Talazoparib

Talazoparib inibisce gli enzimi PARP1 e PARP2, che partecipano alla risposta della cellula al danno al DNA. Agisce in due modi: blocca l’attività catalitica di PARP e intrappola la proteina PARP sulle lesioni del DNA, in modo che riparazione, replicazione e trascrizione siano impedite. Le cellule con difetti nei geni di riparazione del DNA, come BRCA1 e BRCA2, sono particolarmente sensibili.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di PARP: l’RCP riporta valori di IC50 di 0,7 nM per PARP1 e 0,3 nM per PARP2. Gli enzimi PARP sono coinvolti nella riparazione del DNA, nella trascrizione genica e nella segnalazione della morte cellulare.
• Intrappolamento di PARP: PARP legata a talazoparib non si stacca facilmente dalla lesione del DNA, il che blocca la riparazione, la replicazione e la trascrizione del DNA e porta ad apoptosi o morte cellulare.
• Letalità sintetica: il blocco della riparazione per escissione di basi lascia irreparate le rotture a singolo filamento, che si trasformano in rotture a doppio filamento. Le cellule con mutazioni di BRCA1/2 non riescono a riparare le rotture a doppio filamento mediante ricombinazione omologa, per cui il danno si accumula e le cellule muoiono. In linee cellulari con difetti di riparazione del DNA, talazoparib ha aumentato γH2AX (un marcatore delle rotture a doppio filamento), ridotto la proliferazione e aumentato l’apoptosi.
• Con enzalutamide: il blocco della segnalazione del recettore degli androgeni sopprime i geni di riparazione per ricombinazione omologa, tra cui BRCA1, il che rende le cellule sensibili all’inibizione di PARP. L’attività di PARP1 è inoltre necessaria per la piena funzione del recettore degli androgeni, per cui l’inibizione di PARP può aumentare la sensibilità agli inibitori della segnalazione del recettore degli androgeni.
• Modelli animali: è stata osservata attività antitumorale in un xenotrapianto di carcinoma mammario con mutazione di BRCA derivato da un paziente precedentemente trattato con platino e in un xenotrapianto di carcinoma prostatico positivo per il recettore degli androgeni.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano al picco di concentrazione è di 1–2 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata studiata nell’uomo; i dati sull’escrezione urinaria indicano almeno il 41%, con almeno il 69% assorbito. L’esposizione aumenta approssimativamente in proporzione alla dose tra 0,025 e 2 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2–3 settimane se assunto da solo e in circa 9 settimane insieme a enzalutamide. Il cibo riduce la concentrazione di picco di circa il 46% e la ritarda (mediana da 1 a 4 ore) senza modificare l’esposizione totale, per cui le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Gli agenti che riducono l’acidità non hanno un effetto significativo sull’assorbimento.
• Distribuzione: volume di distribuzione apparente di circa 420 l; legame alle proteine plasmatiche di circa il 74% in vitro, indipendente dalla concentrazione.
• Metabolismo: metabolismo epatico minimo; dopo una dose radiomarcata, talazoparib era l’unica entità circolante derivata dal farmaco identificata. In vitro non ha inibito né indotto i principali enzimi CYP né le isoforme UGT, né ha inibito i principali trasportatori di membrana, a concentrazioni clinicamente rilevanti. È un substrato di P-gp e BCRP.
• Eliminazione: l’escrezione renale del farmaco immodificato (filtrazione e secrezione attiva, probabilmente con il coinvolgimento di P-gp) è la via principale. Emivita terminale media di circa 90 ore (±58); clearance orale apparente di circa 6,5 l/h. Dopo una dose radiomarcata, circa il 69% è stato recuperato nelle urine (55% come farmaco immodificato) e il 20% nelle feci (14% immodificato).
• Popolazioni speciali: età (18–88 anni), sesso e peso corporeo non hanno un effetto clinicamente rilevante. L’esposizione è inferiore di circa il 19% nei pazienti asiatici. In monoterapia, l’esposizione totale è aumentata del 92% nell’insufficienza renale moderata e del 169% in quella grave rispetto alla funzione renale normale, mentre l’insufficienza lieve non ha determinato una differenza chiara; l’insufficienza epatica (lieve, moderata o grave) non ha avuto un effetto significativo. Talazoparib non è stato studiato nei bambini, nei pazienti in emodialisi né, con enzalutamide, nell’insufficienza epatica.

• Carcinoma mammario: in monoterapia in adulti con mutazioni germinali di BRCA1/2 che hanno carcinoma mammario HER2-negativo localmente avanzato o metastatico. I pazienti devono essere stati precedentemente trattati con un’antraciclina e/o un taxano nel setting (neo)adiuvante, localmente avanzato o metastatico, a meno che non fossero idonei a tali trattamenti. I pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali (HR) devono essere stati trattati con una precedente terapia a base endocrina o essere considerati non idonei alla terapia endocrina.
• Carcinoma prostatico: in associazione con enzalutamide in adulti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) nei quali la chemioterapia non è clinicamente indicata.

• Ipersensibilità a talazoparib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento (durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose).

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 1.088 pazienti: 690 che hanno ricevuto talazoparib 1 mg in monoterapia in studi su tumori solidi e 398 con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione che hanno ricevuto 0,5 mg con enzalutamide 160 mg (TALAPRO-2). Le reazioni più comuni (≥20% dei pazienti) sono state anemia (55,6%), affaticamento (52,5%), nausea (35,8%), neutropenia (30,3%), trombocitopenia (25,2%) e diminuzione dell’appetito (21,1%). Le reazioni di grado 3 o superiore più comuni (≥10%) sono state anemia (39,2%), neutropenia (16,5%) e trombocitopenia (11,1%).

Molto comuni (≥1/10): anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, diminuzione dell’appetito, capogiro, cefalea, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, alopecia, affaticamento (inclusa astenia).

Comuni (≥1/100, <1/10): linfopenia, disgeusia, tromboembolia venosa (embolia polmonare, trombosi venosa profonda e altre embolie o trombosi venose), stomatite, dispepsia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta.

La mielosoppressione è il motivo principale delle modifiche della dose. In monoterapia sono state necessarie modifiche della dose per qualsiasi reazione avversa nel 58,7% dei pazienti (anemia 33,5%, neutropenia 11,7%, trombocitopenia 9,9%) e il trattamento è stato interrotto definitivamente nel 2,9%. Con enzalutamide, le dosi sono state sospese nel 62,1% dei pazienti (anemia 44%), ridotte nel 52,8% e interrotte definitivamente nel 18,8%. Sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi fatali (grado 5), e sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta sono state segnalate in meno dell’1% dei pazienti con tumori solidi trattati con talazoparib negli studi clinici.

Talazoparib è un substrato dei trasportatori glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP) e viene eliminato principalmente come farmaco immodificato dai reni, per cui le interazioni rilevanti riguardano questi trasportatori.

• Inibitori forti della P-gp: itraconazolo ha aumentato l’esposizione totale a talazoparib di circa il 56% e la concentrazione di picco di circa il 40% in uno studio a dose singola, e l’analisi di popolazione ha mostrato un aumento del 45% con gli inibitori forti della P-gp. La combinazione deve essere evitata (l’RCP elenca, tra gli altri, amiodarone, carvedilolo, claritromicina, cobicistat, darunavir, dronedarone, eritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lapatinib, lopinavir, propafenone, chinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir e verapamil). Se non può essere evitata, la dose di talazoparib viene ridotta (vedere Somministrazione e posologia).
• Enzalutamide: enzalutamide 160 mg aumenta l’esposizione a talazoparib di circa 2 volte, motivo per cui la dose con enzalutamide è di 0,5 mg. L’effetto di altri inibitori della P-gp somministrati insieme a enzalutamide non è stato studiato; devono essere evitati e, se ciò non è possibile, il paziente deve essere monitorato per un aumento delle reazioni avverse.
• Induttori della P-gp: rifampicina non ha modificato l’esposizione totale e ha aumentato la concentrazione di picco di circa il 37%, probabilmente come effetto netto dell’induzione e dell’inibizione della P-gp; con rifampicina non è necessario alcun aggiustamento della dose. Altri induttori della P-gp (tra cui carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni) non sono stati studiati e possono ridurre l’esposizione a talazoparib.
• Inibitori di BCRP: possono aumentare l’esposizione. Gli inibitori forti di BCRP (tra cui curcumina e ciclosporina) devono essere evitati; se ciò non è possibile, monitorare per un aumento delle reazioni avverse.
• Agenti che riducono l’acidità: gli inibitori di pompa protonica, gli antagonisti del recettore H2 dell’istamina e altri agenti che riducono l’acidità non hanno un effetto significativo sull’assorbimento.
• Contraccezione ormonale: non sono stati condotti studi di interazione con i contraccettivi orali e la contraccezione ormonale non è raccomandata nei pazienti con carcinoma mammario (vedere Avvertenze speciali).
• Cibo: un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie riduce la concentrazione di picco ma non l’esposizione totale; talazoparib può essere assunto con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le capsule vengono deglutite intere, con o senza cibo. Non devono essere aperte né sciolte, per evitare il contatto con il contenuto della capsula.

Selezione dei pazienti

• Carcinoma mammario: i pazienti sono selezionati in base alla presenza di mutazioni germinali di BRCA deleterie o sospette deleterie, determinate da un laboratorio esperto con un test validato. La consulenza genetica viene offerta secondo le normative locali, ove applicabile.
• Carcinoma prostatico: il test delle mutazioni tumorali non è richiesto.

Dose raccomandata

• Carcinoma mammario (monoterapia): 1 mg una volta al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Carcinoma prostatico (con enzalutamide): 0,5 mg di talazoparib con 160 mg di enzalutamide, entrambi una volta al giorno, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La castrazione medica con un analogo dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) prosegue nei pazienti che non sono stati castrati chirurgicamente. Le informazioni sul prodotto di enzalutamide riportano la sua posologia specifica.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Un emocromo completo viene eseguito prima dell’inizio e monitorato mensilmente e secondo indicazione clinica.
• Reazioni ematologiche: sospendere talazoparib se l’emoglobina scende sotto 8 g/dl, le piastrine sotto 50.000/µl o i neutrofili sotto 1.000/µl. Riprendere con la dose inferiore successiva quando i valori tornano a ≥9 g/dl, ≥75.000/µl e ≥1.500/µl, rispettivamente.
• Reazioni non ematologiche di grado 3 o 4: sospendere fino a grado 1 o inferiore, quindi valutare la ripresa con la dose inferiore successiva oppure l’interruzione definitiva.
• Livelli di dose per il carcinoma mammario: 1 mg, poi 0,75 mg, 0,5 mg e 0,25 mg una volta al giorno alla prima, seconda e terza riduzione.
• Livelli di dose con enzalutamide: 0,5 mg, poi 0,35 mg, 0,25 mg e 0,1 mg una volta al giorno alla prima, seconda e terza riduzione. La capsula da 0,1 mg è destinata a supportare le modifiche della dose e non è intercambiabile con altri dosaggi.
• Inibitori forti della P-gp: nel carcinoma mammario, evitarli; se inevitabili, ridurre alla dose inferiore successiva e tornare alla dose precedente dopo 3–5 emivite dell’inibitore una volta interrotto. Con enzalutamide, gli inibitori della P-gp devono essere evitati.

Popolazioni speciali

• Insufficienza epatica: nessun aggiustamento della dose per insufficienza lieve, moderata o grave (definita in base a bilirubina e AST). Con enzalutamide, l’uso nell’insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) non è raccomandato perché la farmacocinetica e la sicurezza non sono state stabilite.
• Insufficienza renale, carcinoma mammario: nessun aggiustamento per insufficienza lieve; dose iniziale di 0,75 mg una volta al giorno per insufficienza moderata (clearance della creatinina da 30 a meno di 60 ml/min) e di 0,5 mg una volta al giorno per insufficienza grave (da 15 a meno di 30 ml/min).
• Insufficienza renale, carcinoma prostatico: nessun aggiustamento per insufficienza lieve; 0,35 mg una volta al giorno con enzalutamide per insufficienza moderata e 0,25 mg una volta al giorno con enzalutamide per insufficienza grave. Talazoparib non è stato studiato al di sotto di 15 ml/min né in pazienti che necessitano di emodialisi.
• Anziani: nessun aggiustamento della dose (65 anni e oltre).
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata o vomitata

Non assumere una dose aggiuntiva. Assumere la dose successiva prescritta all’orario abituale.

Mielosoppressione

Sono stati segnalati anemia, leucopenia/neutropenia e trombocitopenia. Talazoparib non deve essere iniziato finché il paziente non si è ripreso dalla tossicità ematologica della terapia precedente (grado 1 o inferiore). I parametri ematologici e i segni e sintomi di anemia, leucopenia/neutropenia e trombocitopenia vengono monitorati regolarmente, e se si manifestano è raccomandata la riduzione o la sospensione della dose. Può essere utilizzata una terapia di supporto, con o senza trasfusioni e/o fattori stimolanti le colonie, come appropriato.

Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta

Queste condizioni sono state segnalate con gli inibitori di PARP, incluso talazoparib (meno dell’1% dei pazienti con tumori solidi negli studi clinici). Possibili fattori concorrenti comprendono la precedente chemioterapia a base di platino, altri agenti che danneggiano il DNA e la radioterapia. L’emocromo viene monitorato mensilmente; se la diagnosi è confermata, talazoparib viene interrotto.

Eventi tromboembolici venosi

Nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, gli eventi tromboembolici venosi sono stati più frequenti con talazoparib più enzalutamide rispetto a enzalutamide da sola. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare e trattati come clinicamente appropriato.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza: talazoparib è risultato clastogeno in un saggio di aberrazioni cromosomiche in vitro e in un saggio del micronucleo nel midollo osseo di ratto in vivo, ma non mutageno nel test di Ames, e può causare danni al feto. Un test di gravidanza viene eseguito in tutte le donne in età fertile prima del trattamento, e all’inizio del trattamento non devono essere in gravidanza.
• Contraccezione nelle donne: è richiesta una contraccezione altamente efficace prima dell’inizio, durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose. Poiché la contraccezione ormonale non è raccomandata nelle pazienti con carcinoma mammario, devono essere utilizzati due metodi complementari non ormonali.
• Contraccezione negli uomini: i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile o in gravidanza devono usare una contraccezione efficace (anche dopo vasectomia) durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati sulle donne in gravidanza; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità embriofetale. Talazoparib non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: controindicato durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono informazioni sulla fertilità nei pazienti; l’RCP fornisce maggiori dettagli.

Effetti sulla guida

Talzenna ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari; possono verificarsi affaticamento, astenia o capogiro. Quando è somministrato con enzalutamide, vedere anche le informazioni sul prodotto di enzalutamide.

Le capsule di Talzenna non richiedono particolari condizioni di conservazione. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx), su prescrizione medica limitativa: il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le capsule di talazoparib si assumono a domicilio, quindi vengono fornite su prescrizione al paziente o alla clinica che lo ha in cura.