące 0,7 nM dla PARP1 i 0,3 nM dla PARP2. Enzymy PARP uczestniczą w naprawie DNA, transkrypcji genów i sygnalizacji śmierci komórki.
• Uwięzienie PARP: PARP związany z talazoparybem nie odłącza się łatwo od uszkodzenia DNA, co blokuje naprawę, replikację i transkrypcję DNA i prowadzi do apoptozy lub śmierci komórki.
• Letalność syntetyczna: zablokowanie naprawy przez wycinanie zasad pozostawia nienaprawione jednoniciowe pęknięcia DNA, które przekształcają się w pęknięcia dwuniciowe. Komórki z mutacjami BRCA1/2 nie potrafią naprawiać pęknięć dwuniciowych przez rekombinację homologiczną, więc uszkodzenia kumulują się i komórki obumierają. W liniach komórkowych z defektami naprawy DNA talazoparyb zwiększał γH2AX (marker pęknięć dwuniciowych), zmniejszał proliferację i nasilał apoptozę.
• Z enzalutamidem: blokada sygnalizacji receptora androgenowego hamuje geny naprawy przez rekombinację homologiczną, w tym BRCA1, co uwrażliwia komórki na hamowanie PARP. Aktywność PARP1 jest też potrzebna do pełnej czynności receptora androgenowego, więc hamowanie PARP może zwiększać wrażliwość na inhibitory sygnalizacji receptora androgenowego.
• Modele zwierzęce: działanie przeciwnowotworowe obserwowano w ksenoprzeszczepie raka piersi z mutacją BRCA pochodzącym od pacjenta wcześniej leczonego platyną oraz w ksenoprzeszczepie raka gruczołu krokowego z obecnością receptora androgenowego.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 1–2 godziny. Bezwzględna biodostępność nie była badana u ludzi; dane o wydalaniu z moczem wskazują na co najmniej 41%, przy czym co najmniej 69% ulega wchłonięciu. Ekspozycja rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,025 do 2 mg. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2–3 tygodni przy stosowaniu samego leku oraz po około 9 tygodniach razem z enzalutamidem. Pokarm zmniejsza stężenie maksymalne o około 46% i opóźnia jego osiągnięcie (mediana od 1 do 4 godzin), nie zmieniając całkowitej ekspozycji, dlatego kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez. Leki zmniejszające kwaśność nie mają istotnego wpływu na wchłanianie.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji około 420 l; około 74% wiąże się z białkami osocza in vitro, niezależnie od stężenia.
• Metabolizm: minimalny metabolizm wątrobowy; po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie talazoparyb był jedyną zidentyfikowaną krążącą substancją pochodzącą z leku. In vitro nie hamował ani nie indukował głównych enzymów CYP ani izoform UGT, ani nie hamował głównych transporterów błonowych w stężeniach istotnych klinicznie. Jest substratem P-gp i BCRP.
• Eliminacja: wydalanie nerkowe niezmienionego leku (filtracja i wydzielanie czynne, prawdopodobnie z udziałem P-gp) jest główną drogą. Średni końcowy okres półtrwania wynosi około 90 godzin (±58); pozorny klirens po podaniu doustnym około 6,5 l/h. Po dawce znakowanej radioaktywnie około 69% odzyskano w moczu (55% w postaci niezmienionej) i 20% w kale (14% w postaci niezmienionej).
• Szczególne populacje: wiek (18–88 lat), płeć i masa ciała nie mają istotnego klinicznie wpływu. Ekspozycja jest o około 19% mniejsza u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. W monoterapii całkowita ekspozycja zwiększyła się o 92% w umiarkowanym i o 169% w ciężkim zaburzeniu czynności nerek w porównaniu z prawidłową czynnością nerek, natomiast łagodne zaburzenie nie powodowało wyraźnej różnicy; zaburzenia czynności wątroby (łagodne, umiarkowane lub ciężkie) nie miały istotnego wpływu. Talazoparybu nie badano u dzieci, u pacjentów hemodializowanych ani, w skojarzeniu z enzalutamidem, w zaburzeniach czynności wątroby.

• Rak piersi: w monoterapii u dorosłych z germinalnymi mutacjami BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi. Pacjenci powinni wcześniej otrzymywać antracyklinę i/lub taksan w leczeniu (neo)adiuwantowym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym, chyba że nie kwalifikowali się do takiego leczenia. Pacjenci z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych (HR) powinni wcześniej otrzymywać leczenie hormonalne lub zostać uznani za niekwalifikujących się do leczenia hormonalnego.
• Rak gruczołu krokowego: w skojarzeniu z enzalutamidem u dorosłych z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację (mCRPC), u których chemioterapia nie jest wskazana klinicznie.

• Nadwrażliwość na talazoparyb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią (w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki).

Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych od 1088 pacjentów: 690 otrzymywało talazoparyb w dawce 1 mg w monoterapii w badaniach guzów litych, a 398 z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację otrzymywało 0,5 mg z enzalutamidem w dawce 160 mg (TALAPRO-2). Najczęstsze reakcje (≥20% pacjentów) to niedokrwistość (55,6%), zmęczenie (52,5%), nudności (35,8%), neutropenia (30,3%), małopłytkowość (25,2%) i zmniejszony apetyt (21,1%). Najczęstsze reakcje stopnia 3 lub wyższego (≥10%) to niedokrwistość (39,2%), neutropenia (16,5%) i małopłytkowość (11,1%).

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, zmniejszony apetyt, zawroty głowy, ból głowy, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, łysienie, zmęczenie (w tym osłabienie).

Częste (≥1/100 do <1/10): limfopenia, zaburzenia smaku, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich i inne żylne zatory lub zakrzepice), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa.

Mielosupresja jest główną przyczyną zmian dawki. W monoterapii modyfikacje dawki z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego były konieczne u 58,7% pacjentów (niedokrwistość 33,5%, neutropenia 11,7%, małopłytkowość 9,9%), a leczenie trwale przerwano u 2,9%. W skojarzeniu z enzalutamidem dawki przerywano u 62,1% pacjentów (niedokrwistość 44%), zmniejszano u 52,8% i trwale odstawiono u 18,8%. Zgłaszano zakończone zgonem (stopnia 5) żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, a zespół mielodysplastyczny lub ostrą białaczkę szpikową zgłaszano u mniej niż 1% pacjentów z guzami litymi leczonych talazoparybem w badaniach klinicznych.

Talazoparyb jest substratem transporterów: glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) i jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki, dlatego istotne interakcje dotyczą tych transporterów.

• Silne inhibitory P-gp: itrakonazol zwiększał całkowitą ekspozycję na talazoparyb o około 56%, a stężenie maksymalne o około 40% w badaniu z pojedynczą dawką, a analiza populacyjna wykazała wzrost o 45% przy silnych inhibitorach P-gp. Należy unikać tego skojarzenia (SmPC wymienia m.in. amiodaron, karwedylol, klarytromycynę, kobicystat, darunawir, dronedaron, erytromycynę, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lapatynib, lopinawir, propafenon, chinidynę, ranolazynę, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, typranawir i werapamil). Jeśli nie można go uniknąć, zmniejsza się dawkę talazoparybu (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Enzalutamid: enzalutamid w dawce 160 mg zwiększa ekspozycję na talazoparyb około 2-krotnie, dlatego dawka z enzalutamidem wynosi 0,5 mg. Wpływ innych inhibitorów P-gp podawanych razem z enzalutamidem nie był badany; należy ich unikać, a jeśli nie jest to możliwe, pacjenta należy obserwować pod kątem nasilenia działań niepożądanych.
• Induktory P-gp: ryfampicyna nie zmieniła całkowitej ekspozycji i zwiększyła stężenie maksymalne o około 37%, prawdopodobnie jako wypadkowy efekt indukcji i hamowania P-gp; w przypadku ryfampicyny nie jest potrzebna modyfikacja dawki. Innych induktorów P-gp (w tym karbamazepiny, fenytoiny i ziela dziurawca) nie badano i mogą one zmniejszać ekspozycję na talazoparyb.
• Inhibitory BCRP: mogą zwiększać ekspozycję. Należy unikać silnych inhibitorów BCRP (w tym kurkuminy i cyklosporyny); jeśli nie jest to możliwe, należy obserwować pod kątem nasilenia działań niepożądanych.
• Leki zmniejszające kwaśność: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora histaminowego H2 i inne leki zmniejszające kwaśność nie mają istotnego wpływu na wchłanianie.
• Antykoncepcja hormonalna: nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, a antykoncepcji hormonalnej nie zaleca się u pacjentek z rakiem piersi (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Pokarm: posiłek bogatotłuszczowy i wysokokaloryczny zmniejsza stężenie maksymalne, ale nie całkowitą ekspozycję; talazoparyb można przyjmować z jedzeniem lub bez.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Kapsułki połyka się w całości, z jedzeniem lub bez. Nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać, aby uniknąć kontaktu z zawartością kapsułki.

Kwalifikacja pacjentów

• Rak piersi: pacjentów kwalifikuje się na podstawie obecności szkodliwych lub podejrzewanych o szkodliwość germinalnych mutacji BRCA, określonych przez doświadczone laboratorium przy użyciu zwalidowanego testu. Poradnictwo genetyczne jest oferowane zgodnie z lokalnymi przepisami, w stosownych przypadkach.
• Rak gruczołu krokowego: badanie mutacji w nowotworze nie jest wymagane.

Zalecana dawka

• Rak piersi (monoterapia): 1 mg raz na dobę do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
• Rak gruczołu krokowego (z enzalutamidem): 0,5 mg talazoparybu z enzalutamidem w dawce 160 mg, oba raz na dobę, do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Kastrację farmakologiczną analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) kontynuuje się u pacjentów, którzy nie przeszli kastracji chirurgicznej. Dawkowanie enzalutamidu podano w jego informacji o produkcie.

Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

• Pełną morfologię krwi wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia i kontroluje co miesiąc oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
• Reakcje hematologiczne: wstrzymać stosowanie talazoparybu, jeśli stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 8 g/dl, liczba płytek krwi poniżej 50 000/µl lub liczba neutrofili poniżej 1000/µl. Wznowić w następnej niższej dawce, gdy wartości powrócą odpowiednio do ≥9 g/dl, ≥75 000/µl i ≥1500/µl.
• Reakcje niehematologiczne stopnia 3 lub 4: wstrzymać do stopnia 1 lub niższego, następnie rozważyć wznowienie w następnej niższej dawce lub odstawienie leku.
• Poziomy dawek w raku piersi: 1 mg, następnie 0,75 mg, 0,5 mg i 0,25 mg raz na dobę przy pierwszym, drugim i trzecim zmniejszeniu dawki.
• Poziomy dawek z enzalutamidem: 0,5 mg, następnie 0,35 mg, 0,25 mg i 0,1 mg raz na dobę przy pierwszym, drugim i trzecim zmniejszeniu dawki. Kapsułka 0,1 mg jest przeznaczona do modyfikacji dawki i nie jest zamienna z innymi mocami.
• Silne inhibitory P-gp: w raku piersi należy ich unikać; jeśli nie jest to możliwe, zmniejszyć do następnej niższej dawki i wrócić do poprzedniej dawki po 3–5 okresach półtrwania inhibitora po jego odstawieniu. W skojarzeniu z enzalutamidem należy unikać inhibitorów P-gp.

Szczególne populacje

• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji dawki w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich (definiowanych na podstawie bilirubiny i AspAT). W skojarzeniu z enzalutamidem stosowanie w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (Child-Pugh C) nie jest zalecane, ponieważ nie ustalono farmakokinetyki ani bezpieczeństwa.
• Zaburzenia czynności nerek, rak piersi: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych; dawka początkowa 0,75 mg raz na dobę w zaburzeniach umiarkowanych (klirens kreatyniny od 30 do mniej niż 60 ml/min) i 0,5 mg raz na dobę w zaburzeniach ciężkich (od 15 do mniej niż 30 ml/min).
• Zaburzenia czynności nerek, rak gruczołu krokowego: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych; 0,35 mg raz na dobę z enzalutamidem w zaburzeniach umiarkowanych i 0,25 mg raz na dobę z enzalutamidem w zaburzeniach ciężkich. Talazoparybu nie badano poniżej 15 ml/min ani u pacjentów wymagających hemodializy.
• Osoby w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki (65 lat i więcej).
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u osób poniżej 18 lat.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Mielosupresja

Zgłaszano niedokrwistość, leukopenię/neutropenię i małopłytkowość. Nie należy rozpoczynać stosowania talazoparybu, dopóki pacjent nie wyzdrowieje z toksyczności hematologicznej poprzedniej terapii (stopnia 1 lub niższego). Parametry hematologiczne oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe niedokrwistości, leukopenii/neutropenii i małopłytkowości są rutynowo monitorowane, a w razie ich wystąpienia zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W razie potrzeby można stosować leczenie wspomagające, z przetoczeniami lub bez nich i/lub z czynnikami pobudzającymi tworzenie kolonii.

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa

Stany te zgłaszano podczas stosowania inhibitorów PARP, w tym talazoparybu (u mniej niż 1% pacjentów z guzami litymi w badaniach klinicznych). Możliwe czynniki sprzyjające to wcześniejsza chemioterapia zawierająca platynę, inne leki uszkadzające DNA i radioterapia. Morfologię krwi kontroluje się co miesiąc; w razie potwierdzenia rozpoznania talazoparyb odstawia się.

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

W przerzutowym raku gruczołu krokowego opornym na kastrację żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe występowały częściej po talazoparybie z enzalutamidem niż po samym enzalutamidzie. Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz leczyć je zgodnie ze wskazaniami medycznymi.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy: talazoparyb wykazywał działanie klastogenne w teście aberracji chromosomowych in vitro i w teście mikrojądrowym na szpiku kostnym szczura in vivo, ale nie był mutagenny w teście Amesa, i może powodować uszkodzenie płodu. U wszystkich kobiet w wieku rozrodczym przed leczeniem wykonuje się test ciążowy i nie powinny być one w ciąży na początku leczenia.
• Antykoncepcja u kobiet: wymagana jest wysoce skuteczna antykoncepcja przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ antykoncepcji hormonalnej nie zaleca się u pacjentek z rakiem piersi, należy stosować dwie uzupełniające się niehormonalne metody.
• Antykoncepcja u mężczyzn: pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym lub w ciąży, powinni stosować skuteczną antykoncepcję (także po wazektomii) w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały toksyczność zarodkowo-płodową. Talazoparybu nie zaleca się w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak informacji dotyczących płodności u pacjentów; SmPC zawiera więcej szczegółów.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Talzenna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; mogą wystąpić zmęczenie, osłabienie lub zawroty głowy. Gdy lek jest podawany z enzalutamidem, patrz także informacja o produkcie dla enzalutamidu.

Kapsułki Talzenna nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx), wydawana na ograniczoną receptę lekarską: leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Kapsułki talazoparybu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane na receptę pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni.