Talazoparib

Talazoparib hemmt die Enzyme PARP1 und PARP2, die an der Reaktion der Zelle auf DNA-Schäden beteiligt sind. Es wirkt auf zwei Arten: Es blockiert die katalytische Aktivität von PARP und fängt das PARP-Protein an DNA-Läsionen ein, sodass Reparatur, Replikation und Transkription verhindert werden. Zellen mit Defekten in DNA-Reparaturgenen wie BRCA1 und BRCA2 sind besonders empfindlich.

Wirkmechanismus

• PARP-Hemmung: Die Fachinformation gibt IC50-Werte von 0,7 nM für PARP1 und 0,3 nM für PARP2 an. PARP-Enzyme sind an der DNA-Reparatur, der Gentranskription und der Signalübertragung beim Zelltod beteiligt.
• PARP-Trapping: An Talazoparib gebundenes PARP löst sich nicht leicht von der DNA-Läsion, was die DNA-Reparatur, die Replikation und die Transkription blockiert und zu Apoptose oder Zelltod führt.
• Synthetische Letalität: Die Blockade der Basenexzisionsreparatur lässt Einzelstrangbrüche unrepariert, und diese werden zu Doppelstrangbrüchen. Zellen mit BRCA1/2-Mutationen können Doppelstrangbrüche nicht durch homologe Rekombination reparieren, sodass sich Schäden anhäufen und die Zellen absterben. In Zelllinien mit DNA-Reparaturdefekten erhöhte Talazoparib γH2AX (einen Marker für Doppelstrangbrüche), verringerte die Proliferation und steigerte die Apoptose.
• Mit Enzalutamid: Die Blockade der Androgenrezeptor-Signalübertragung unterdrückt Gene der Reparatur durch homologe Rekombination, darunter BRCA1, wodurch die Zellen empfindlich für eine PARP-Hemmung werden. Die PARP1-Aktivität wird außerdem für die volle Funktion des Androgenrezeptors benötigt, sodass eine PARP-Hemmung die Empfindlichkeit gegenüber Inhibitoren der Androgenrezeptor-Signalübertragung erhöhen kann.
• Tiermodelle: Antitumorale Aktivität wurde in einem BRCA-mutierten Mammakarzinom-Xenograft beobachtet, das von einer Patientin oder einem Patienten mit Platin-Vorbehandlung stammte, sowie in einem androgenrezeptorpositiven Prostatakarzinom-Xenograft.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt 1–2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde beim Menschen nicht untersucht; Daten zur Ausscheidung im Urin deuten auf mindestens 41 % hin, wobei mindestens 69 % resorbiert werden. Die Exposition steigt zwischen 0,025 und 2 mg ungefähr dosisproportional an. Der Steady State wird bei alleiniger Gabe innerhalb von 2–3 Wochen erreicht, zusammen mit Enzalutamid nach etwa 9 Wochen. Nahrung senkt die Spitzenkonzentration um etwa 46 % und verzögert sie (Median 1 bis 4 Stunden), ohne die Gesamtexposition zu verändern, sodass die Kapseln mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können. Säurehemmende Mittel haben keinen signifikanten Einfluss auf die Resorption.
• Verteilung: Scheinbares Verteilungsvolumen etwa 420 l; in vitro etwa 74 % an Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration.
• Metabolismus: Minimale hepatische Metabolisierung; nach einer radioaktiv markierten Dosis war Talazoparib die einzige identifizierte zirkulierende arzneimittelabgeleitete Substanz. In vitro hemmte oder induzierte es bei klinisch relevanten Konzentrationen weder die wichtigsten CYP-Enzyme oder UGT-Isoformen, noch hemmte es die wichtigsten Membrantransporter. Es ist ein Substrat von P-gp und BCRP.
• Elimination: Die renale Ausscheidung des unveränderten Arzneimittels (Filtration und aktive Sekretion, wahrscheinlich unter Beteiligung von P-gp) ist der Hauptweg. Mittlere terminale Halbwertszeit etwa 90 Stunden (±58); scheinbare orale Clearance etwa 6,5 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 69 % im Urin (55 % als unverändertes Arzneimittel) und 20 % in den Fäzes (14 % unverändert) wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Alter (18–88 Jahre), Geschlecht und Körpergewicht haben keinen klinisch relevanten Einfluss. Die Exposition ist bei asiatischen Patienten um etwa 19 % niedriger. Bei Monotherapie stieg die Gesamtexposition bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung um 92 % und bei schwerer um 169 % im Vergleich zur normalen Nierenfunktion, während eine leichte Funktionsstörung keinen klaren Unterschied bewirkte; eine Leberfunktionsstörung (leicht, mittelgradig oder schwer) hatte keinen signifikanten Einfluss. Talazoparib wurde nicht bei Kindern, bei Patienten unter Hämodialyse oder, mit Enzalutamid, bei Leberfunktionsstörung untersucht.

• Mammakarzinom: als Monotherapie bei Erwachsenen mit BRCA1/2-Keimbahnmutationen, die ein HER2-negatives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom haben. Die Patienten sollten zuvor mit einem Anthrazyklin und/oder einem Taxan im (neo)adjuvanten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium behandelt worden sein, es sei denn, sie waren für diese Behandlungen nicht geeignet. Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Mammakarzinom sollten mit einer vorherigen endokrinen Therapie behandelt worden sein oder als für eine endokrine Therapie ungeeignet gelten.
• Prostatakarzinom: in Kombination mit Enzalutamid bei Erwachsenen mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

• Überempfindlichkeit gegen Talazoparib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit (während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis).

Das Sicherheitsprofil beruht auf gepoolten Daten von 1.088 Patienten: 690, die Talazoparib 1 mg als Monotherapie in Studien zu soliden Tumoren erhielten, und 398 mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die 0,5 mg zusammen mit Enzalutamid 160 mg erhielten (TALAPRO-2). Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 % der Patienten) waren Anämie (55,6 %), Fatigue (52,5 %), Übelkeit (35,8 %), Neutropenie (30,3 %), Thrombozytopenie (25,2 %) und verminderter Appetit (21,1 %). Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (≥10 %) waren Anämie (39,2 %), Neutropenie (16,5 %) und Thrombozytopenie (11,1 %).

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, verminderter Appetit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Alopezie, Fatigue (einschließlich Asthenie).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Lymphopenie, Dysgeusie, venöse Thromboembolie (Lungenembolie, tiefe Venenthrombose und sonstige venöse Embolien oder Thrombosen), Stomatitis, Dyspepsie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie.

Die Myelosuppression ist der Hauptgrund für Dosisänderungen. Bei Monotherapie waren Dosisanpassungen wegen jeglicher Nebenwirkung bei 58,7 % der Patienten erforderlich (Anämie 33,5 %, Neutropenie 11,7 %, Thrombozytopenie 9,9 %), und die Behandlung wurde bei 2,9 % dauerhaft abgebrochen. Zusammen mit Enzalutamid wurden die Dosen bei 62,1 % der Patienten unterbrochen (Anämie 44 %), bei 52,8 % reduziert und bei 18,8 % dauerhaft abgesetzt. Über tödliche (Grad 5) venöse thromboembolische Ereignisse wurde berichtet, und ein myelodysplastisches Syndrom oder eine akute myeloische Leukämie wurde bei unter 1 % der in klinischen Studien mit Talazoparib behandelten Patienten mit soliden Tumoren gemeldet.

Talazoparib ist ein Substrat der Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) und wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden; daher betreffen die relevanten Wechselwirkungen diese Transporter.

• Starke P-gp-Inhibitoren: Itraconazol erhöhte in einer Einzeldosisstudie die Gesamtexposition von Talazoparib um etwa 56 % und die Spitzenkonzentration um etwa 40 %, und die Populationsanalyse zeigte einen Anstieg um 45 % unter starken P-gp-Inhibitoren. Die Kombination sollte vermieden werden (die Fachinformation nennt unter anderem Amiodaron, Carvedilol, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Dronedaron, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lapatinib, Lopinavir, Propafenon, Chinidin, Ranolazin, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir und Verapamil). Wenn sie sich nicht vermeiden lässt, wird die Talazoparib-Dosis reduziert (siehe Verabreichung und Dosierung).
• Enzalutamid: Enzalutamid 160 mg erhöht die Talazoparib-Exposition etwa auf das 2-Fache, weshalb die Dosis mit Enzalutamid 0,5 mg beträgt. Die Wirkung anderer P-gp-Inhibitoren zusammen mit Enzalutamid wurde nicht untersucht; sie sollten vermieden werden, und wenn das nicht möglich ist, sollte der Patient auf verstärkte Nebenwirkungen überwacht werden.
• P-gp-Induktoren: Rifampicin veränderte die Gesamtexposition nicht und erhöhte die Spitzenkonzentration um etwa 37 %, wahrscheinlich als Nettoeffekt aus P-gp-Induktion und -Hemmung; mit Rifampicin ist keine Dosisanpassung erforderlich. Andere P-gp-Induktoren (darunter Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) wurden nicht untersucht und können die Talazoparib-Exposition senken.
• BCRP-Inhibitoren: können die Exposition erhöhen. Starke BCRP-Inhibitoren (darunter Curcumin und Ciclosporin) sollten vermieden werden; wenn das nicht möglich ist, ist auf verstärkte Nebenwirkungen zu achten.
• Säurehemmende Mittel: Protonenpumpenhemmer, Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten und andere säurehemmende Mittel haben keinen signifikanten Einfluss auf die Resorption.
• Hormonelle Kontrazeption: Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva wurden nicht durchgeführt, und eine hormonelle Kontrazeption wird bei Patienten mit Mammakarzinom nicht empfohlen (siehe Besondere Hinweise).
• Nahrung: Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit senkt die Spitzenkonzentration, nicht aber die Gesamtexposition; Talazoparib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Kapseln werden im Ganzen geschluckt, mit oder ohne Nahrung. Sie dürfen nicht geöffnet oder aufgelöst werden, um den Kontakt mit dem Kapselinhalt zu vermeiden.

Patientenauswahl

• Mammakarzinom: Die Patienten werden anhand des Vorliegens schädlicher oder vermutlich schädlicher BRCA-Keimbahnmutationen ausgewählt, die von einem erfahrenen Labor mit einem validierten Test bestimmt werden. Eine genetische Beratung wird gegebenenfalls gemäß den örtlichen Vorschriften angeboten.
• Prostatakarzinom: Eine Testung auf Tumormutationen ist nicht erforderlich.

Empfohlene Dosis

• Mammakarzinom (Monotherapie): 1 mg einmal täglich bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
• Prostatakarzinom (mit Enzalutamid): 0,5 mg Talazoparib mit 160 mg Enzalutamid, beide einmal täglich, bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Die medikamentöse Kastration mit einem Analogon des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) wird bei Patienten fortgesetzt, die nicht chirurgisch kastriert sind. Die Produktinformation von Enzalutamid gibt dessen eigene Dosierung an.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Vor Behandlungsbeginn wird ein vollständiges Blutbild erstellt; es wird monatlich und nach klinischer Indikation kontrolliert.
• Hämatologische Reaktionen: Talazoparib unterbrechen, wenn das Hämoglobin unter 8 g/dl, die Thrombozyten unter 50.000/µl oder die Neutrophilen unter 1.000/µl fallen. Die Behandlung mit der nächstniedrigeren Dosis fortsetzen, sobald sich die Werte auf ≥9 g/dl, ≥75.000/µl bzw. ≥1.500/µl erholt haben.
• Nicht hämatologische Reaktionen vom Grad 3 oder 4: bis Grad 1 oder niedriger unterbrechen, dann die Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosis oder das Absetzen erwägen.
• Dosisstufen bei Mammakarzinom: 1 mg, dann 0,75 mg, 0,5 mg und 0,25 mg einmal täglich bei der ersten, zweiten bzw. dritten Reduktion.
• Dosisstufen mit Enzalutamid: 0,5 mg, dann 0,35 mg, 0,25 mg und 0,1 mg einmal täglich bei der ersten, zweiten bzw. dritten Reduktion. Die 0,1-mg-Kapsel dient der Unterstützung von Dosisanpassungen und ist mit anderen Stärken nicht austauschbar.
• Starke P-gp-Inhibitoren: Beim Mammakarzinom sind sie zu vermeiden; ist das nicht möglich, wird auf die nächstniedrigere Dosis reduziert und nach dem Absetzen des Inhibitors nach 3–5 Halbwertszeiten des Inhibitors wieder die vorherige Dosis angewendet. Mit Enzalutamid sind P-gp-Inhibitoren zu vermeiden.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter, mittelgradiger oder schwerer Funktionsstörung (definiert anhand von Bilirubin und AST). Mit Enzalutamid wird die Anwendung bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen, da Pharmakokinetik und Sicherheit nicht belegt sind.
• Nierenfunktionsstörung, Mammakarzinom: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung; Anfangsdosis 0,75 mg einmal täglich bei mittelgradiger Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis unter 60 ml/min) und 0,5 mg einmal täglich bei schwerer Funktionsstörung (15 bis unter 30 ml/min).
• Nierenfunktionsstörung, Prostatakarzinom: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung; 0,35 mg einmal täglich mit Enzalutamid bei mittelgradiger Funktionsstörung und 0,25 mg einmal täglich mit Enzalutamid bei schwerer Funktionsstörung. Talazoparib wurde nicht unterhalb von 15 ml/min und nicht bei Patienten untersucht, die eine Hämodialyse benötigen.
• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung (65 Jahre und älter).
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht belegt.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Es darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste verordnete Dosis wird zur gewohnten Zeit eingenommen.

Myelosuppression

Über Anämie, Leukopenie/Neutropenie und Thrombozytopenie wurde berichtet. Mit Talazoparib sollte erst begonnen werden, wenn sich der Patient von der hämatologischen Toxizität einer vorangegangenen Therapie erholt hat (Grad 1 oder niedriger). Die hämatologischen Parameter sowie die Anzeichen und Symptome von Anämie, Leukopenie/Neutropenie und Thrombozytopenie werden routinemäßig überwacht; beim Auftreten wird eine Dosisreduktion oder -unterbrechung empfohlen. Je nach Bedarf kann eine unterstützende Behandlung mit oder ohne Transfusionen und/oder koloniestimulierende Faktoren erfolgen.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie

Über diese Erkrankungen wurde bei PARP-Inhibitoren, einschließlich Talazoparib, berichtet (unter 1 % der Patienten mit soliden Tumoren in klinischen Studien). Mögliche beitragende Faktoren sind eine vorangegangene platinhaltige Chemotherapie, andere DNA-schädigende Substanzen und eine Strahlentherapie. Das Blutbild wird monatlich kontrolliert; wird die Diagnose bestätigt, wird Talazoparib abgesetzt.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom traten venöse thromboembolische Ereignisse unter Talazoparib plus Enzalutamid häufiger auf als unter Enzalutamid allein. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer tiefen Venenthrombose und einer Lungenembolie überwacht und medizinisch angemessen behandelt werden.

Schwangerschaft, Kontrazeption, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest: Talazoparib war in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest und in einem In-vivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte klastogen, im Ames-Test jedoch nicht mutagen, und es kann zu fetalen Schäden führen. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter wird vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt, und sie sollten zu Behandlungsbeginn nicht schwanger sein.
• Kontrazeption bei Frauen: Vor Beginn, während der Behandlung und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis ist eine hochwirksame Kontrazeption erforderlich. Da eine hormonelle Kontrazeption bei Patientinnen mit Mammakarzinom nicht empfohlen wird, sollten zwei sich ergänzende nicht hormonelle Methoden angewendet werden.
• Kontrazeption bei Männern: Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder mit schwangeren Partnerinnen sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden (auch nach einer Vasektomie).
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten von schwangeren Frauen vor; Tierstudien zeigten eine embryofetale Toxizität. Talazoparib wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: kontraindiziert während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis.
• Fertilität: Es liegen keine Informationen zur Fertilität bei Patienten vor; die Fachinformation enthält weitere Einzelheiten.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Talzenna hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen; es können Fatigue, Asthenie oder Schwindelgefühl auftreten. Bei Gabe zusammen mit Enzalutamid ist auch die Produktinformation von Enzalutamid zu beachten.

Talzenna-Kapseln erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung: Die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Talazoparib-Kapseln werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben.