Talazoparib

Talazoparib remt de enzymen PARP1 en PARP2, die betrokken zijn bij de reactie van de cel op DNA-schade. Het werkt op twee manieren: het blokkeert de katalytische activiteit van PARP en het zet het PARP-eiwit vast op DNA-laesies, zodat herstel, replicatie en transcriptie worden verhinderd. Cellen met defecten in DNA-herstelgenen, zoals BRCA1 en BRCA2, zijn bijzonder gevoelig.

Werkingsmechanisme

• PARP-remming: de SmPC vermeldt IC50-waarden van 0,7 nM voor PARP1 en 0,3 nM voor PARP2. PARP-enzymen zijn betrokken bij DNA-herstel, gentranscriptie en signalering van celdood.
• PARP-trapping: aan talazoparib gebonden PARP laat niet gemakkelijk los van de DNA-laesie, waardoor DNA-herstel, replicatie en transcriptie worden geblokkeerd en dit leidt tot apoptose of celdood.
• Synthetische letaliteit: door blokkade van basenexcisieherstel blijven enkelstrengsbreuken onhersteld en worden deze dubbelstrengsbreuken. Cellen met BRCA1/2-mutaties kunnen dubbelstrengsbreuken niet herstellen door homologe recombinatie, waardoor schade zich ophoopt en de cellen afsterven. In cellijnen met DNA-herstelstoornissen verhoogde talazoparib γH2AX (een marker van dubbelstrengsbreuken), verminderde het de proliferatie en verhoogde het de apoptose.
• Met enzalutamide: blokkade van de androgeenreceptorsignalering onderdrukt genen voor herstel door homologe recombinatie, waaronder BRCA1, waardoor cellen gevoelig worden voor PARP-remming. PARP1-activiteit is ook nodig voor de volledige werking van de androgeenreceptor, zodat PARP-remming de gevoeligheid voor remmers van de androgeenreceptorsignalering kan verhogen.
• Diermodellen: antitumoractiviteit werd gezien in een BRCA-gemuteerd borstkankerxenograft afkomstig van een patiënt die eerder met platina was behandeld, en in een androgeenreceptorpositief prostaatkankerxenograft.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie bedraagt 1–2 uur. De absolute biologische beschikbaarheid is niet onderzocht bij mensen; gegevens over uitscheiding in de urine duiden op ten minste 41%, waarbij ten minste 69% wordt geabsorbeerd. De blootstelling neemt ruwweg evenredig met de dosis toe tussen 0,025 en 2 mg. Steady state wordt bij gebruik alleen binnen 2–3 weken bereikt en in ongeveer 9 weken samen met enzalutamide. Voedsel verlaagt de piekconcentratie met ongeveer 46% en vertraagt deze (mediaan 1 tot 4 uur) zonder de totale blootstelling te veranderen, zodat de capsules met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen. Zuurremmende middelen hebben geen significant effect op de absorptie.
• Distributie: schijnbaar distributievolume ongeveer 420 l; ongeveer 74% gebonden aan plasma-eiwitten in vitro, onafhankelijk van de concentratie.
• Metabolisme: minimaal levermetabolisme; na een radioactief gemerkte dosis was talazoparib de enige circulerende van het geneesmiddel afgeleide entiteit die werd geïdentificeerd. In vitro remde of induceerde het de belangrijkste CYP-enzymen of UGT-isovormen niet, en remde het de belangrijkste membraantransporters niet, bij klinisch relevante concentraties. Het is een substraat van P-gp en BCRP.
• Eliminatie: renale uitscheiding van onveranderd geneesmiddel (filtratie en actieve secretie, waarschijnlijk met betrokkenheid van P-gp) is de belangrijkste route. Gemiddelde terminale halfwaardetijd ongeveer 90 uur (±58); schijnbare orale klaring ongeveer 6,5 l/u. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 69% teruggevonden in de urine (55% als onveranderd geneesmiddel) en 20% in de feces (14% onveranderd).
• Speciale populaties: leeftijd (18–88 jaar), geslacht en lichaamsgewicht hebben geen klinisch relevant effect. De blootstelling is ongeveer 19% lager bij Aziatische patiënten. Bij monotherapie nam de totale blootstelling toe met 92% bij matige en 169% bij ernstige nierfunctiestoornis vergeleken met een normale nierfunctie, terwijl een lichte stoornis geen duidelijk verschil gaf; leverfunctiestoornis (licht, matig of ernstig) had geen significant effect. Talazoparib is niet onderzocht bij kinderen, bij patiënten die hemodialyse ondergaan of, met enzalutamide, bij leverfunctiestoornis.

• Borstkanker: als monotherapie voor volwassenen met BRCA1/2-kiembaanmutaties die HER2-negatieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker hebben. Patiënten moeten eerder zijn behandeld met een anthracycline en/of een taxaan in de (neo)adjuvante, lokaal gevorderde of gemetastaseerde setting, tenzij zij hiervoor niet geschikt waren. Patiënten met hormoonreceptor(HR)-positieve borstkanker moeten eerder zijn behandeld met een endocriene therapie, of voor endocriene therapie als ongeschikt worden beschouwd.
• Prostaatkanker: in combinatie met enzalutamide voor volwassenen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) bij wie chemotherapie klinisch niet geïndiceerd is.

• Overgevoeligheid voor talazoparib of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding (tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis).

Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op gepoolde gegevens van 1.088 patiënten: 690 die talazoparib 1 mg als monotherapie kregen in studies bij solide tumoren en 398 met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker die 0,5 mg met enzalutamide 160 mg kregen (TALAPRO-2). De meest voorkomende reacties (≥20% van de patiënten) waren anemie (55,6%), vermoeidheid (52,5%), misselijkheid (35,8%), neutropenie (30,3%), trombocytopenie (25,2%) en verminderde eetlust (21,1%). De meest voorkomende reacties van graad 3 of hoger (≥10%) waren anemie (39,2%), neutropenie (16,5%) en trombocytopenie (11,1%).

Zeer vaak (≥1/10): anemie, neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, verminderde eetlust, duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, alopecia, vermoeidheid (inclusief asthenie).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): lymfopenie, dysgeusie, veneuze trombo-embolie (longembolie, diepe veneuze trombose en andere veneuze embolie of trombose), stomatitis, dyspepsie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie.

Myelosuppressie is de belangrijkste reden voor dosisaanpassingen. Bij monotherapie waren dosisaanpassingen vanwege een bijwerking nodig bij 58,7% van de patiënten (anemie 33,5%, neutropenie 11,7%, trombocytopenie 9,9%) en werd de behandeling bij 2,9% definitief gestaakt. Met enzalutamide werden de doses onderbroken bij 62,1% van de patiënten (anemie 44%), verlaagd bij 52,8% en definitief gestaakt bij 18,8%. Fatale (graad 5) veneuze trombo-embolische voorvallen werden gemeld, en myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie is gemeld bij minder dan 1% van de patiënten met solide tumoren die in klinische studies met talazoparib werden behandeld.

Talazoparib is een substraat van de transporters P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en wordt voornamelijk onveranderd door de nieren uitgescheiden, zodat de relevante interacties deze transporters betreffen.

• Sterke P-gp-remmers: itraconazol verhoogde de totale blootstelling aan talazoparib met ongeveer 56% en de piekconcentratie met ongeveer 40% in een eenmalige-dosisstudie, en populatieanalyse toonde een stijging van 45% met sterke P-gp-remmers. De combinatie moet worden vermeden (de SmPC noemt onder andere amiodaron, carvedilol, claritromycine, cobicistat, darunavir, dronedaron, erytromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, kinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir en verapamil). Als dit niet kan worden vermeden, wordt de dosis talazoparib verlaagd (zie Toediening en dosering).
• Enzalutamide: enzalutamide 160 mg verhoogt de blootstelling aan talazoparib ongeveer 2 keer, daarom is de dosis met enzalutamide 0,5 mg. Het effect van andere P-gp-remmers samen met enzalutamide is niet onderzocht; ze moeten worden vermeden en als dat niet mogelijk is, moet de patiënt worden gecontroleerd op toegenomen bijwerkingen.
• P-gp-inductoren: rifampicine veranderde de totale blootstelling niet en verhoogde de piekconcentratie met ongeveer 37%, waarschijnlijk het nettoeffect van P-gp-inductie en -remming; met rifampicine is geen dosisaanpassing nodig. Andere P-gp-inductoren (waaronder carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid) zijn niet onderzocht en kunnen de blootstelling aan talazoparib verlagen.
• BCRP-remmers: kunnen de blootstelling verhogen. Sterke BCRP-remmers (waaronder curcumine en ciclosporine) moeten worden vermeden; als dat niet mogelijk is, controleer dan op toegenomen bijwerkingen.
• Zuurremmende middelen: protonpompremmers, histamine-H2-receptorantagonisten en andere zuurremmende middelen hebben geen significant effect op de absorptie.
• Hormonale anticonceptie: interactiestudies met orale anticonceptiva zijn niet uitgevoerd en hormonale anticonceptie wordt niet aanbevolen bij patiënten met borstkanker (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Voedsel: een vet- en calorierijke maaltijd verlaagt de piekconcentratie maar niet de totale blootstelling; talazoparib kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden ingesteld en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De capsules worden heel doorgeslikt, met of zonder voedsel. Ze mogen niet worden geopend of opgelost, om contact met de inhoud van de capsule te voorkomen.

Selectie van patiënten

• Borstkanker: patiënten worden geselecteerd op basis van de aanwezigheid van schadelijke of vermoedelijk schadelijke BRCA-kiembaanmutaties, vastgesteld door een ervaren laboratorium met een gevalideerde test. Genetische counseling wordt aangeboden volgens de lokale regelgeving, indien van toepassing.
• Prostaatkanker: testen op tumormutaties is niet vereist.

Aanbevolen dosis

• Borstkanker (monotherapie): 1 mg eenmaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Prostaatkanker (met enzalutamide): 0,5 mg talazoparib met 160 mg enzalutamide, beide eenmaal daags, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Medische castratie met een analoog van het luteïniserend hormoon-releasinghormoon (LHRH) wordt voortgezet bij patiënten die niet chirurgisch gecastreerd zijn. De productinformatie van enzalutamide geeft de eigen dosering daarvan.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Er wordt vóór de start een volledig bloedbeeld afgenomen, dat maandelijks en indien klinisch geïndiceerd wordt gecontroleerd.
• Hematologische reacties: onderbreek talazoparib als hemoglobine daalt tot onder 8 g/dl, bloedplaatjes tot onder 50.000/µl of neutrofielen tot onder 1.000/µl. Hervat met de eerstvolgende lagere dosis zodra de waarden zijn hersteld tot respectievelijk ≥9 g/dl, ≥75.000/µl en ≥1.500/µl.
• Niet-hematologische reacties van graad 3 of 4: onderbreken tot graad 1 of lager, overweeg daarna te hervatten met de eerstvolgende lagere dosis of te stoppen.
• Dosisniveaus bij borstkanker: 1 mg, daarna 0,75 mg, 0,5 mg en 0,25 mg eenmaal daags bij de eerste, tweede en derde verlaging.
• Dosisniveaus met enzalutamide: 0,5 mg, daarna 0,35 mg, 0,25 mg en 0,1 mg eenmaal daags bij de eerste, tweede en derde verlaging. De capsule van 0,1 mg is bedoeld om dosisaanpassingen te ondersteunen en is niet onderling verwisselbaar met andere sterkten.
• Sterke P-gp-remmers: bij borstkanker vermijden; als dit onvermijdelijk is, verlaag dan naar de eerstvolgende lagere dosis en ga na het stoppen van de remmer na 3–5 halfwaardetijden van de remmer terug naar de vorige dosis. Met enzalutamide moeten P-gp-remmers worden vermeden.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis (gedefinieerd aan de hand van bilirubine en AST). Met enzalutamide wordt gebruik bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) niet aanbevolen omdat de farmacokinetiek en veiligheid niet zijn vastgesteld.
• Nierfunctiestoornis, borstkanker: geen aanpassing bij lichte stoornis; startdosis 0,75 mg eenmaal daags bij matige stoornis (creatinineklaring 30 tot minder dan 60 ml/min) en 0,5 mg eenmaal daags bij ernstige stoornis (15 tot minder dan 30 ml/min).
• Nierfunctiestoornis, prostaatkanker: geen aanpassing bij lichte stoornis; 0,35 mg eenmaal daags met enzalutamide bij matige stoornis en 0,25 mg eenmaal daags met enzalutamide bij ernstige stoornis. Talazoparib is niet onderzocht onder 15 ml/min of bij patiënten die hemodialyse nodig hebben.
• Ouderen: geen dosisaanpassing (65 jaar en ouder).
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Vergeten of uitgebraakte dosis

Neem geen extra dosis in. Neem de volgende voorgeschreven dosis op het gebruikelijke tijdstip in.

Myelosuppressie

Anemie, leukopenie/neutropenie en trombocytopenie zijn gemeld. Talazoparib mag pas worden gestart nadat de patiënt is hersteld van de hematologische toxiciteit van eerdere therapie (graad 1 of lager). Hematologische parameters en de tekenen en symptomen van anemie, leukopenie/neutropenie en trombocytopenie worden routinematig gecontroleerd, en dosisverlaging of onderbreking wordt aanbevolen als deze optreden. Ondersteunende zorg, met of zonder transfusies en/of kolonie-stimulerende factoren, kan indien van toepassing worden gebruikt.

Myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie

Deze aandoeningen zijn gemeld bij PARP-remmers, waaronder talazoparib (minder dan 1% van de patiënten met solide tumoren in klinische studies). Mogelijke bijdragende factoren zijn eerdere platinumbevattende chemotherapie, andere DNA-beschadigende middelen en radiotherapie. Het bloedbeeld wordt maandelijks gecontroleerd; als de diagnose wordt bevestigd, wordt talazoparib gestaakt.

Veneuze trombo-embolische voorvallen

Bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker kwamen veneuze trombo-embolische voorvallen vaker voor met talazoparib plus enzalutamide dan met enzalutamide alleen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van diepe veneuze trombose en longembolie en worden behandeld zoals medisch gepast.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest: talazoparib was clastogeen in een in-vitrotest op chromosoomafwijkingen en een in-vivo-micronucleustest in het beenmerg van ratten, maar niet mutageen in de Ames-test, en kan schade aan de foetus veroorzaken. Bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt vóór de behandeling een zwangerschapstest uitgevoerd, en zij mogen bij de start van de behandeling niet zwanger zijn.
• Anticonceptie bij vrouwen: zeer effectieve anticonceptie is vereist vóór de start, tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis. Omdat hormonale anticonceptie niet wordt aanbevolen bij patiënten met borstkanker, moeten twee elkaar aanvullende niet-hormonale methoden worden gebruikt.
• Anticonceptie bij mannen: mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of met zwangere partners moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken (ook na vasectomie).
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens van zwangere vrouwen; dierstudies toonden embryofoetale toxiciteit. Talazoparib wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er is geen informatie over de vruchtbaarheid bij patiënten; de SmPC geeft meer details.

Effect op rijvaardigheid

Talzenna heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen; vermoeidheid, asthenie of duizeligheid kunnen optreden. Wanneer het samen met enzalutamide wordt gegeven, zie dan ook de productinformatie van enzalutamide.

Talzenna-capsules hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Buiten het zicht en bereik van kinderen bewaren.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Recept vereist (Rx), op beperkt medisch voorschrift: de behandeling wordt ingesteld en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Talazoparib-capsules worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.