Talazoparib

Talazoparib inhibe las enzimas PARP1 y PARP2, que participan en la respuesta de la célula al daño del ADN. Actúa de dos maneras: bloquea la actividad catalítica de PARP y atrapa la proteína PARP en las lesiones del ADN, de modo que se impiden la reparación, la replicación y la transcripción. Las células con defectos en los genes de reparación del ADN, como BRCA1 y BRCA2, son especialmente sensibles.

Mecanismo de acción

• Inhibición de PARP: la ficha técnica indica valores de CI50 de 0,7 nM para PARP1 y 0,3 nM para PARP2. Las enzimas PARP participan en la reparación del ADN, la transcripción génica y la señalización de la muerte celular.
• Atrapamiento de PARP: la PARP unida a talazoparib no se desprende con facilidad de la lesión del ADN, lo que bloquea la reparación, la replicación y la transcripción del ADN y conduce a la apoptosis o a la muerte celular.
• Letalidad sintética: el bloqueo de la reparación por escisión de bases deja sin reparar las roturas de cadena simple, y estas se convierten en roturas de doble cadena. Las células con mutaciones de BRCA1/2 no pueden reparar las roturas de doble cadena por recombinación homóloga, por lo que el daño se acumula y las células mueren. En líneas celulares con defectos de reparación del ADN, talazoparib aumentó γH2AX (un marcador de roturas de doble cadena), redujo la proliferación y aumentó la apoptosis.
• Con enzalutamida: el bloqueo de la señalización del receptor de andrógenos suprime los genes de reparación por recombinación homóloga, entre ellos BRCA1, lo que hace que las células sean sensibles a la inhibición de PARP. La actividad de PARP1 también es necesaria para la función completa del receptor de andrógenos, por lo que la inhibición de PARP puede aumentar la sensibilidad a los inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos.
• Modelos animales: se observó actividad antitumoral en un xenoinjerto de cáncer de mama con mutación de BRCA derivado de un paciente tratado previamente con platino, y en un xenoinjerto de cáncer de próstata con receptor de andrógenos positivo.

Farmacocinética

• Absorción: la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 1–2 horas. La biodisponibilidad absoluta no se ha estudiado en humanos; los datos de excreción urinaria indican al menos un 41 %, con al menos un 69 % absorbido. La exposición aumenta aproximadamente en proporción a la dosis entre 0,025 y 2 mg. El estado estacionario se alcanza en 2–3 semanas cuando se administra solo y en unas 9 semanas junto con enzalutamida. Los alimentos reducen la concentración máxima en aproximadamente un 46 % y la retrasan (mediana de 1 a 4 horas) sin modificar la exposición total, por lo que las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos. Los agentes reductores de la acidez no tienen un efecto significativo sobre la absorción.
• Distribución: volumen de distribución aparente de unos 420 l; unión a las proteínas plasmáticas de aproximadamente el 74 % in vitro, independiente de la concentración.
• Metabolismo: metabolismo hepático mínimo; tras una dosis marcada radiactivamente, talazoparib fue la única entidad circulante derivada del fármaco identificada. In vitro no inhibió ni indujo las principales enzimas CYP ni isoformas de UGT, ni inhibió los principales transportadores de membrana, a concentraciones clínicamente relevantes. Es sustrato de P-gp y BCRP.
• Eliminación: la excreción renal del fármaco inalterado (filtración y secreción activa, probablemente con participación de P-gp) es la vía principal. Semivida terminal media de unas 90 horas (±58); aclaramiento oral aparente de unos 6,5 l/h. Tras una dosis marcada radiactivamente, se recuperó aproximadamente el 69 % en la orina (55 % como fármaco inalterado) y el 20 % en las heces (14 % inalterado).
• Poblaciones especiales: la edad (18–88 años), el sexo y el peso corporal no tienen un efecto clínicamente relevante. La exposición es aproximadamente un 19 % menor en pacientes asiáticos. En monoterapia, la exposición total aumentó un 92 % en la insuficiencia renal moderada y un 169 % en la grave en comparación con la función renal normal, mientras que la insuficiencia leve no produjo una diferencia clara; la insuficiencia hepática (leve, moderada o grave) no tuvo un efecto significativo. Talazoparib no se ha estudiado en niños, en pacientes en hemodiálisis ni, con enzalutamida, en insuficiencia hepática.

• Cáncer de mama: en monoterapia en adultos con mutaciones germinales de BRCA1/2 que tienen cáncer de mama HER2 negativo localmente avanzado o metastásico. Los pacientes deben haber sido tratados previamente con una antraciclina y/o un taxano en el contexto (neo)adyuvante, localmente avanzado o metastásico, a menos que no fueran adecuados para estos tratamientos. Los pacientes con cáncer de mama positivo para receptores hormonales (RH) deben haber sido tratados con un tratamiento endocrino previo o considerarse no aptos para el tratamiento endocrino.
• Cáncer de próstata: en combinación con enzalutamida en adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) en los que la quimioterapia no está clínicamente indicada.

• Hipersensibilidad a talazoparib o a alguno de los excipientes.
• Lactancia (durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis).

El perfil de seguridad se basa en datos agrupados de 1.088 pacientes: 690 que recibieron talazoparib 1 mg en monoterapia en estudios de tumores sólidos y 398 con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que recibieron 0,5 mg con enzalutamida 160 mg (TALAPRO-2). Las reacciones más frecuentes (≥20 % de los pacientes) fueron anemia (55,6 %), fatiga (52,5 %), náuseas (35,8 %), neutropenia (30,3 %), trombocitopenia (25,2 %) y disminución del apetito (21,1 %). Las reacciones más frecuentes de grado 3 o superior (≥10 %) fueron anemia (39,2 %), neutropenia (16,5 %) y trombocitopenia (11,1 %).

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, disminución del apetito, mareo, cefalea, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, alopecia, fatiga (incluida astenia).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): linfopenia, disgeusia, tromboembolia venosa (embolia pulmonar, trombosis venosa profunda y otras embolias o trombosis venosas), estomatitis, dispepsia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.

La mielosupresión es el principal motivo de cambios de dosis. En monoterapia, fueron necesarias modificaciones de la dosis por cualquier reacción adversa en el 58,7 % de los pacientes (anemia 33,5 %, neutropenia 11,7 %, trombocitopenia 9,9 %) y el tratamiento se suspendió definitivamente en el 2,9 %. Con enzalutamida, las dosis se interrumpieron en el 62,1 % de los pacientes (anemia 44 %), se redujeron en el 52,8 % y se suspendieron definitivamente en el 18,8 %. Se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos mortales (grado 5), y se ha notificado síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda en menos del 1 % de los pacientes con tumores sólidos tratados con talazoparib en estudios clínicos.

Talazoparib es sustrato de los transportadores glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y se elimina principalmente como fármaco inalterado por los riñones, por lo que las interacciones relevantes afectan a estos transportadores.

• Inhibidores potentes de la P-gp: itraconazol aumentó la exposición total a talazoparib en aproximadamente un 56 % y la concentración máxima en aproximadamente un 40 % en un estudio de dosis única, y el análisis poblacional mostró un aumento del 45 % con los inhibidores potentes de la P-gp. Debe evitarse la combinación (la ficha técnica enumera, entre otros, amiodarona, carvedilol, claritromicina, cobicistat, darunavir, dronedarona, eritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenona, quinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir y verapamilo). Si no puede evitarse, se reduce la dosis de talazoparib (véase Administración y posología).
• Enzalutamida: enzalutamida 160 mg aumenta la exposición a talazoparib aproximadamente 2 veces, motivo por el que la dosis con enzalutamida es de 0,5 mg. No se ha estudiado el efecto de otros inhibidores de la P-gp administrados junto con enzalutamida; deben evitarse y, si no es posible, debe vigilarse en el paciente la aparición de un aumento de reacciones adversas.
• Inductores de la P-gp: rifampicina no modificó la exposición total y aumentó la concentración máxima en aproximadamente un 37 %, probablemente por el efecto neto de la inducción y la inhibición de la P-gp; no se necesita ajuste de dosis con rifampicina. No se han estudiado otros inductores de la P-gp (entre ellos carbamazepina, fenitoína e hierba de San Juan) y pueden reducir la exposición a talazoparib.
• Inhibidores de BCRP: pueden aumentar la exposición. Deben evitarse los inhibidores potentes de BCRP (entre ellos curcumina y ciclosporina); si no es posible, se vigila el aumento de reacciones adversas.
• Agentes reductores de la acidez: los inhibidores de la bomba de protones, los antagonistas de los receptores H2 de la histamina y otros agentes reductores de la acidez no tienen un efecto significativo sobre la absorción.
• Anticoncepción hormonal: no se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales, y no se recomienda la anticoncepción hormonal en pacientes con cáncer de mama (véase Precauciones especiales).
• Alimentos: una comida rica en grasas y calorías reduce la concentración máxima pero no la exposición total; talazoparib puede tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Las cápsulas se tragan enteras, con o sin alimentos. No deben abrirse ni disolverse, para evitar el contacto con el contenido de la cápsula.

Selección de pacientes

• Cáncer de mama: los pacientes se seleccionan según la presencia de mutaciones germinales de BRCA perjudiciales o presuntamente perjudiciales, determinadas por un laboratorio con experiencia mediante una prueba validada. Se ofrece asesoramiento genético de acuerdo con la normativa local, según proceda.
• Cáncer de próstata: no se requiere la prueba de mutaciones tumorales.

Dosis recomendada

• Cáncer de mama (monoterapia): 1 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Cáncer de próstata (con enzalutamida): 0,5 mg de talazoparib con 160 mg de enzalutamida, ambos una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La castración médica con un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) continúa en los pacientes que no están castrados quirúrgicamente. La información del producto de enzalutamida indica su propia posología.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Se realiza un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento y se controla mensualmente y según esté clínicamente indicado.
• Reacciones hematológicas: interrumpir talazoparib si la hemoglobina desciende por debajo de 8 g/dl, las plaquetas por debajo de 50.000/µl o los neutrófilos por debajo de 1.000/µl. Reanudar con la dosis inmediatamente inferior cuando los valores se recuperen a ≥9 g/dl, ≥75.000/µl y ≥1.500/µl, respectivamente.
• Reacciones no hematológicas de grado 3 o 4: interrumpir hasta grado 1 o inferior y después valorar reanudar con la dosis inmediatamente inferior o suspender definitivamente.
• Niveles de dosis en cáncer de mama: 1 mg, y después 0,75 mg, 0,5 mg y 0,25 mg una vez al día en la primera, segunda y tercera reducción, respectivamente.
• Niveles de dosis con enzalutamida: 0,5 mg, y después 0,35 mg, 0,25 mg y 0,1 mg una vez al día en la primera, segunda y tercera reducción, respectivamente. La cápsula de 0,1 mg está destinada a facilitar las modificaciones de dosis y no es intercambiable con otras concentraciones.
• Inhibidores potentes de la P-gp: en cáncer de mama, evitarlos; si no es posible, reducir a la dosis inmediatamente inferior y volver a la dosis anterior tras 3–5 semividas del inhibidor una vez suspendido este. Con enzalutamida, deben evitarse los inhibidores de la P-gp.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de dosis en la insuficiencia leve, moderada ni grave (definida por la bilirrubina y la AST). Con enzalutamida, no se recomienda su uso en la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) porque no se han establecido la farmacocinética ni la seguridad.
• Insuficiencia renal, cáncer de mama: sin ajuste en la insuficiencia leve; dosis inicial de 0,75 mg una vez al día en la insuficiencia moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a menos de 60 ml/min) y de 0,5 mg una vez al día en la insuficiencia grave (de 15 a menos de 30 ml/min).
• Insuficiencia renal, cáncer de próstata: sin ajuste en la insuficiencia leve; 0,35 mg una vez al día con enzalutamida en la insuficiencia moderada y 0,25 mg una vez al día con enzalutamida en la insuficiencia grave. Talazoparib no se ha estudiado por debajo de 15 ml/min ni en pacientes que necesitan hemodiálisis.
• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis (65 años o más).
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia por debajo de los 18 años.

Dosis olvidada o vomitada

No se debe tomar una dosis adicional. Tomar la siguiente dosis prescrita a la hora habitual.

Mielosupresión

Se han notificado anemia, leucopenia/neutropenia y trombocitopenia. No debe iniciarse talazoparib hasta que el paciente se haya recuperado de la toxicidad hematológica del tratamiento previo (grado 1 o inferior). Los parámetros hematológicos y los signos y síntomas de anemia, leucopenia/neutropenia y trombocitopenia se controlan de forma rutinaria, y se recomienda reducir o interrumpir la dosis si aparecen. Puede utilizarse tratamiento de soporte, con o sin transfusiones y/o factores estimulantes de colonias, según proceda.

Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda

Se han notificado con los inhibidores de PARP, incluido talazoparib (menos del 1 % de los pacientes con tumores sólidos en estudios clínicos). Entre los posibles factores contribuyentes figuran la quimioterapia previa con platino, otros agentes que dañan el ADN y la radioterapia. El hemograma se controla mensualmente; si se confirma el diagnóstico, se suspende talazoparib.

Acontecimientos tromboembólicos venosos

En el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, los acontecimientos tromboembólicos venosos fueron más frecuentes con talazoparib más enzalutamida que con enzalutamida sola. Debe vigilarse en los pacientes la aparición de signos y síntomas de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar y tratarlos según proceda desde el punto de vista médico.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo: talazoparib fue clastógeno en un ensayo de aberraciones cromosómicas in vitro y en un ensayo de micronúcleos en médula ósea de rata in vivo, pero no mutágeno en el ensayo de Ames, y puede causar daño fetal. Se realiza una prueba de embarazo a todas las mujeres en edad fértil antes del tratamiento, y no deben estar embarazadas al inicio del tratamiento.
• Anticoncepción en mujeres: se requiere anticoncepción altamente eficaz antes de empezar, durante el tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis. Dado que no se recomienda la anticoncepción hormonal en pacientes con cáncer de mama, deben utilizarse dos métodos complementarios no hormonales.
• Anticoncepción en hombres: los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil o embarazadas deben utilizar anticoncepción eficaz (incluso tras una vasectomía) durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas; los estudios en animales mostraron toxicidad embriofetal. No se recomienda talazoparib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción.
• Lactancia: contraindicada durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay información sobre la fertilidad en pacientes; la ficha técnica ofrece más detalles.

Efecto sobre la conducción

Talzenna tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas; pueden aparecer fatiga, astenia o mareo. Cuando se administra con enzalutamida, véase también la información del producto de enzalutamida.

Las cápsulas de Talzenna no requieren condiciones especiales de conservación. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Con receta médica (Rx), de prescripción médica restringida: el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Las cápsulas de talazoparib se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.