Tafasitamab

O tafasitamab é um anticorpo monoclonal humanizado específico do CD19, da subclasse da imunoglobulina G (IgG), produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia do ADN recombinante. A sua região Fc está modificada para reforçar a atividade efetora imunitária contra as células B.

Mecanismo de ação

• Alvo: CD19, um antigénio expresso na superfície dos linfócitos pré-B e B maduros.
• Lise das células B: após a ligação ao CD19, o tafasitamab provoca a lise das células B ao recrutar células efetoras imunitárias, como as células natural killer, as células T γδ e os fagócitos, e ao induzir a morte celular direta (apoptose).
• Potenciação da Fc: a modificação da Fc aumenta a citotoxicidade celular dependente de anticorpos e a fagocitose celular dependente de anticorpos.
• Depleção de células B: as células B circulantes diminuem rapidamente. No LDGCB recidivante ou refratário, a redução em relação ao valor inicial atingiu 97% ao fim de oito dias e cerca de 100% (mediana) em 16 semanas. No linfoma folicular, as células B circulantes tornaram-se indetetáveis no dia 8 nos doentes que tinham células detetáveis no início e mantiveram-se depletadas durante o tratamento. A depleção no sangue não se correlaciona diretamente com a depleção nos órgãos sólidos ou nos depósitos malignos.

Farmacocinética

A farmacocinética foi descrita por uma análise de população.

• Exposição: as concentrações séricas mínimas médias foram de 178,4 (± 66) μg/ml durante as perfusões semanais de 12 mg/kg nos ciclos 1 a 3 e de 163,2 (± 74,3) μg/ml durante a administração a cada 14 dias nos ciclos 4 a 6. A concentração sérica máxima média foi de 488,4 (± 126,6) μg/ml.
• Distribuição: o volume de distribuição total no estado estacionário é de 7,11 l.
• Metabolismo: a via exata não foi caracterizada. Como anticorpo IgG humano, prevê-se que o tafasitamab seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos pelas mesmas vias catabólicas que a IgG endógena.
• Eliminação: a depuração foi de 0,44 l/dia e a semivida terminal de 13,4 dias. Na observação a longo prazo, a depuração desceu para 0,29 l/dia aos dois anos.
• Populações especiais: a idade, o peso corporal, o sexo, o tamanho do tumor, o tipo de doença, as contagens de células B ou de linfócitos, os anticorpos antifármaco, a lactato desidrogenase e a albumina sérica não tiveram um efeito relevante na farmacocinética. Desconhece-se a influência da raça e da etnia.

• LDGCB recidivante ou refratário: em associação com lenalidomida, seguida de monoterapia com tafasitamab, em adultos com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) recidivante ou refratário não elegíveis para transplante autólogo de células estaminais (ASCT).
• Linfoma folicular (LF) recidivante ou refratário: em associação com lenalidomida e rituximab, em adultos com linfoma folicular (grau 1–3a) recidivante ou refratário após pelo menos uma linha de terapêutica sistémica.

• Hipersensibilidade ao tafasitamab ou a qualquer um dos excipientes.

No LDGCB (estudo L-MIND, 81 doentes tratados com tafasitamab e lenalidomida), as reações mais frequentes foram infeções (73%), neutropenia (51%), astenia (40%), anemia (36%), diarreia (36%), trombocitopenia (31%), tosse (26%), edema periférico (24%), pirexia (24%) e diminuição do apetite (22%). As reações graves foram principalmente infeção (26%, incluindo pneumonia 7%) e neutropenia febril (6%). O tafasitamab foi descontinuado definitivamente por uma reação adversa em 15% dos doentes.

No linfoma folicular (estudo inMIND, 327 doentes tratados com tafasitamab, rituximab e lenalidomida), as reações mais frequentes foram infeções (68%, incluindo virais 41% e bacterianas 27%), neutropenia (57%), erupção cutânea (36,4%), astenia (34,9%), pirexia (19%), trombocitopenia (17%), anemia (17%), reação associada à perfusão (15,9%), prurido (15,6%) e cefaleia (10,4%). As reações graves foram principalmente infeções (26%), neutropenia febril (2,8%), lesão renal aguda (2,8%) e pirexia (1,8%). O tafasitamab foi descontinuado definitivamente em 11,6% dos doentes.

As frequências indicadas abaixo baseiam-se nas taxas de acontecimentos adversos de qualquer causa, pelo que alguns acontecimentos podem ter outras causas, como a doença ou outros medicamentos.

Muito frequentes (≥1/10): infeções (bacterianas, virais e fúngicas, incluindo pneumonia, bronquite e infeção do trato urinário, e infeções oportunistas com desfecho fatal), neutropenia, trombocitopenia, anemia, diarreia, obstipação, dor abdominal, erupção cutânea, astenia, pirexia. No LDGCB também neutropenia febril, leucopenia, hipocaliemia, diminuição do apetite, dispneia, tosse, vómitos, náuseas, dor nas costas, espasmos musculares e edema periférico. No linfoma folicular também cefaleia, prurido e reação associada à perfusão.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis (incluindo sépsis neutropénica), aumento das transaminases. No LDGCB também carcinoma das células basais, linfopenia, hipogamaglobulinemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, cefaleia, parestesia, disgeusia, exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crónica, congestão nasal, hiperbilirrubinemia, aumento da gama-glutamiltransferase, prurido, alopecia, eritema, hiperidrose, artralgia, dor nas extremidades, dor musculosquelética, aumento da creatinina no sangue, inflamação da mucosa, diminuição de peso, aumento da proteína C reativa e reação associada à perfusão. No linfoma folicular também bronquite, neutropenia febril, leucopenia e arrepios.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome de lise tumoral (linfoma folicular).

A mielossupressão (neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia ou anemia) ocorreu em cerca de 63–65% dos doentes e levou à interrupção do tafasitamab em cerca de 41–43%. As reações associadas à perfusão são mais frequentes no primeiro ciclo (os sintomas incluem arrepios, rubor, dispneia, hipertensão e erupção cutânea). Ocorreram infeções fatais, incluindo COVID-19 e sépsis no estudo do linfoma folicular. Foi notificada leucoencefalopatia multifocal progressiva com a terapêutica combinada.

• Estudos de interação: não foi realizado nenhum com o tafasitamab.
• Parceiros da associação: para a lenalidomida e o rituximab, incluindo os medicamentos antitrombóticos profiláticos com a lenalidomida, ver os respetivos RCM.
• Medicamentos que aumentam o risco de hemorragia (inibidores plaquetários, anticoagulantes): deve ser considerada a sua suspensão devido à trombocitopenia.
• Vacinas vivas: não recomendadas durante o tratamento com tafasitamab; a sua segurança após o tratamento não foi investigada.

O Minjuvi tem de ser administrado por um profissional de saúde com experiência no tratamento de doentes com cancro. É perfundido por via intravenosa após reconstituição e diluição. Não pode ser administrado como injeção intravenosa rápida ou em bólus, nem através da mesma linha de perfusão que outros medicamentos.

Pré-medicação

Uma pré-medicação para reduzir o risco de reações associadas à perfusão é administrada 30 minutos a 2 horas antes da perfusão. É opcional nas perfusões seguintes se não tiverem ocorrido reações associadas à perfusão durante as primeiras 3 perfusões. Pode incluir um antipirético (por exemplo, paracetamol), um bloqueador H1 (por exemplo, difenidramina), um bloqueador H2 (por exemplo, cimetidina) e/ou um glucocorticosteroide (por exemplo, metilprednisolona). Após uma reação associada à perfusão de grau 1 a 3, a pré-medicação é administrada antes de cada perfusão seguinte.

Dose recomendada

A dose é de 12 mg por kg de peso corporal em perfusão intravenosa, em ciclos de 28 dias.

• LDGCB recidivante ou refratário: ciclo 1, perfusões nos dias 1, 4, 8, 15 e 22; ciclos 2 e 3, dias 1, 8, 15 e 22; a partir do ciclo 4 até à progressão da doença, dias 1 e 15. Os doentes tomam eles próprios as cápsulas de lenalidomida, começando com 25 mg por dia nos dias 1 a 21 de cada ciclo (ajustados de acordo com o RCM da lenalidomida). A associação é administrada até doze ciclos; depois a lenalidomida é interrompida e o tafasitamab continua isolado nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Linfoma folicular recidivante ou refratário: ciclos 1 a 3, perfusões nos dias 1, 8, 15 e 22; ciclos 4 a 12, dias 1 e 15. O rituximab 375 mg/m² é administrado por via intravenosa nos dias 1, 8, 15 e 22 do ciclo 1 e no dia 1 dos ciclos 2 a 5, e é interrompido após cinco ciclos. A lenalidomida é tomada na dose de 20 mg por dia nos dias 1 a 21 de cada ciclo de 28 dias (ajustados de acordo com o RCM da lenalidomida). O tafasitamab e a lenalidomida são interrompidos após um máximo de doze ciclos.

Velocidade de perfusão

Na primeira perfusão do ciclo 1, a velocidade é de 70 ml/h durante os primeiros 30 minutos, sendo depois aumentada de modo a que a perfusão fique concluída em 2,5 horas. Todas as perfusões seguintes são administradas ao longo de 1,5 a 2 horas.

Modificações da dose

• Reação associada à perfusão, grau 2: interromper a perfusão e tratar os sintomas. Quando estes se resolverem ou diminuírem para grau 1, retomar a, no máximo, 50% da velocidade a que ocorreu a reação; se não ocorrer nova reação no prazo de 1 hora e os sinais vitais estiverem estáveis, a velocidade pode ser aumentada a cada 30 minutos, conforme tolerado, até à velocidade a que ocorreu a reação.
• Grau 3: interromper e tratar. Quando a reação for de grau 1 ou estiver resolvida, retomar a, no máximo, 25% dessa velocidade; se não ocorrer nova reação no prazo de 1 hora e os sinais vitais estiverem estáveis, a velocidade pode ser aumentada a cada 30 minutos até um máximo de 50% dessa velocidade. Se a reação reaparecer, parar imediatamente a perfusão.
• Grau 4: parar imediatamente a perfusão e descontinuar definitivamente o tafasitamab.
• Plaquetas abaixo de 50 000/µl: suspender o tafasitamab e a lenalidomida e verificar o hemograma semanalmente até as plaquetas atingirem 50 000/µl ou mais. Retomar o tafasitamab na mesma dose e a lenalidomida numa dose reduzida.
• Neutrófilos abaixo de 1000/µl durante pelo menos 7 dias, abaixo de 1000/µl com uma temperatura de 38 °C ou superior, ou abaixo de 500/µl: suspender ambos e verificar o hemograma semanalmente até os neutrófilos atingirem 1000/µl ou mais. Retomar o tafasitamab na mesma dose e a lenalidomida numa dose reduzida.

Para as alterações da dose de lenalidomida aplica-se o RCM da lenalidomida.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro ou moderado; não existem dados no compromisso grave para recomendações posológicas.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro; não existem dados no compromisso moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em idades inferiores a 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Reações associadas à perfusão

Estas são notificadas com maior frequência na primeira perfusão. Os doentes são monitorizados de perto durante a perfusão e devem contactar o seu profissional de saúde se ocorrerem febre, arrepios, erupção cutânea ou problemas respiratórios nas 24 horas seguintes. A pré-medicação é administrada antes do início e a perfusão é interrompida ou descontinuada consoante a gravidade.

Mielossupressão, neutropenia e trombocitopenia

Podem ocorrer neutropenia, trombocitopenia e anemia graves ou intensas. O hemograma completo é monitorizado ao longo de todo o tratamento e antes de cada ciclo, e as perfusões são suspensas conforme as regras de modificação da dose. Devem ser considerados os fatores estimuladores de colónias de granulócitos, especialmente na neutropenia de grau 3 ou 4. Os doentes devem comunicar imediatamente nódoas negras ou hemorragias.

Infeções

Ocorreram infeções fatais e graves, incluindo infeções oportunistas. O tafasitamab só deve ser administrado a um doente com uma infeção ativa se a infeção estiver a ser tratada de forma adequada e bem controlada. Os doentes com infeções recorrentes ou crónicas podem ter um risco mais elevado. Os doentes devem contactar o seu profissional de saúde se surgirem febre ou outros sinais de infeção (arrepios, tosse, dor ao urinar).

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

A LMP foi notificada com a terapêutica combinada. Os doentes são monitorizados quanto a sinais neurológicos novos ou em agravamento, como alteração do estado mental, perda de memória, perturbação da fala, défices motores (fraqueza de um lado do corpo ou de um membro), ataxia dos membros ou da marcha e problemas visuais como hemianopsia e diplopia. Se se suspeitar de LMP, a administração é suspensa imediatamente e considera-se o encaminhamento para um neurologista; o diagnóstico pode incluir ressonância magnética e análise do líquido cefalorraquidiano para deteção de ADN do vírus JC. Se a LMP for confirmada, o tafasitamab tem de ser descontinuado definitivamente.

Síndrome de lise tumoral

Os doentes com elevada carga tumoral e tumor de proliferação rápida têm um risco mais elevado. Antes do tratamento são tomadas medidas apropriadas ou profilaxia de acordo com as normas de orientação locais, e os doentes são monitorizados de perto.

Doença CD19-negativa ou CD20-negativa

Não existem dados em doentes com linfoma folicular CD19-negativo ou CD20-negativo tratados com tafasitamab, lenalidomida e rituximab, e estes podem beneficiar menos. Os potenciais riscos e benefícios devem ser considerados.

Imunizações

A segurança da imunização com vacinas vivas após o tafasitamab não foi investigada, e as vacinas vivas não são recomendadas durante o tratamento.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez: o tafasitamab com lenalidomida não deve ser iniciado em doentes do sexo feminino, a menos que a gravidez tenha sido excluída.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 3 meses após o seu fim.
• Gravidez: não existem estudos de toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento nem dados em mulheres grávidas. A IgG atravessa a placenta, pelo que o tafasitamab pode causar depleção de células B no feto. Após a exposição na gravidez, os recém-nascidos devem ser monitorizados quanto a depleção de células B, e a vacinação com vírus vivos deve aguardar até que a contagem de células B do lactente tenha recuperado. O tafasitamab não é recomendado na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. A lenalidomida pode causar dano embriofetal e está contraindicada na gravidez e em mulheres com potencial para engravidar, a menos que sejam cumpridas todas as condições do seu programa de prevenção da gravidez.
• Amamentação: não se sabe se o tafasitamab passa para o leite humano, mas a IgG materna passa, pelo que não se pode excluir um risco. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante, pelo menos, 3 meses após a última dose.
• Fertilidade: não foram realizados estudos específicos; ver o RCM.

Sódio e polissorbato 20

Cada frasco para injetáveis contém 7,4 mg de sódio e 1,0 mg de polissorbato 20. Cinco frascos para injetáveis (a dose de um doente com 83 kg) contêm 37,0 mg de sódio, equivalente a 1,85% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g para um adulto, e 5,0 mg de polissorbato 20, que pode causar reações alérgicas.

Efeito sobre a condução

O Minjuvi tem uma influência nula ou desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foi notificada fadiga, que deve ser tida em conta.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem exterior para proteger da luz. O Minjuvi é um medicamento refrigerado e necessita de uma cadeia de frio ininterrupta a 2–8 °C até ser preparado para a perfusão no hospital.

Após a reconstituição (antes da diluição), foi demonstrada estabilidade química e física durante a utilização por um período até 30 dias a 2–8 °C ou até 24 horas a 25 °C; não congelar nem agitar. A solução diluída para perfusão demonstrou estabilidade durante um máximo de 14 dias a 2–8 °C seguidos de até 24 horas a temperaturas até 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a reconstituição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas. Ver a secção 6.3 do RCM para mais pormenores.

É fornecido como um pó de 200 mg num frasco para injetáveis de vidro transparente do tipo I com rolha de borracha butílica, selo de alumínio e tampa de plástico de abertura fácil, em embalagens de um frasco para injetáveis.

5 anos para o frasco para injetáveis fechado. Para as soluções reconstituídas e diluídas, ver Condições de conservação.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B); tem de ser administrado por um profissional de saúde com experiência no tratamento de doentes com cancro. O tafasitamab é uma perfusão hospitalar, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, como entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.