Талазопариб

Талазопариб інгібує ферменти PARP1 та PARP2, які беруть участь у відповіді клітини на пошкодження ДНК. Він діє двома шляхами: блокує каталітичну активність PARP і захоплює білок PARP на ушкодженнях ДНК, так що репарація, реплікація та транскрипція стають неможливими. Клітини з дефектами генів репарації ДНК, таких як BRCA1 та BRCA2, особливо чутливі.

Механізм дії

• Інгібування PARP: у SmPC наведено значення IC50 0,7 нМ для PARP1 та 0,3 нМ для PARP2. Ферменти PARP беруть участь у репарації ДНК, транскрипції генів і передачі сигналів клітинної загибелі.
• Захоплення PARP: PARP, зв’язаний із талазопарибом, нелегко відокремлюється від ушкодження ДНК, що блокує репарацію, реплікацію та транскрипцію ДНК і призводить до апоптозу або загибелі клітини.
• Синтетична летальність: блокада ексцизійної репарації основ залишає однониткові розриви нерепарованими, і вони перетворюються на двониткові розриви. Клітини з мутаціями BRCA1/2 не можуть репарувати двониткові розриви шляхом гомологічної рекомбінації, тому ушкодження накопичуються, і клітини гинуть. У клітинних лініях із дефектами репарації ДНК талазопариб підвищував γH2AX (маркер двониткових розривів), знижував проліферацію та посилював апоптоз.
• З ензалутамідом: блокада сигнального шляху андрогенового рецептора пригнічує гени репарації шляхом гомологічної рекомбінації, зокрема BRCA1, що робить клітини чутливими до інгібування PARP. Активність PARP1 також потрібна для повноцінної функції андрогенового рецептора, тому інгібування PARP може підвищувати чутливість до інгібіторів сигнального шляху андрогенового рецептора.
• Тваринні моделі: протипухлинну активність спостерігали у ксенотрансплантаті раку молочної залози з мутацією BRCA, отриманому від пацієнта, який раніше отримував препарати платини, та у ксенотрансплантаті раку передміхурової залози з позитивним андрогеновим рецептором.

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіана часу до досягнення максимальної концентрації становить 1–2 години. Абсолютну біодоступність у людини не вивчали; дані про виведення із сечею вказують щонайменше на 41 %, при цьому всмоктується щонайменше 69 %. Експозиція зростає приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 0,025 до 2 мг. Рівноважний стан досягається протягом 2–3 тижнів при застосуванні одного талазопарибу та приблизно через 9 тижнів разом з ензалутамідом. Їжа знижує максимальну концентрацію приблизно на 46 % і затримує її досягнення (медіана від 1 до 4 годин), не змінюючи загальну експозицію, тому капсули можна приймати незалежно від прийому їжі. Засоби, що знижують кислотність, не мають значущого впливу на всмоктування.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу близько 420 л; близько 74 % зв’язується з білками плазми in vitro незалежно від концентрації.
• Метаболізм: мінімальний метаболізм у печінці; після прийому радіоактивно міченої дози талазопариб був єдиною виявленою циркулюючою речовиною, що походить від препарату. In vitro він не інгібував і не індукував основні ферменти CYP та ізоформи UGT і не інгібував основні мембранні транспортери в клінічно значущих концентраціях. Він є субстратом P-gp та BCRP.
• Виведення: ниркова екскреція незміненого препарату (фільтрація та активна секреція, ймовірно, за участю P-gp) є основним шляхом. Середній термінальний період напіввиведення близько 90 годин (±58); уявний пероральний кліренс близько 6,5 л/год. Після прийому радіоактивно міченої дози близько 69 % виявлено в сечі (55 % у незміненому вигляді) та 20 % — у калі (14 % у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: вік (18–88 років), стать і маса тіла не мають клінічно значущого впливу. Експозиція приблизно на 19 % нижча в пацієнтів азійського походження. При монотерапії загальна експозиція зростала на 92 % при помірній і на 169 % при тяжкій нирковій недостатності порівняно з нормальною функцією нирок, тоді як легка недостатність не давала чіткої різниці; печінкова недостатність (легка, помірна або тяжка) не мала значущого впливу. Талазопариб не вивчали в дітей, у пацієнтів на гемодіалізі та (у комбінації з ензалутамідом) при печінковій недостатності.

• Рак молочної залози: як монотерапія для дорослих із гермінальними мутаціями BRCA1/2, які мають HER2-негативний місцево поширений або метастатичний рак молочної залози. Пацієнти повинні раніше отримувати антрациклін та/або таксан у (нео)ад’ювантному режимі або при місцево поширеному чи метастатичному захворюванні, якщо вони не були непридатними для такого лікування. Пацієнти з раком молочної залози, позитивним за гормональними рецепторами (HR), повинні раніше отримувати ендокринну терапію або вважатися непридатними для неї.
• Рак передміхурової залози: у комбінації з ензалутамідом для дорослих із метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози (мКРРПЗ), яким хіміотерапія клінічно не показана.

• Гіперчутливість до талазопарибу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Грудне вигодовування (під час лікування та щонайменше 1 місяць після останньої дози).

Профіль безпеки ґрунтується на об’єднаних даних 1 088 пацієнтів: 690 отримували талазопариб 1 мг як монотерапію в дослідженнях при солідних пухлинах, а 398 із метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози отримували 0,5 мг з ензалутамідом 160 мг (TALAPRO-2). Найчастішими реакціями (≥20 % пацієнтів) були анемія (55,6 %), стомлюваність (52,5 %), нудота (35,8 %), нейтропенія (30,3 %), тромбоцитопенія (25,2 %) та зниження апетиту (21,1 %). Найчастішими реакціями 3-го ступеня або вище (≥10 %) були анемія (39,2 %), нейтропенія (16,5 %) та тромбоцитопенія (11,1 %).

Дуже часті (≥1/10): анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, зниження апетиту, запаморочення, головний біль, нудота, блювання, діарея, біль у животі, алопеція, стомлюваність (включно з астенією).

Часті (≥1/100 до <1/10): лімфопенія, дисгевзія, венозна тромбоемболія (тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен та інші венозні емболії або тромбози), стоматит, диспепсія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): мієлодиспластичний синдром/гострий мієлоїдний лейкоз.

Мієлосупресія є основною причиною зміни доз. При монотерапії зміна дози через будь-яку небажану реакцію була потрібна у 58,7 % пацієнтів (анемія 33,5 %, нейтропенія 11,7 %, тромбоцитопенія 9,9 %), а лікування було остаточно припинено у 2,9 %. У комбінації з ензалутамідом прийом переривали у 62,1 % пацієнтів (анемія 44 %), дозу знижували у 52,8 % і остаточно припиняли лікування у 18,8 %. Повідомлялося про фатальні (5-го ступеня) венозні тромбоемболічні події, а мієлодиспластичний синдром або гострий мієлоїдний лейкоз зареєстровано менш ніж у 1 % пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували талазопариб у клінічних дослідженнях.

Талазопариб є субстратом транспортерів P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і виводиться переважно в незміненому вигляді нирками, тому значущі взаємодії стосуються цих транспортерів.

• Сильні інгібітори P-gp: ітраконазол підвищував загальну експозицію талазопарибу приблизно на 56 %, а максимальну концентрацію приблизно на 40 % у дослідженні з одноразовим прийомом, а популяційний аналіз показав підвищення на 45 % при застосуванні сильних інгібіторів P-gp. Поєднання слід уникати (у SmPC перелічено, серед інших, аміодарон, карведилол, кларитроміцин, кобіцистат, дарунавір, дронедарон, еритроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, лапатиніб, лопінавір, пропафенон, хінідин, ранолазин, ритонавір, саквінавір, телапревір, типранавір і верапаміл). Якщо цього неможливо уникнути, дозу талазопарибу знижують (див. «Застосування та дозування»).
• Ензалутамід: ензалутамід 160 мг підвищує експозицію талазопарибу приблизно у 2 рази, тому доза в комбінації з ензалутамідом становить 0,5 мг. Вплив інших інгібіторів P-gp, що застосовуються разом з ензалутамідом, не вивчали; їх слід уникати, а якщо це неможливо, за пацієнтом слід спостерігати щодо посилення небажаних реакцій.
• Індуктори P-gp: рифампіцин не змінював загальну експозицію і підвищував максимальну концентрацію приблизно на 37 %, імовірно, як сумарний ефект індукції та інгібування P-gp; при застосуванні рифампіцину корекція дози не потрібна. Інші індуктори P-gp (зокрема карбамазепін, фенітоїн і звіробій) не вивчали, і вони можуть знижувати експозицію талазопарибу.
• Інгібітори BCRP: можуть підвищувати експозицію. Сильних інгібіторів BCRP (зокрема куркуміну та циклоспорину) слід уникати; якщо це неможливо, слід спостерігати щодо посилення небажаних реакцій.
• Засоби, що знижують кислотність: інгібітори протонної помпи, антагоністи гістамінових H2-рецепторів та інші засоби, що знижують кислотність, не мають значущого впливу на всмоктування.
• Гормональна контрацепція: дослідження взаємодії з пероральними контрацептивами не проводили, і гормональна контрацепція не рекомендована пацієнткам із раком молочної залози (див. «Особливі застереження»).
• Їжа: їжа з високим вмістом жирів і калорій знижує максимальну концентрацію, але не загальну експозицію; талазопариб можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Капсули ковтають цілими, незалежно від прийому їжі. Їх не можна розкривати чи розчиняти, щоб уникнути контакту з вмістом капсули.

Вибір пацієнтів

• Рак молочної залози: пацієнтів відбирають за наявністю патогенних або імовірно патогенних гермінальних мутацій BRCA, визначених досвідченою лабораторією за допомогою валідованого тесту. Генетичне консультування пропонують відповідно до місцевих нормативних вимог, якщо це застосовно.
• Рак передміхурової залози: тестування на пухлинні мутації не потрібне.

Рекомендована доза

• Рак молочної залози (монотерапія): 1 мг один раз на добу до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.
• Рак передміхурової залози (з ензалутамідом): 0,5 мг талазопарибу з 160 мг ензалутаміду, обидва один раз на добу, до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Медикаментозну кастрацію аналогом рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ) продовжують у пацієнтів, яким не проводили хірургічну кастрацію. Дозування ензалутаміду наведено в його власній інформації про препарат.

Корекція дози при побічних ефектах

• Загальний аналіз крові проводять до початку лікування і контролюють щомісяця та за клінічними показаннями.
• Гематологічні реакції: призупинити прийом талазопарибу, якщо гемоглобін знижується нижче 8 г/дл, тромбоцити нижче 50 000/мкл або нейтрофіли нижче 1 000/мкл. Відновити прийом у наступній нижчій дозі після відновлення показників до ≥9 г/дл, ≥75 000/мкл та ≥1 500/мкл відповідно.
• Негематологічні реакції 3-го або 4-го ступеня: призупинити прийом до ступеня 1 або нижче, потім розглянути відновлення в наступній нижчій дозі або відміну препарату.
• Рівні доз при раку молочної залози: 1 мг, потім 0,75 мг, 0,5 мг та 0,25 мг один раз на добу при першому, другому та третьому зниженні.
• Рівні доз з ензалутамідом: 0,5 мг, потім 0,35 мг, 0,25 мг та 0,1 мг один раз на добу при першому, другому та третьому зниженні. Капсула 0,1 мг призначена для полегшення корекції дози і не взаємозамінна з іншими дозуваннями.
• Сильні інгібітори P-gp: при раку молочної залози їх слід уникати; якщо це неможливо, знизити дозу до наступної нижчої та повернутися до попередньої дози через 3–5 періодів напіввиведення інгібітора після його відміни. У комбінації з ензалутамідом інгібіторів P-gp слід уникати.

Особливі групи пацієнтів

• Печінкова недостатність: корекція дози не потрібна при легкій, помірній або тяжкій недостатності (визначеній за білірубіном та АСТ). У комбінації з ензалутамідом застосування при тяжкій печінковій недостатності (клас C за Чайлд-П’ю) не рекомендується, оскільки фармакокінетику та безпеку не встановлено.
• Ниркова недостатність, рак молочної залози: корекція не потрібна при легкій недостатності; початкова доза 0,75 мг один раз на добу при помірній недостатності (кліренс креатиніну від 30 до менш ніж 60 мл/хв) та 0,5 мг один раз на добу при тяжкій недостатності (від 15 до менш ніж 30 мл/хв).
• Ниркова недостатність, рак передміхурової залози: корекція не потрібна при легкій недостатності; 0,35 мг один раз на добу з ензалутамідом при помірній недостатності та 0,25 мг один раз на добу з ензалутамідом при тяжкій недостатності. Талазопариб не вивчали при кліренсі нижче 15 мл/хв та у пацієнтів, які потребують гемодіалізу.
• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна (65 років і старше).
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у осіб віком до 18 років не встановлено.

Пропущена доза або блювання

Не приймайте додаткову дозу. Наступну призначену дозу приймайте в звичайний час.

Мієлосупресія

Повідомлялося про анемію, лейкопенію/нейтропенію та тромбоцитопенію. Талазопариб не слід починати, доки пацієнт не відновиться після гематологічної токсичності попередньої терапії (ступінь 1 або нижче). Гематологічні показники, а також ознаки та симптоми анемії, лейкопенії/нейтропенії та тромбоцитопенії контролюють регулярно, і в разі їх появи рекомендується знизити дозу або перервати лікування. За потреби можна застосовувати підтримувальну терапію з переливаннями або без них та/або з колонієстимулювальними факторами.

Мієлодиспластичний синдром та гострий мієлоїдний лейкоз

Ці стани зареєстровано при застосуванні інгібіторів PARP, зокрема талазопарибу (менш ніж у 1 % пацієнтів із солідними пухлинами в клінічних дослідженнях). До можливих сприятливих чинників належать попередня платиновмісна хіміотерапія, інші засоби, що пошкоджують ДНК, та променева терапія. Показники крові контролюють щомісяця; у разі підтвердження діагнозу талазопариб відміняють.

Венозні тромбоемболічні події

При метастатичному кастраційно-резистентному раку передміхурової залози венозні тромбоемболічні події виникали частіше при прийомі талазопарибу з ензалутамідом, ніж при прийомі одного ензалутаміду. За пацієнтами слід спостерігати щодо ознак і симптомів тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії та лікувати їх за медичними показаннями.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність: талазопариб виявляв кластогенну дію в тесті на хромосомні аберації in vitro та в мікроядерному тесті на кістковому мозку щурів in vivo, але не був мутагенним у тесті Еймса, і може завдати шкоди плоду. Усім жінкам із дітородним потенціалом перед лікуванням проводять тест на вагітність, і на початку лікування вони не повинні бути вагітними.
• Контрацепція в жінок: потрібна високоефективна контрацепція до початку лікування, під час лікування та щонайменше 7 місяців після останньої дози. Оскільки гормональна контрацепція не рекомендується пацієнткам із раком молочної залози, слід використовувати два взаємодоповнювальні негормональні методи.
• Контрацепція в чоловіків: пацієнти чоловічої статі, партнерки яких мають дітородний потенціал або вагітні, повинні використовувати ефективну контрацепцію (навіть після вазектомії) під час лікування та щонайменше 4 місяці після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає; дослідження на тваринах показали ембріофетальну токсичність. Талазопариб не рекомендується під час вагітності та жінкам із дітородним потенціалом, які не використовують контрацепцію.
• Грудне вигодовування: протипоказане під час лікування та щонайменше 1 місяць після останньої дози.
• Фертильність: інформації про фертильність у пацієнтів немає; докладніші відомості наведено в SmPC.

Вплив на здатність керувати транспортом

Talzenna чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами; можуть виникнути стомлюваність, астенія або запаморочення. При застосуванні разом з ензалутамідом див. також інформацію про препарат ензалутамід.

Капсули Talzenna не потребують особливих умов зберігання. Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза полем їхнього зору.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря: лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Капсули талазопарибу приймають удома, тому вони постачаються пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.