Талазопариб

Талазопариб ингибирует ферменты PARP1 и PARP2, которые участвуют в ответе клетки на повреждение ДНК. Он действует двумя путями: блокирует каталитическую активность PARP и захватывает белок PARP на повреждениях ДНК, так что репарация, репликация и транскрипция становятся невозможными. Клетки с дефектами генов репарации ДНК, таких как BRCA1 и BRCA2, особенно чувствительны.

Механизм действия

• Ингибирование PARP: в SmPC указаны значения IC50 0,7 нМ для PARP1 и 0,3 нМ для PARP2. Ферменты PARP участвуют в репарации ДНК, транскрипции генов и передаче сигналов клеточной гибели.
• Захват PARP: PARP, связанный с талазопарибом, нелегко отделяется от повреждения ДНК, что блокирует репарацию, репликацию и транскрипцию ДНК и приводит к апоптозу или гибели клетки.
• Синтетическая летальность: блокада эксцизионной репарации оснований оставляет однонитевые разрывы нерепарированными, и они превращаются в двунитевые разрывы. Клетки с мутациями BRCA1/2 не могут репарировать двунитевые разрывы путём гомологичной рекомбинации, поэтому повреждения накапливаются, и клетки погибают. В клеточных линиях с дефектами репарации ДНК талазопариб повышал γH2AX (маркер двунитевых разрывов), снижал пролиферацию и усиливал апоптоз.
• С энзалутамидом: блокада сигнального пути андрогенового рецептора подавляет гены репарации путём гомологичной рекомбинации, включая BRCA1, что делает клетки чувствительными к ингибированию PARP. Активность PARP1 также необходима для полноценной функции андрогенового рецептора, поэтому ингибирование PARP может повышать чувствительность к ингибиторам сигнального пути андрогенового рецептора.
• Животные модели: противоопухолевая активность наблюдалась в ксенотрансплантате рака молочной железы с мутацией BRCA, полученном от пациента, ранее получавшего препараты платины, и в ксенотрансплантате рака предстательной железы с положительным андрогеновым рецептором.

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет 1–2 часа. Абсолютная биодоступность у человека не изучалась; данные о выведении с мочой указывают не менее чем на 41 %, при этом всасывается не менее 69 %. Экспозиция растёт примерно пропорционально дозе в диапазоне от 0,025 до 2 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2–3 недель при приёме одного талазопариба и примерно через 9 недель при одновременном приёме с энзалутамидом. Пища снижает максимальную концентрацию примерно на 46 % и задерживает её достижение (медиана от 1 до 4 часов), не изменяя общую экспозицию, поэтому капсулы можно принимать независимо от приёма пищи. Средства, снижающие кислотность, не оказывают значимого влияния на всасывание.
• Распределение: кажущийся объём распределения около 420 л; около 74 % связывается с белками плазмы in vitro независимо от концентрации.
• Метаболизм: минимальный метаболизм в печени; после приёма радиоактивно меченной дозы талазопариб был единственным обнаруженным циркулирующим веществом, происходящим от препарата. In vitro он не ингибировал и не индуцировал основные ферменты CYP и изоформы UGT и не ингибировал основные мембранные транспортёры в клинически значимых концентрациях. Он является субстратом P-gp и BCRP.
• Выведение: почечная экскреция неизменённого препарата (фильтрация и активная секреция, вероятно, с участием P-gp) является основным путём. Средний терминальный период полувыведения около 90 часов (±58); кажущийся пероральный клиренс около 6,5 л/ч. После приёма радиоактивно меченной дозы около 69 % было обнаружено в моче (55 % в неизменённом виде) и 20 % — в кале (14 % в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: возраст (18–88 лет), пол и масса тела не оказывают клинически значимого влияния. Экспозиция примерно на 19 % ниже у пациентов азиатского происхождения. При монотерапии общая экспозиция повышалась на 92 % при умеренной и на 169 % при тяжёлой почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек, тогда как лёгкая недостаточность не давала чёткой разницы; печёночная недостаточность (лёгкая, умеренная или тяжёлая) не оказывала значимого влияния. Талазопариб не изучался у детей, у пациентов на гемодиализе, а также (в комбинации с энзалутамидом) при печёночной недостаточности.

• Рак молочной железы: в монотерапии у взрослых с герминальными мутациями BRCA1/2, имеющих HER2-отрицательный местнораспространённый или метастатический рак молочной железы. Пациенты должны ранее получать антрациклин и/или таксан в (нео)адъювантном режиме либо при местнораспространённом или метастатическом заболевании, если только они не были непригодны для такого лечения. Пациенты с раком молочной железы, положительным по гормональным рецепторам (HR), должны ранее получать эндокринную терапию или считаться непригодными для неё.
• Рак предстательной железы: в комбинации с энзалутамидом у взрослых с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), которым химиотерапия клинически не показана.

• Гиперчувствительность к талазопарибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание (во время лечения и не менее 1 месяца после последней дозы).

Профиль безопасности основан на объединённых данных 1 088 пациентов: 690 получали талазопариб 1 мг в монотерапии в исследованиях при солидных опухолях, а 398 с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы получали 0,5 мг с энзалутамидом 160 мг (TALAPRO-2). Наиболее частыми реакциями (≥20 % пациентов) были анемия (55,6 %), утомляемость (52,5 %), тошнота (35,8 %), нейтропения (30,3 %), тромбоцитопения (25,2 %) и снижение аппетита (21,1 %). Наиболее частыми реакциями 3-й степени или выше (≥10 %) были анемия (39,2 %), нейтропения (16,5 %) и тромбоцитопения (11,1 %).

Очень частые (≥1/10): анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, снижение аппетита, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, алопеция, утомляемость (включая астению).

Частые (≥1/100 до <1/10): лимфопения, дисгевзия, венозная тромбоэмболия (тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен и другие венозные эмболии или тромбозы), стоматит, диспепсия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз.

Миелосупрессия — основная причина изменения доз. При монотерапии изменение дозы из-за любой нежелательной реакции потребовалось у 58,7 % пациентов (анемия 33,5 %, нейтропения 11,7 %, тромбоцитопения 9,9 %), а лечение было полностью прекращено у 2,9 %. В комбинации с энзалутамидом приём прерывали у 62,1 % пациентов (анемия 44 %), дозу снижали у 52,8 % и полностью прекращали лечение у 18,8 %. Сообщалось о фатальных (5-й степени) венозных тромбоэмболических явлениях, а миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз отмечены менее чем у 1 % пациентов с солидными опухолями, получавших талазопариб в клинических исследованиях.

Талазопариб является субстратом транспортёров P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и выводится главным образом в неизменённом виде почками, поэтому значимые взаимодействия связаны с этими транспортёрами.

• Сильные ингибиторы P-gp: итраконазол повышал общую экспозицию талазопариба примерно на 56 %, а максимальную концентрацию примерно на 40 % в исследовании с однократным приёмом, а популяционный анализ показал повышение на 45 % при применении сильных ингибиторов P-gp. Сочетания следует избегать (в SmPC перечислены, среди прочих, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил). Если этого нельзя избежать, дозу талазопариба снижают (см. «Применение и дозировка»).
• Энзалутамид: энзалутамид 160 мг повышает экспозицию талазопариба примерно в 2 раза, поэтому доза в комбинации с энзалутамидом составляет 0,5 мг. Влияние других ингибиторов P-gp, применяемых вместе с энзалутамидом, не изучалось; их следует избегать, а если это невозможно, необходимо наблюдать за пациентом в связи с возможным усилением нежелательных реакций.
• Индукторы P-gp: рифампицин не изменял общую экспозицию и повышал максимальную концентрацию примерно на 37 %, вероятно, как суммарный эффект индукции и ингибирования P-gp; при применении рифампицина коррекция дозы не требуется. Другие индукторы P-gp (включая карбамазепин, фенитоин и зверобой) не изучались и могут снижать экспозицию талазопариба.
• Ингибиторы BCRP: могут повышать экспозицию. Сильных ингибиторов BCRP (включая куркумин и циклоспорин) следует избегать; если это невозможно, следует наблюдать за усилением нежелательных реакций.
• Средства, снижающие кислотность: ингибиторы протонного насоса, антагонисты гистаминовых H2-рецепторов и другие средства, снижающие кислотность, не оказывают значимого влияния на всасывание.
• Гормональная контрацепция: исследования взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились, и гормональная контрацепция не рекомендуется пациенткам с раком молочной железы (см. «Особые указания»).
• Пища: еда с высоким содержанием жиров и калорий снижает максимальную концентрацию, но не общую экспозицию; талазопариб можно принимать независимо от приёма пищи.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Капсулы проглатывают целиком, независимо от приёма пищи. Их нельзя вскрывать или растворять, чтобы избежать контакта с содержимым капсулы.

Выбор пациентов

• Рак молочной железы: пациентов отбирают по наличию патогенных или предположительно патогенных герминальных мутаций BRCA, определённых опытной лабораторией с помощью валидированного теста. Генетическое консультирование предлагается в соответствии с местными нормативными требованиями, если это применимо.
• Рак предстательной железы: тестирование на опухолевые мутации не требуется.

Рекомендуемая доза

• Рак молочной железы (монотерапия): 1 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• Рак предстательной железы (с энзалутамидом): 0,5 мг талазопариба с 160 мг энзалутамида, оба один раз в сутки, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Медикаментозную кастрацию аналогом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) продолжают у пациентов, не подвергшихся хирургической кастрации. Дозирование энзалутамида приведено в его собственной информации о препарате.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Общий анализ крови проводят до начала лечения и контролируют ежемесячно и по клиническим показаниям.
• Гематологические реакции: приостановить приём талазопариба, если гемоглобин снижается ниже 8 г/дл, тромбоциты ниже 50 000/мкл или нейтрофилы ниже 1 000/мкл. Возобновить приём в следующей более низкой дозе после восстановления показателей до ≥9 г/дл, ≥75 000/мкл и ≥1 500/мкл соответственно.
• Негематологические реакции 3-й или 4-й степени: приостановить приём до степени 1 или ниже, затем рассмотреть возобновление в следующей более низкой дозе или отмену препарата.
• Уровни доз при раке молочной железы: 1 мг, затем 0,75 мг, 0,5 мг и 0,25 мг один раз в сутки при первом, втором и третьем снижении.
• Уровни доз с энзалутамидом: 0,5 мг, затем 0,35 мг, 0,25 мг и 0,1 мг один раз в сутки при первом, втором и третьем снижении. Капсула 0,1 мг предназначена для облегчения коррекции дозы и не взаимозаменяема с другими дозировками.
• Сильные ингибиторы P-gp: при раке молочной железы их следует избегать; если это неизбежно, снизить дозу до следующей более низкой и вернуться к прежней дозе через 3–5 периодов полувыведения ингибитора после его отмены. В комбинации с энзалутамидом ингибиторов P-gp следует избегать.

Особые группы пациентов

• Печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется при лёгкой, умеренной или тяжёлой недостаточности (определяемой по билирубину и АСТ). В комбинации с энзалутамидом применение при тяжёлой печёночной недостаточности (класс C по Чайлд-Пью) не рекомендуется, так как фармакокинетика и безопасность не установлены.
• Почечная недостаточность, рак молочной железы: коррекция не требуется при лёгкой недостаточности; начальная доза 0,75 мг один раз в сутки при умеренной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до менее 60 мл/мин) и 0,5 мг один раз в сутки при тяжёлой недостаточности (от 15 до менее 30 мл/мин).
• Почечная недостаточность, рак предстательной железы: коррекция не требуется при лёгкой недостаточности; 0,35 мг один раз в сутки с энзалутамидом при умеренной недостаточности и 0,25 мг один раз в сутки с энзалутамидом при тяжёлой недостаточности. Талазопариб не изучался при клиренсе ниже 15 мл/мин и у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.
• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется (65 лет и старше).
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Пропущенная доза или рвота

Не принимайте дополнительную дозу. Следующую назначенную дозу принимайте в обычное время.

Миелосупрессия

Сообщалось об анемии, лейкопении/нейтропении и тромбоцитопении. Талазопариб не следует начинать, пока пациент не восстановится после гематологической токсичности предшествующей терапии (степень 1 или ниже). Гематологические показатели, а также признаки и симптомы анемии, лейкопении/нейтропении и тромбоцитопении контролируют регулярно, и при их появлении рекомендуется снизить дозу или прервать лечение. При необходимости может применяться поддерживающая терапия с переливаниями или без них и/или с колониестимулирующими факторами.

Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз

Эти состояния отмечены при применении ингибиторов PARP, включая талазопариб (менее 1 % пациентов с солидными опухолями в клинических исследованиях). К возможным способствующим факторам относятся предшествующая платиносодержащая химиотерапия, другие повреждающие ДНК средства и лучевая терапия. Показатели крови контролируют ежемесячно; при подтверждении диагноза талазопариб отменяют.

Венозные тромбоэмболические явления

При метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы венозные тромбоэмболические явления возникали чаще при приёме талазопариба с энзалутамидом, чем при приёме одного энзалутамида. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков и симптомов тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии и лечить их по медицинским показаниям.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность: талазопариб обладал кластогенным действием в тесте на хромосомные аберрации in vitro и в микроядерном тесте на костном мозге крыс in vivo, но не был мутагенным в тесте Эймса и может причинить вред плоду. Всем женщинам с детородным потенциалом до начала лечения проводят тест на беременность, и в начале лечения они не должны быть беременными.
• Контрацепция у женщин: требуется высокоэффективная контрацепция до начала лечения, во время лечения и в течение не менее 7 месяцев после последней дозы. Поскольку гормональная контрацепция не рекомендуется пациенткам с раком молочной железы, следует использовать два дополняющих друг друга негормональных метода.
• Контрацепция у мужчин: пациенты мужского пола, партнёрши которых способны к деторождению или беременны, должны использовать эффективную контрацепцию (даже после вазэктомии) во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о беременных женщинах нет; исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность. Талазопариб не рекомендуется во время беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: противопоказано во время лечения и в течение не менее 1 месяца после последней дозы.
• Фертильность: информации о фертильности у пациентов нет; подробности приведены в SmPC.

Влияние на способность управлять транспортом

Talzenna оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами; могут возникнуть утомляемость, астения или головокружение. При применении вместе с энзалутамидом см. также информацию о препарате энзалутамид.

Капсулы Talzenna не требуют особых условий хранения. Хранить в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача: лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Капсулы талазопариба принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.