Rucaparib

O rucaparib é um inibidor das enzimas poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) PARP-1, PARP-2 e PARP-3, que desempenham um papel na reparação do ADN. No contexto de primeira linha, a evidência de eficácia é o ATHENA, um ensaio de fase 3, em dupla ocultação e multicêntrico, em 538 doentes com cancro do ovário, das trompas de Falópio ou peritoneal primário avançado que estavam em resposta à quimioterapia de primeira linha à base de platina e à cirurgia.

Mecanismo de ação

• Inibição e aprisionamento da PARP: in vitro, a citotoxicidade do rucaparib envolve tanto a inibição da atividade enzimática da PARP como o aprisionamento dos complexos PARP–ADN, o que aumenta o dano do ADN, a apoptose e a morte celular.
• Letalidade sintética: o rucaparib mostrou atividade antitumoral em linhas celulares mutadas para BRCA in vitro e in vivo, através da perda simultânea de duas vias de reparação do ADN. A citotoxicidade e a atividade antitumoral foram maiores em linhas celulares deficientes em BRCA1/2 e noutros genes de reparação do ADN.
• Atividade mais ampla: o rucaparib também reduziu o crescimento tumoral em modelos de xenoenxerto em ratinho de cancro humano com ou sem deficiência de BRCA. O DrugBank acrescenta interações mais fracas com outros membros da família PARP.

Farmacocinética

• Absorção: a exposição aumenta aproximadamente em proporção com a dose (40 a 500 mg por dia e 240 a 840 mg duas vezes por dia). O estado estacionário é atingido após 1 semana, com acumulação da AUC de 3,5 a 6,2 vezes. Com 600 mg duas vezes por dia, a Cmax média no estado estacionário é de 1940 ng/ml, a AUC0–12h de 16 900 h·ng/ml e a Tmax de 1,9 horas. A biodisponibilidade oral absoluta média foi de 36 % após doses únicas de 12 a 120 mg. Uma refeição rica em gordura aumentou a Cmax em 20 % e a AUC0–24h em 38 % e atrasou a Tmax em 2,5 horas, o que não é clinicamente significativo; os comprimidos são tomados com ou sem alimentos.
• Distribuição: a ligação às proteínas no plasma humano in vitro é de 70,2 %. O rucaparib distribui-se preferencialmente para os glóbulos vermelhos (razão sangue-plasma 1,83). O volume de distribuição no estado estacionário foi de 113 a 262 l após uma dose intravenosa única de 12 a 40 mg.
• Metabolismo: in vitro, principalmente pela CYP2D6 e, em menor medida, pela CYP1A2 e pela CYP3A4. Uma análise populacional não encontrou diferenças clinicamente relevantes entre os fenótipos da CYP2D6 (metabolizadores lentos a ultrarrápidos) ou os fenótipos da CYP1A2. O rucaparib inalterado representava 64,0 % da radioatividade plasmática após uma dose radiomarcada. A oxidação, a N-desmetilação, a N-metilação, a glucuronidação e a N-formilação são as principais vias. O principal metabolito, o M324 (18,6 % da radioatividade plasmática), é pelo menos 30 vezes menos potente do que o rucaparib contra a PARP-1, -2 e -3.
• Eliminação: o DrugBank indica uma semivida terminal média de cerca de 26 horas.
• Populações especiais: não é necessário ajustar a dose inicial no compromisso hepático ou renal ligeiro ou moderado (ver Administração e posologia).

• Tratamento de manutenção de primeira linha do cancro do ovário avançado: em monoterapia em adultos com cancro epitelial do ovário, das trompas de Falópio ou peritoneal primário de alto grau, avançado (estádios III e IV da FIGO), em resposta (completa ou parcial) após a conclusão da quimioterapia de primeira linha à base de platina.
• Tratamento de manutenção do cancro do ovário recidivante sensível à platina: em monoterapia em adultos com cancro epitelial do ovário, das trompas de Falópio ou peritoneal primário de alto grau, recidivante e sensível à platina, em resposta (completa ou parcial) à quimioterapia à base de platina.

• Hipersensibilidade ao rucaparib ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação, durante o tratamento e durante 2 semanas após a última dose.

O perfil de segurança baseia-se em 1594 doentes tratadas com rucaparib em monoterapia para cancro do ovário em ensaios clínicos, com uma exposição mediana de 7,4 meses. As reações em 20 % ou mais das doentes foram náuseas, fadiga/astenia, vómitos, anemia, dor abdominal, disgeusia, aumento da ALT e da AST, apetite diminuído, diarreia, neutropenia e trombocitopenia. A maioria foi ligeira ou moderada (grau 1 ou 2). As reações de grau 3 ou superior em mais de 5 % das doentes foram anemia (25 %), aumento da ALT (10 %), neutropenia (10 %), fadiga/astenia (9 %) e trombocitopenia (7 %); a única reação grave em mais de 2 % foi a anemia (5 %). A anemia (23 %), a fadiga/astenia (15 %), as náuseas (14 %), a trombocitopenia (14 %), a neutropenia (10 %) e o aumento da AST/ALT (10 %) levaram mais frequentemente a redução ou interrupção da dose. As reações levaram à descontinuação definitiva em 15 % das doentes, mais frequentemente trombocitopenia, náuseas, anemia e fadiga/astenia.

Muito frequentes (≥1/10): anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia; apetite diminuído, aumento da creatinina no sangue, hipercolesterolemia; disgeusia, tonturas; dispneia; náuseas, vómitos, diarreia, dispepsia, dor abdominal; aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase; reação de fotossensibilidade, erupção cutânea; fadiga (incluindo astenia e letargia), pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda; linfopenia, neutropenia febril; hipersensibilidade (principalmente hipersensibilidade, hipersensibilidade a fármacos e tumefação ou edema da face e dos olhos); desidratação; obstrução intestinal, estomatite; aumento das transaminases; erupção cutânea maculopapular, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, eritema.

A tabela do RCM não lista outras reações para todos os graus. As reações de grau 3 ou superior foram muito frequentes para a anemia e a neutropenia, e frequentes para a trombocitopenia, a neutropenia febril, a leucopenia, a linfopenia, o síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda, o apetite diminuído, a desidratação, a hipercolesterolemia, as náuseas, os vómitos, a diarreia, a dor abdominal, a obstrução intestinal, o aumento da ALT e da AST, e a fadiga.

Reações importantes com mais detalhe:

• Toxicidade hematológica: a anemia, a trombocitopenia e a neutropenia de qualquer grau ocorreram em 46 %, 26 % e 21 % das doentes, e de grau 3 ou superior em 25 %, 7 % e 10 %. A anemia e a trombocitopenia levaram à descontinuação em 2 % e 1 %. A mielossupressão grave surgiu geralmente após 2 ou mais meses de tratamento.
• Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda: reações graves observadas em 0,5 % das doentes durante o tratamento e no seguimento de 28 dias, e em 1,1 % de todas as doentes incluindo o seguimento a longo prazo (3025 doentes expostas a rucaparib oral). Todas as doentes afetadas tinham feito previamente quimioterapia com platina e/ou outros agentes que lesam o ADN.
• Gastrointestinais: náuseas em 68 % e vómitos em 37 %, geralmente de grau 1 ou 2. A dor abdominal ocorreu em 39 % (34 % com placebo, provavelmente relacionada com a doença).
• Enzimas hepáticas: aumento da ALT ou da AST em 39 % (grau 3 ou superior em 10 %), nas primeiras semanas, reversível e raramente com aumento da bilirrubina. Nenhum acontecimento cumpriu os critérios da lei de Hy para a lesão hepática induzida por fármacos.
• Creatinina sérica: aumentada em 17 %, sobretudo de grau 1 ou 2 e sem sintomas, possivelmente por inibição dos transportadores renais MATE1 e MATE2-K.
• Fotossensibilidade: 10 % das doentes, sobretudo de grau baixo (0,2 % de grau 3 ou superior).
• Doentes idosas e compromisso renal: nas doentes com 75 anos ou mais, o aumento da creatinina (33 %), as tonturas (19 %), o prurido (16 %) e o compromisso da memória (4 %) foram mais frequentes do que nas doentes mais jovens. No compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30–59 ml/min), a anemia (34 %), a neutropenia (13 %), a trombocitopenia (12 %), a fadiga/astenia (12 %) e o aumento da AST/ALT (12 %) de grau 3 ou superior foram mais frequentes do que com função renal normal.

• Inibidores ou indutores potentes da CYP3A4: o rucaparib é metabolizado in vitro principalmente pela CYP2D6, com contributos menores da CYP1A2 e da CYP3A4, mas não se pode excluir um papel significativo da CYP3A4 in vivo. Deve ter-se precaução com inibidores ou indutores potentes da CYP3A4. O DrugBank aconselha precaução com produtos de toranja (que podem aumentar os níveis) e erva de São João (que pode diminuí-los).
• P-gp e BCRP: o rucaparib é um substrato de ambos in vitro. Deve ter-se precaução com inibidores potentes da P-gp.
• Substratos da CYP1A2 (o rucaparib é um inibidor moderado): a exposição à cafeína aumentou 2,55 vezes. Para substratos com índice terapêutico estreito (por exemplo, tizanidina, teofilina), pode ser considerado o ajuste da dose com monitorização clínica.
• Substratos da CYP2C9 (inibidor ligeiro): a exposição à S-varfarina aumentou 1,49 vezes. Para substratos com índice estreito (por exemplo, varfarina, fenitoína), pode ser considerado o ajuste da dose; deve ser considerada monitorização adicional do INR para a varfarina e monitorização dos níveis do fármaco para a fenitoína.
• Substratos da CYP2C19 (inibidor ligeiro): a exposição ao omeprazol aumentou 1,55 vezes; o efeito nos inibidores da bomba de protões é provavelmente pequeno e não se considera necessário o ajuste da dose.
• Substratos da CYP3A (inibidor ligeiro): um substrato sonda sensível da CYP3A aumentou 1,38 vezes. Precaução com substratos de índice estreito como alfentanilo, astemizol, cisaprida, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus e terfenadina; pode ser considerado o ajuste da dose de acordo com as reações observadas.
• Contracetivos orais: a exposição ao etinilestradiol aumentou 1,43 vezes e ao levonorgestrel 1,56 vezes; não se recomenda ajuste da dose.
• Substratos da BCRP e da P-gp: a exposição à rosuvastatina aumentou 1,35 vezes e à digoxina 1,20 vezes; não se recomenda ajuste da dose.
• Metformina: o rucaparib inibe fortemente os transportadores MATE1 e MATE2-K, moderadamente o OCT1 e fracamente o OCT2 (in vitro), o que poderia diminuir a eliminação renal e a captação hepática da metformina. Aconselha-se precaução.
• Substratos da UGT1A1: o rucaparib inibe fracamente a UGT1A1. Precaução com irinotecano em doentes com a variante UGT1A1*28 (metabolizadores lentos), porque a exposição ao seu metabolito ativo SN-38 e a toxicidade associada podem aumentar.
• Outras enzimas: in vitro, o rucaparib é um inibidor fraco da CYP2C8 e da CYP2D6 e regula negativamente a CYP2B6.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Os comprimidos são tomados por via oral, com ou sem alimentos, com cerca de 12 horas de intervalo. O tratamento de manutenção deve começar o mais tardar 8 semanas após a última dose do regime com platina.

Dose recomendada

• 600 mg duas vezes por dia (dose diária total de 1200 mg), ou seja, dois comprimidos de 300 mg duas vezes por dia.
• Manutenção de primeira linha do cancro do ovário avançado: até à progressão da doença, toxicidade inaceitável ou conclusão de 2 anos de tratamento.
• Manutenção do cancro do ovário recidivante sensível à platina: até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Ajustes de dose por efeitos indesejáveis

• As reações moderadas a graves (grau 3 ou 4 CTCAE), como neutropenia, anemia e trombocitopenia, são geridas interrompendo e/ou reduzindo a dose. Outras reações não hematológicas moderadas a graves, como náuseas e vómitos, podem ser geridas da mesma forma se o tratamento sintomático não as controlar.
• Níveis de dose: dose inicial 600 mg duas vezes por dia (dois comprimidos de 300 mg); primeira redução 500 mg duas vezes por dia (dois comprimidos de 250 mg); segunda redução 400 mg duas vezes por dia (dois comprimidos de 200 mg); terceira redução 300 mg duas vezes por dia (um comprimido de 300 mg).
• O aumento da AST/ALT ocorre precocemente e é geralmente transitório. Os aumentos de grau 1 a 3 podem ser geridos sem alteração da dose ou com interrupção e/ou redução. Para o grau 3 sem outros sinais de disfunção hepática, verificam-se as provas de função hepática semanalmente até ao grau 2 ou inferior e continua-se o rucaparib desde que a bilirrubina esteja abaixo do limite superior da normalidade e a fosfatase alcalina abaixo de 3 vezes o limite superior; interrompe-se se a AST/ALT não tiverem descido para o grau 2 ou inferior em 2 semanas, retomando depois com a mesma dose ou com uma dose reduzida. Para o grau 4, interrompe-se até ao grau 2 ou inferior, retomando depois com uma dose reduzida e verificando as provas de função hepática semanalmente durante 3 semanas.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose inicial aos 65 anos ou mais. Não se pode excluir uma maior sensibilidade de algumas doentes idosas, e os dados clínicos são limitados aos 75 anos ou mais.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado, mas as doentes com compromisso moderado são cuidadosamente monitorizadas quanto à função hepática e às reações. Não existem dados clínicos no compromisso grave (bilirrubina total acima de 3 vezes o limite superior da normalidade), pelo que o rucaparib não é recomendado.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado. Não existem dados clínicos no compromisso grave (depuração da creatinina abaixo de 30 ml/min), pelo que não é recomendado e só pode ser utilizado se o benefício potencial superar o risco. A função renal e as reações são cuidadosamente monitorizadas no compromisso moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose omitida ou vomitada

Se uma dose for omitida, retoma-se com a dose seguinte programada. Se ocorrerem vómitos após uma dose, esta não deve ser tomada novamente; toma-se a dose seguinte programada.

Toxicidade hematológica

A mielossupressão (anemia, neutropenia, trombocitopenia) surge tipicamente pela primeira vez após 8 a 10 semanas de tratamento e é controlável com os cuidados médicos habituais e/ou, nos casos mais graves, com ajuste da dose. Aconselha-se um hemograma completo antes de iniciar e, depois, mensalmente. O tratamento não deve começar até que a doente tenha recuperado da toxicidade hematológica da quimioterapia anterior (grau 1 ou inferior). Aplicam-se os cuidados de suporte e as orientações da instituição para as contagens sanguíneas baixas. O Rubraca é interrompido ou a dose é reduzida, e as contagens sanguíneas são verificadas semanalmente até à recuperação; se as contagens não tiverem regressado ao grau 1 ou melhor após 4 semanas, a doente é encaminhada para um hematologista.

Síndrome mielodisplásico e leucemia mieloide aguda

Foram notificados casos de síndrome mielodisplásico ou leucemia mieloide aguda, incluindo casos fatais; nessas doentes, o tratamento tinha durado de menos de 2 meses a cerca de 6 anos. Se houver suspeita, a doente é encaminhada para um hematologista para investigação, incluindo análise da medula óssea e colheita de sangue para citogenética. Se for confirmado após a investigação de toxicidade hematológica prolongada, o Rubraca é descontinuado.

Fotossensibilidade

As doentes podem queimar-se mais facilmente. Devem evitar a luz solar direta e, no exterior, usar chapéu e roupa protetora e utilizar protetor solar e bálsamo labial com um fator de proteção solar de 50 ou superior.

Náuseas e vómitos

São frequentes, geralmente de grau baixo, e podem ser geridos com redução ou interrupção da dose. Podem ser utilizados antieméticos como os antagonistas da 5-HT3, a dexametasona, o aprepitant e o fosaprepitant, podendo ser considerados preventivamente antes de iniciar. A gestão proativa ajuda a evitar náuseas e vómitos prolongados ou graves e complicações como desidratação ou hospitalização.

Obstrução intestinal

Nos ensaios clínicos em cancro do ovário, 3,5 % das doentes tratadas com rucaparib tiveram um acontecimento grave de obstrução intestinal, fatal em 1 doente (menos de 0,1 %); a doença subjacente pode ter um papel. Se houver suspeita de obstrução, são necessárias uma avaliação diagnóstica rápida e tratamento adequado.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção e teste de gravidez: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar e utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose. Recomenda-se um teste de gravidez antes de iniciar em mulheres com potencial reprodutivo.
• Gravidez: não existem dados ou são limitados. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, incluindo toxicidade embriofetal em ratos a exposições inferiores às das doentes que tomam 600 mg duas vezes por dia. O rucaparib pode causar lesão fetal e não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a situação clínica da mulher o exija. As mulheres grávidas devem ser informadas do risco potencial para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o rucaparib ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o lactente. A amamentação está contraindicada durante o tratamento e durante 2 semanas após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Não se pode excluir um efeito na fertilidade com base nos estudos em animais, e o mecanismo de ação sugere que o rucaparib pode afetar a fertilidade humana.

Sódio

Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O Rubraca tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. As doentes que refiram fadiga, náuseas ou tonturas devem ter cuidado.

Os comprimidos de Rubraca não requerem quaisquer condições especiais de conservação. São fornecidos em frascos de HDPE com fecho de polipropileno com selo de indução, cada um com 60 comprimidos, em embalagens de 1 ou 2 frascos; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

5 anos.

Sujeito a receita médica (MSRM), com tratamento iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O rucaparib é um comprimido tomado em casa, pelo que é fornecido à doente ou à clínica que a trata mediante receita médica.